小细胞肺癌最前沿治疗综述剖析

小细胞肺癌最前沿治疗综述

一、小细胞肺癌总论

小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础和临床研究较少，缺少循证医学证据。

与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手

术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。

在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的

多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（T1-2N0）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈

分期。目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。

胸部放疗既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达

75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入

胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。

目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP 与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。

随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研

究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来

验证，但为我们未来的研究方向带来启示。

据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解

的患者，给予胸部放疗可以延长生存期。最近一项回顾性研究也显示，

对广泛期SCLC化疗后缓解的患者给予巩固性胸部放疗安全性良好，

与历史数据对照可降低胸部复发率。

预防性全脑照射目前证据显示，无论局限期还是广泛期SCLC 患者均可从PCI中获益。有关PCI剂量研究显示，高剂量和低剂量组无论在脑转移发生率、总生存（OS）及无病生存期等方面均无显著差异，所以目前NCCN指南推荐PCI的剂量为25Gy、10次分割或30Gy、10～15次分割。

局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和患者生活质量受到关注。回顾性研究显示PCI的长期毒性包括记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调等，但关于其慢性毒性的研究多数缺

乏基线评价，因为一些患者在治疗前就存在神经和认知缺陷，所以结果受到质疑。另外，很多因素可以影响患者神经毒性的发生，如副肿

瘤综合征、衰老、免疫功能障碍、放疗每次分割大于3Gy及化疗同时给予PCI等。

最近一项前瞻性的临床研究在PCI治疗前后应用神经功能试验检测患者的神经功能（包括学习和记忆、执行功能、语言和视觉推理、注意力、处理速度、语言表达以及接受和运动协调）。结果显示，PCI 前47%的患者有认知功能障碍。单变量分析显示，PCI后后执行功能和语言功能有短暂的下降，但能逐渐改善。多变量分析显示，PCIQ 前后各项指标无明显变化。对于广泛期SCLC患者，比较PCI前后综合症状及健康相关生活质量的研究也得到了类似的结果，长期随访发现，PCI组较观察组的主要差异为乏力和脱发发生率增高，而身体功

能、角色功能、认知功能、情绪功能则无差异。

目前不推荐体能状态（PS）评分差（3～4分）或精神心理功能受损的患者接受PCI治疗。评价PCI的长期神经毒性尚需统一标准，可进一步开展前瞻性研究。

目前局限期对于SCLC的初始治疗仍然推荐EP方案作为标准的一线化疗方案，可联合胸部放疗及PCI。广泛期SCLC初始化疗方案的选择包括EP、依托泊苷联合卡铂（EC）、IP、伊立替康联合卡铂（IC）,对治疗后缓解的患者给予PCI。但是目前还没有标准的二线治疗方案，唯一被推荐的药物托泊替康可应用于一线治疗后3～6个月之间复发的患者。

三药化疗无论广泛期还是局限期SCLC，关于在基于铂类的标准两药联合方案的基础上加用第三种药物治疗，虽然有个别临床试验显示缓解率高、有生存获益，但治疗相关性毒性及患者死亡率明显增加，所以目前的证据不支持在标准方案基础上增加新的化疗药物。有试验显示，通过增加剂量或缩短给药间隔以增加疗效有生存获益，但相似的研究设计结果显示并无获益，且与治疗相关的患者死亡率较

高。因此，除了临床试验外，不推荐增加剂量强度。

维持治疗近年来NSCLC的维持治疗已取得了突破性进展，有多项荟萃分析也探讨了SCLC的维持治疗，但结果各异。因荟萃分析所纳入的临床试验存在着明显的异质性，各临床试验时间跨度大、应药物种类和方式各异，故尚需前瞻性研究验证。

在疾病广泛期，一部分患者不能耐受大剂量化疗，口服依托泊苷