药剂学讲义固体制剂

⚫几种水溶性药物混合后，其吸湿 性有如下特点：
⚫“ 混 合 物 的 CRH 约 等 于 各 药 物 CRH 的 乘 积 ， 即 C分R的H比AB≈例C无RH关A”×。CRHB，而与各组
⚫此即所谓 Elder假说，它不适用于 有相互作用或有共同离子影响的 药物。
⚫ 测定CRH有如下意义：
⚫ ①CRH值可作为药物吸湿性指标，一般 CRH愈大，愈不易吸湿；
自动旋转轧囊机旋转模压示意图
四、胶囊剂的质量要求
⚫ （一） 外观 ⚫ （二） 水分 ⚫ 硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，
不得超过9.0%。 ⚫ （三） 装量差异 ⚫ （四） 崩解度与溶出度
⚫ 五、包装储存对质量的影响及实例
⚫ 一般来说，高温、高湿（相对湿度＞ 60%）对胶囊剂可产生不良的影响，不 仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、 内容物结团，而且会造成微生物滋生。
第四章 固体制剂
第一节 概 述
⚫ 片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药 物从小颗粒中溶出──→
⚫ 胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘 膜吸收进入血液循环──→
⚫ 分布于各个组织器官──→发挥治疗作用
⚫对于片剂和多数固体剂型（如散 剂、胶囊剂等）来说，下述
Noyes－Whitney方程可说明剂型 中 药 物 溶 出 的 规 律 。 Noyes － Whitney方程的形式是：
⚫③制成固体分散物：
⚫④吸附于“载体”后压片
第二节 散 剂
⚫ 散剂（Powders）系指一种或数种药物均 匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也 可内服，其分类有如下三种方法：
⚫ ①按组成药味多少来分类，可分为单散 剂与复散剂；
⚫ ②按剂量情况来分类，可分为分剂量散 与不分剂量散；
⚫ ③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、 吹散、内服散、外用散等。
⚫dC/dt= kSCs
（4-1）
⚫ 式 中 ： dC/dt── 溶 出 速 度 ； k── 溶出速度常数；S──溶出质点暴 露 于 介 质 的 表 面 积 ； Cs── 药 物 的溶解度。
⚫① 可 采 用 药 物 微 粉 化 的 方 法来增加表面积S，从而加 快药物的溶出速度。
⚫ ②制备研磨混合物
⚫ （1）研钵 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或 铜制成，
⚫ （2）球磨机 在不锈钢（或陶瓷）制成的 圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷 球），当电机转动时，这些钢球（或瓷 球）正好能从最高位置落下，使药物手 受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故 而将这种粉碎机械称为球磨机。
⚫ （3）流能磨（Fluid-energy mills） 流能磨系利用高压流体使药物颗粒 与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强 烈碰撞而产生粉碎作用
⚫ 滴制中，胶液、药液的温度、喷头的大小、滴制 速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质 量，应通过实验考查筛选的适宜的工艺技术条件。
软胶囊(胶丸)滴制法生产过程示意
⚫ 1． 压制法
⚫ 压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片， 再将药液置于两个胶片之间，用钢板 模或旋转模压制软胶囊的一种方法，
⚫ 目前生产上主要采用旋转模压法，旋 转模压法制囊机及模压过程参见图4-5 （模具的形状可为椭圆形、球形或其 它形状）。
⚫ 因此，必须选择适当的包装容器与贮藏 条件。
⚫ 一般应选用密封性能良好的玻璃容器、 透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装， 在< 25℃、相对湿度< 60%的干燥阴凉处， 密闭贮藏。
第四节 片 剂
⚫ （一）片剂的概念和特点
⚫ 片剂 （Tablets）是指药物与辅料均匀混合 后压制而成的片状制剂，它是现代药物制 剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外 观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊 形、三角形等）。
二、散剂的质量要求
⚫ （一）均匀度 ⚫ 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，
将其表面压平，在亮处观察，应呈现均 匀色泽，无花纹、色斑。 ⚫ （二）水分 ⚫ 取供试品照水分测定法测定，除另有规 定外，不得超过9.0%。 ⚫ （三）装量差异
（四）吸湿性
⚫ 当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本 身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉 末将吸附水分子，这种现象一般称为吸 湿。
⚫ 为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶 较为理想
⚫ 为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂 如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油 酸酰胺磺酸钠等；
⚫ 为减小流动性、增加胶冻力，可加入增 稠剂琼脂等；
⚫ 对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛 （2%～3%）；
⚫ 为美观和便于识别，加食用色素等着色 剂；
⚫ 液态药物pH以2.5～7.5为宜，否则易使明胶水解 或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷 酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。
⚫ 2．所包药物为混悬液时对胶囊大小的影 响
⚫ 软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性 或非油性（PEG400等）液体介质中包制 而成为便于成型，一般要求尽可能小一 些。
⚫ 为求得适宜的软胶囊大小，可用“基质 吸附率”（base adsorption）来计算，即 1g固体药物制成（填充软胶囊用）的混 悬液时所需液体基质的克数，可按下式 计算之：基质吸附率=基质重量/固体重 量。
种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将 密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入 密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于 上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。 ⚫ ③组分的吸附性与带电性 ⚫ 因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通 常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂 作抗静电剂
⚫ ④含液体或易吸湿性的组分 散剂中若含有这类 组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均 匀。
⚫ 散剂具有以下一些特点：
⚫ ①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、 起效快；
⚫ ②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护 和收敛等作用；
⚫ ③贮存、运输、携带比较方便；
⚫ ④制备工艺简单，剂量易于控制，便于 婴幼儿服用。
散剂的制备
⚫ 物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂 量→质量检查→包装储存
粉碎与过筛
⚫ ②控制生产、贮藏的环境条件，应将生 产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物 CRH值以下以防止吸湿；
⚫ ③为选择防湿性辅料提供参考，一般应 选择CRH值大的物料作辅料。
⚫ 非水溶性药物吸湿平衡曲 线 变 化 缓 慢 ， 无 特 定 的 CRH 值，
⚫仅 是 药 粉 表 面 吸 附 水 蒸 气 所 致，
⚫ 如图4-1、图4-2，它们分别表示了水溶 性、非水溶性药物（或辅料）的吸湿 平衡曲线。
⚫ 水溶性药物在相对湿度较低的环境下， 几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一 定值时，吸湿量急剧增加，一般把这 个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称 为 临 界 相 对 湿 度 （ Critical relative humidity ，CRH），水溶性药物均有 固定的CRH值
⚫ 空胶囊号数0 1 2 3 4 5 ⚫ 容积（ml）0.75 0.55 0.40 0.30 0.25 0.15
硬胶囊剂的制备工艺
⚫ 1. 物料的处理与填充 ⚫ 若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的
填充要求，即可直接填充， ⚫ 但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需
加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能形成满足 填充（或临床用药）的要求。 ⚫ 一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀 粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改 善物料的流动性或避免分层。 ⚫ 也可加入辅料制成颗粒后进行填充
⚫ 从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点：
⚫所 以 水 不 溶 性 药 物 组 成 的 混 合物料的吸湿量具有加和性。
第三节 胶 囊 剂
⚫ 胶囊剂（Capsules）系指将药物填装于空心 硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成 的固体制剂，
⚫ 构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳 的材料（以下简称囊材）都是明胶、甘油、 水以及其它的药用材料，
二、硬胶囊剂
⚫ 1． 空胶囊的组成
⚫ 明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水 解而制得的（由酸水解制得的明胶称为A型明 胶，等电点pH7～9；由碱水解制得的明胶称为 B型明胶，等电点pH4.7～5.2），
⚫ 以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆 且透明度差；
⚫ 以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性， 透明度很好。
⚫ 但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。
⚫ ① 硬胶囊剂（Hard capsules） 是将一定量的药物 （或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料） 制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制 成。
⚫ ②软胶囊剂（Soft capsules） 是将一定量的药物 （或药材提取物）溶于适当辅料中，再用压制法 （或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊 中。
⚫ .如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润）， 则可用等摩尔无水物代替；
⚫ b.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等）， 则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合， 并密封防潮包装；
⚫ c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分 别包装。
⚫ ⑤含可形成低共熔混合物 的组分 将二种或二种以上药
物按一定比例混合时，在室 温条件下，出现的润湿与液 化现象，称做低共熔现象。
三、软胶囊剂
⚫ （一）软胶囊剂的组成与质量控制
⚫ 软胶囊的囊壳是由明胶、增塑剂、水三者所 构成的，其重量比例通常是，干明胶：干增塑 剂：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑剂有甘油、 山梨醇或二者的混合物）。
⚫ 软胶囊的囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的 特点，也是该剂型成立的基础
⚫ 由于在软胶囊的制备中以及在放置过程中仅仅 是水分的损失
⚫ ③肠溶胶囊剂（Enteric capsules） 它实际上就是硬 胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了 特殊的药用高分子材料或经特殊处理，
⚫ 所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释 放出活性成份，达到一种肠溶的效果，故而称为肠 溶胶囊剂。