压力对大脑、行为和认知的作用贯穿整个生命历程

应激对大脑、行为和认知的作用贯穿整个生命历程

摘要：无论持续暴露于应激激素发生在胎儿期、婴儿期、童年期、青春期或者成年期，它都对包含认知和精神健康的大脑结构有强烈的影响。然而，具体关于大脑、行为和认知的影响是根据暴露的时间和持续性，一些则依靠基因影响和在恶劣环境中持续暴露的相互作用。在以前动物和人体研究中已经有可能去综合这些调查研究的结果，在这篇综述中，提供了一种解决为什么不同障碍出现在个体应激暴露不同生活时间的模型。

每天，父母观看他们婴儿和小孩的行为节目，也观查着在认知和情感功能上的相关变化。这些变化被认为于脑的正常发育有关，特别是海马、杏仁核和额叶，连接着这些脑域的复杂系统的发育。在另一个年龄谱的结束，我们看到伴随着父母成年认知上的变化。这些变化与正常的和与衰老有联系的病态大脑处理有关。

对动物和人类的研究已经表明,在儿童早期和年老的时候大脑对应激是特别敏感的，可能是由于它在这些时期经历了这么些重要的变化。另外，据今一项研究发现应激暴露于生命早期与在成年后应激反应增加和认知障碍有关联，表明在不同历史时期下生活之间的交互作用应激的影响。

应激引发下丘脑－垂体－肾上腺轴激活，最后通过肾上腺生产糖皮质激素（图1）。这些类固醇类的受体通过整个大脑被表达，他们可以充当转录因子，调节基因的表达。因此，糖皮质激素能够对调节他们释放的脑域功能有潜在的长期影响。

这篇综述描述了应激的作用在产前生活、婴儿期、青春期、成年和老年对大脑、行为和认知的影响，使用的数据来自于动物（表1）和人类的研究。在这里，我们提出一种模式，整合整个寿命的社会应激作用，顺应着应激研究的未来发展方向。

产前应激：

动物实验在动物中，早期生活接触应激“编程”影响下丘脑－垂体－肾上腺轴和大脑。一个怀孕的女性单一的或反复暴露于应激或糖皮质激素能增加母体糖皮质激素分泌。一部分这样的糖皮质激素能通过胎盘到达胎儿，增加下丘脑-垂体-肾上腺轴活动和调节胎儿大脑的发育。大鼠产前应激导致下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动长期的增加。通过肾上腺切除术和荷尔蒙补充疗法控制应急管理系统中糖皮质激素水平可以防止这些影响，表明了母体糖皮质激素调节下丘脑－垂体－肾上腺轴产前程序的重要作用。

糖皮质激素对正常大脑成熟是重要的：他们开创终端成熟、修复神经轴突和树突细胞、影响细胞存活；能抑制和升高糖皮质激素水平损害脑部发育和功能。例如，怀孕大鼠糖皮质激素合成的管理延迟子代神经元、神经胶细胞和血管、髓鞘形成的成熟，极大改变了神经细胞结构和突触的形成，抑制了神经的新生。再者，幼年和成年老鼠暴露产前应激海马区的盐皮质受体和糖皮质激素受体数目下降了，可能是由于基因转录的表观遗传效应。海马体中抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴活动（图1），抑制海马区MRs的产前应激诱发减少，GRs能减少这种抑制，引起基础的和/或应激诱发的糖皮质激素分泌的增加。恒河猴，在孕期以合成GR兴奋剂地塞米松治疗导致海马神经元变性，在20个月的时候海马体积减少。

对其他大脑区域的影响也是明显的。暴露于应激的大鼠在妊娠的最后一周有显著的带状前回和眶皮层的树突脊密度降低。再者，出生前暴露于糖皮质激素可导致成人杏仁核中央的细胞核促肾上腺皮质激素－释放激素（CRH）水平升高，杏仁核中央的细胞核是恐惧和焦虑管制的一重点区域。

产前应激暴露关于成人行为有三个主要影响：学习障碍，特别是成年鼠；增强滥用药物的敏感性；增加焦虑和抑郁相关的行为。受损的学习能力被认为由产前应激海马功能的影响造成的，然而焦虑症的影响则被认为是在产前应激诱导杏仁核CRH增加所调节。糖皮质激素暴露影响发育的多巴胺能系统，该系统参与奖励或药物寻求行为，它已经被暗示提高药物

滥用的敏感性与产前应激、糖皮质激素和多巴胺能神经元变性之间的相互关系。

人体研究：

与动物的数据一致，对孩子母亲的回顾性研究结果提示有长期的神经发育的影响。这些母亲表明妊娠期间经历了心理应激或不良事件或受到外源糖皮质激素。首先，母性应激或焦虑、抑郁、糖皮质激素治疗在孕期都与低出生体重或小尺寸（妊娠年龄）的婴儿。更重要的是，母性应激、焦虑、抑郁和在不同年龄的孩子增加基底下丘脑－垂体－肾上腺轴活动有联系，包括6个月大的时候，5年和10年。

儿童发育（包括神经认知）和行为的干扰已经与母亲在孕期母亲应力和抑郁和胎儿在怀孕的早期的暴露于外源糖皮质激素有关联。这些行为的变化包括，孤僻和不顾别人、注意缺陷、多动障碍、睡眠紊乱以及一些精神疾病，包括抑郁症状、药物滥用、情绪和焦虑症。很少有研究测量。

图1 |应激系统当大脑探测到威胁时,一个协调生理反应涉及自律、神经内分泌、代谢和免疫系统各组件被激活。一个关键的已被广泛研究的应激反应系统，就是下丘脑－垂体－肾上腺轴。神经元的内侧parvocellular区域的下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸后叶加压素（AVP）。这引起了随后从脑垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺皮质生产糖皮质激素。此外，肾上腺髓质释放儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）。下丘脑－垂体－肾上腺轴对应激的响应力，部分由糖皮质激素调节能力决定，通过两种激素受体结合－糖皮质激素受体（GR）和盐皮质受体（MR），调节ACTH 和CRH释放。下列活化的系统，一旦感知压力

源已经减弱，反馈环路引发各级系统（即从肾上腺到下丘脑到其他脑域诸如海马脑区和额叶皮质）为了关闭下丘脑－垂体－肾上腺轴，并返回到处于一平衡点。相比之下,参与恐惧加工的杏仁核为了启动应激反应时而活化下丘脑－垂体－肾上腺轴，为应对挑战应急反应时必要的。没有显示的是另一个主要的系统和对应激做出反应的因素，包括自主神经系统的炎症细胞,和代谢性激素。所有的这些都受到下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动，同时,也会影响下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能,而且他们也与病理生理变化，在慢性应激，从早期的经历成为成年人的生活。没有显示的是另一个主要的系统和对应激做出反应的因素，包括自主神经系统的炎症细胞和代谢性激素。所有的这些都受到下丘脑－垂体－肾上腺轴的活动的影响，同时，在慢性应激的病理生理变化中也会影响下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能,从早期的经历到进入成年人的生活。

大脑的变化作为在人类产前应激的一个功能。然而,最近的一项研究表明，低出生体重和母性关怀与低成人期海马体积减少被联系起来。这一发现与证据是一致的，产后护理质量常调整人类产前应激的影响，产后护理质量与人类大脑长期的产后发育依次相一致。

产后应激：

动物研究尽管啮齿动物在产后期是对应激的相对反应性，其中对幼仔最潜在的压力源是分离。分离期（3个小时每天或更多）能激活幼鼠的下丘脑－垂体－肾上腺轴,作为提高促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的血浆水平已被证实。长期的母婴分离也减少了脑垂体CRH 结合位点，低水平的母性关怀降低海马区码GR的水平。缺乏母爱的影响延伸到下丘脑－垂体－肾上腺轴以外。大鼠早期的长期母性分离增加了大鼠脑额叶前部皮层、杏仁、下丘脑，海马和小脑CRH结合位点密度，作为后婴儿期的测量。海马CRH调解应激相关的树突棘损伤,在杏仁体和下丘脑CRH水平升高与增加独立地焦虑、下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴活动相关联。因此，母体诱导的CRH结合位点的增加久而久之可能有负面的影响。长期分离的深远影响由小孩的年龄和分离的持续性决定，上面提到的这些影响很重要，这些分离通常出现在婴儿早期，且持续的时间更长。虽然啮齿动物的研究工作为概念化早期生活应激影响提供了丰富的框架，啮齿类动物大脑的发育在出生时远远低于灵长类动物大脑的发育，这一