中国药科大学药剂学讲义 药物制剂的设计

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研发流程中药剂学的相关内容
药物候选化合物的筛选和优化过程：考察药物的物理化 学特性，如盐型、晶型、溶解度、稳定性等。 制剂开发阶段：根据临床用药的需求设计适宜的给药途 径和剂型。 确定给药途径和剂型后：设计和筛选合理的处方和工艺。 已上市的药物：基于更为安全和有效的目标而开展的新 制剂研究
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第二节 制剂设计的基础
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•药物必须处于溶解状态才能被吸收 •药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。
一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被 吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性 生物膜。
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2、 pKa和溶解度的测定
(1) pKa的测定 Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物： pH = pKa +log[A-]/[HA] 对弱碱性药物： pH = pKa + log[B]/[BH+]
中国药科大学图书馆
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PubMed检索系统 /pubmed/ 美国食品药品监督管理局 / 国家食品药品监督管理局 /WS01/CL0001/ 药品认证管理中心 /ccd/view?id=2
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(2) 溶解度的测定
一般测定
和
平衡溶解度
在一定温度下测定出达到平衡后的药物的浓度, 亦 称为表观溶解度。
溶解度的测定需注意同离子效应的影响。
pH溶解度曲线
对某一定pH值，溶解度 S=SHA+SA-
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3. 提高药物溶解度和溶出速度的方法 (不改变药理效应)
减小粒径：研磨、机械/气流粉碎、微粉化 成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐 固体分散体：药物高度分散于可溶性载体 包合技术：使用环糊精 潜溶：采用复合溶剂 助溶：添加小分子物质 增溶：采用表面活性剂
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pKa通常可以用滴定法测定
pKa
pka
校正曲线
0.5
测定酸的pKa值 用碱滴定
pH = pKa +log[A-]/[HA]
pKa即为50%的酸被中和时 的pH值
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胺类药物：游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机
溶剂中进行测定
操作：以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、 20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时，即可估算出水 中pKa值。
(虚拟药学图书馆）
/
① DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断加入 新的和正在研制中的药物，以每月2~3次的速度 更新。 ② Journals: Virtual Library提供近50个药学电 子期刊。
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二、药物理化性质的测定
主要内容：
pKa 溶解度
熔点 分配系数
多晶型 表面特性
吸Байду номын сангаас性
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(一) 溶解度和解离常数
1、测定溶解度和pKa的意义
Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)，药 物在水中的溶解度和吸收的关系：
①当> 1% (10mg/ml)时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当<1mg/ml时，需考虑采用适当手段增加溶出， 以促进吸收
鼻、耳、口腔、直肠、阴道 眼用制剂：眼部给药 呼吸道给药制剂：吸入给药 靶向给药：肿瘤…
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口服给药
最安全、最自然、最方便，但易受胃肠道生理因素的 影响
要求：
在胃肠道内吸收良好；避免胃肠道刺激；克服首过代 谢；具有适宜的口感、气味、大小；适合特殊用药人 群……
剂型：
片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、浸膏剂、混悬 剂、乳剂、溶液剂等
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（四）盐型
改善结晶度和溶解度：钠盐、钾盐、羧酸盐、盐酸盐、硫 酸盐等
减少溶解度：不溶性或难溶性盐
红霉素---红霉素乙酰琥珀酸盐 刺激性
不同盐型对固体化合物的熔点、吸湿性以及多晶型现象都 有很大影响。
非诺洛芬游离酸---钠盐、钙盐 熔点
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(五) 多晶型
药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。 （药物的化学成分相同，晶型结构不同）
药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致
苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很大，分别为 0.6mg·ml-1和1000mg·ml-1, 但都不吸湿。
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3、意义
对于制剂产品，如片剂、胶囊剂等，既要求其具
有
，以利于润湿、崩解和溶解；
，以保证制剂在各种气候条件下的稳定性。
处方前对药物和各种辅料吸湿性进行研究，可以为 优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。
溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余的药量 M=C1V1-C2V2
P= C2V2 / M
注意：测定方法或溶剂不同，P值差别很大
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（三）固有溶出速率
有助于评价该化合物在体内可能出现的生物利用 度的问题 溶出速率描述了溶出的快慢程度 溶出速率主要取决于溶解度，同时也受粒度、晶 型、pH值、缓冲液等因素影响。
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(5)顺应性
顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度。
顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、 形状、色泽、嗅味等多方面。
举例：
儿童用药多制备成糖浆剂等；片剂多为咀嚼片； 无针注射系统
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临床给药的目的
二、给药途径和剂型的确定 药物理化性质
临床给药的目的
口服给药：最易于被患者接受，更适合慢性疾病患者。 注射给药：起效快、但顺应性差 皮肤或粘膜腔道部位给药：起到局部或全身治疗作用
制剂设计的出发点：
提高药物治疗的安全性，降低刺激性或毒副作用
举例：
紫杉醇注射剂：用cremophor增溶提高水中的溶解度， 但增溶剂有较大的刺激性，如果制备成脂质体注射，可 避免刺激。
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(2)有效性
制剂设计的 核心与基础
影响药物有效性的因素：
药物结构、
、剂量
制剂的设计应能够增强治疗的有效性
举例：
急救
药物制剂的设计是新药研发的重要环节，是制剂 研究的起点，决定着药物的安全性、有效性、稳 定性、顺应性。
一、制剂设计的目的
根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定 合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、 制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确 定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂 产品。
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医药专业网站
(1) Rxlist-the Internet Drug Index
Rxlist (网上处方药物索引)是Internet网 上一项免费服务，收录了美国5000多种新上市 或即将上市的药物和产品。
网址：
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(2)Virtual Library Pharmacy
无定形(amorphous particles)：相同化学结构的药物既 能形成不同晶型的结晶，也能够成为无结晶型的状态。
假晶型(pseudocrystalline forms)或溶剂化物 (solvates) ：在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合，则 该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型，或者由无定形 转变成晶型。
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(二) 分配系数
药物产生药效首先要求药物分子通过生物膜。 生物膜相当于类脂屏障，这种屏障与药物的亲脂 性有关。
1、定义
油水分配系数(P)是分子
的量度，代表药
物在油相与水相中的分配比例。
P=Coil/Cwater
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2、分配系数测定
使用辛醇/水、氯仿/水系统测定
测定方法：用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和水
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呼吸道给药制剂
哮喘、支气管或肺部疾病、麻醉
剂型：吸入剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉
雾剂
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靶向制剂
作用于靶部位：器官靶向、细胞靶向、 细胞内靶向
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第三节 处方前研究
n 包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的 科学情报。 n 如：药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、 溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学性 质等。
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主要内容
创新药物研发中的制剂设计 制剂设计的基础 处方前研究 药物制剂的优化
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第一节 创新药物研发中的制剂设计
传统意义的制剂研究包括药物开发阶段的处方筛 选、稳定性研究以及工艺开发等内容。 而溶解度性能、体内吸收、稳定性等问题在化合 物筛选、优化阶段就应该重视。 因此，制剂设计的理念和制剂相关的研究应该贯 穿在新药研发的整个进程中。
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一、文献检索
文献检索是处方前工作中一个非常重要的内容 (1) Internet检索 (2) 光盘检索
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1、Internet检索
常用的搜索引擎
(http://91.213.30.155/)

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医药专业网站
中国期刊网专题全文数据库 / 万方数据库系统 维普中文期刊数据库 超星电子图书 Elsevier Science ISI Web of Knowledge
预防
硝酸甘油（心绞痛）：舌下、透皮
两性霉素B脂质体：疗效高、毒副作用低
亮丙瑞林缓释微球：半月注射一次，治疗前 列腺癌，效果提高。
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(3)可控性
药品的质量是其有效性和安全性的 此制剂设计必须做到质量可控。
可控性主要体现在制剂质量的
，因
与
。
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(4)稳定性
稳定性也是制剂有效性和安全性的重要保证。 应通过调节处方、优化制备工艺或改变包装等 解决。
(3) 化学稳定性问题
如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。
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（六）吸湿性
1. 定义
吸湿性是指药物能从周围环境空气中吸收水 分的特性，是每一化学结构或每一结构系列物质 的内在性质。
吸湿程度取决于周围空气中的相对湿度。 空气相对湿度越大，物料越容易吸潮。
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2、特性
不同辅料具有不同程度的吸湿性
注射剂型： 溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、无菌粉末等
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皮肤或粘膜部位给药
皮肤给药制剂
发挥全身作用（可乐定、硝酸甘油贴剂……） 发挥局部作用（软膏、外用洗剂、气雾剂……）
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眼用制剂与粘膜腔道用制剂
眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等粘膜部位 例如： 硝酸甘油舌下片全身给药，口腔粘附片
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洗鼻剂、滴鼻剂、滴眼剂、直肠栓等局部给药
药物的不同晶型引起理化性质（熔点、溶解度、 溶出速度、密度等）、稳定性等差异，进而引起吸 收和生物利用度等药品质量差异。 控制药物的晶型一致性对保证原料药乃至制剂的 质量起到相当重要的作用
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高能态， 溶解度大
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晶型的基本分类
稳定型(stable form) ：多晶型中最稳定的一种晶型。
亚稳定型(metastable form) ：除去稳定型的其它晶型。
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制剂设计的基本原则
(1)安全性(safety)； (2)有效性(effectiveness)； (3)可控性(controllability)； (4)稳定性(stability)； (5)顺应性(compliance)；
此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
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(1)安全性
与药物本身结构有关， 也与药物制剂有关
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4、应用
¯绝大多数吸湿性药物，在RH30%—45%（室温）
时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下 贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物 最好置于RH50%以下的条件。
¯泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的 条件下制备和贮存。
¯对于胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶 壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性 决定了水分转移方向。
常用稀释剂中，如淀粉吸湿性较强，微晶纤维素（MCC）稍有吸 湿性，磷酸氢钙、乳糖等不吸湿；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀 粉钠和水溶性粘合剂HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。
对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关
巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很小 或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其吸湿 性也增大很多。
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缓释、控释片或胶囊：减少服药次数，降低药物毒 副作用
其他：口含片、舌下片、咀嚼片、口崩片…
例如：硝酸甘油舌下片、维生素咀嚼片、氯雷他 定口崩片
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注射给药
适合注射给药： 口服药效差、在胃肠道易被破坏、急救药物、不能 口服给药的病人、麻醉药物等
给药途径： 皮下、皮内、肌内、血管内注射、关节腔注射等
不稳定的晶型最终会转化成稳定型
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在制剂过程中的多晶型现象
溶剂的应用 溶解和混悬 研磨和粉碎 制粒 干燥（喷雾干燥、冷冻干燥） 固体分散技术 球形结聚
这些制剂操作过 程中可能引起晶 型转变
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多晶型可能引起的问题
(1) 制剂外观性状的改变
混悬剂、霜剂
(2) 生物利用度问题
稳定态氟羟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。