华法林临床应用及出血不良反应介绍_朱丹
作者简介：朱丹（1968-），女，博士，研究员，心脑血管药理及活性成分发现及毒性评价。
华法林是目前国内外最常用的长效抗凝剂，也是目前唯一在临床使用的维生素K 拮抗剂。大量研究显示，患者使用该药后疗效的个体差异较大，出血不良反应是其最严重的并发症，甚至危及生命。本文汇总近年来国内外华法林临床治疗的使用情况及其安全性评价，分析该药治疗中导致出血的机制，优化其治疗方案，为临床医师提供参考。
1华法林的临床治疗使用状况
华法林钠在临床主要用于预防和/或治疗静脉血栓形成，肺栓塞、
血液透析及与心房颤动和/或心脏瓣膜置换术相关的血栓并发症，并能降低心肌梗死后引起的死亡，及再发性心肌梗死及血栓性栓塞的风险[1,2]。
1.1预防心房纤颤血栓形成
研究显示，华法林的抗凝效果优于阿司匹林。Amar Rash 等在一组随机对照试验中对比华法林（INR 2.0～3.0)和阿司匹林（300mg ）预防性治疗中风老年患者心房纤颤，华法林组的效果明显好于阿司匹林组，同时较后者表现出更好的耐受性，后者的不良反应主要由副作用和出血引起，而75mg 剂量的阿司匹林没有显示出治疗效果[3]。
我国的临床研究也显示,与阿司华法林临床应用及出血不良反应介绍
朱丹，李雪丽，黄秀兰，李志勇
（中央民族大学中国少数民族传统医学研究院，北京100081）
中图分类号：
R973.2；R994.11文献标识码：
A 文章编号：1672-8629（2009）
12-0737-04摘要：华法林（Warfarin ）是香豆素类口服抗凝血药，因狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的出血并发症一直妨碍其临床抗凝治疗。本文汇总近年来国内外华法林临床治疗使用情况及其安全性评价，探讨华法林治疗中致出血的机制，优化其治疗方案，为临床医师提供参考，保障临床用药安全。
关键词：华法林；不良反应；出血
Introduction of Clinical Therapy and Bleeding Complication of Warfarin ZHU Dan,LI Xue-li,HUANG Xiu-lan,LI Zhi-yong
Minzu University of China,Chinese Minority Traditional Medical Research Institute (Beijing 100081,China)
Abstract:Warfarin was an anticoagulant drugs belonged to coumarins.Because of a narrow therapeutic index and bleeding complication due to inappropriate anticoagulant therapy,clinical anticoagulant ap -plication of warfarin has always been limited.This review gathered recently years reports of warfarin and focuses on the clinical therapy and safety evaluation.In order to offer application consult for clini -cians and safety therapy,the hemorrhage mechanism of warfarin and optimum therapeutic protocol were investigated.
Key words ：warfarin;adverse reaction;hemorrhage
综述·讲座
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匹林相比华法林可明显降低国人非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率，华法林组出血的发生率高于阿司匹林组，但多数出血并发症发生在INR>3.0。华法林调整剂量在国际标准化比值（INR）为2.0～3.0时的安全有效[4]。也有研究显示在对慢性心力衰竭的患者给予抗血栓治疗时，华法林抗血栓形成的效果并不优于阿司匹林和氯吡格雷[5]。
1.2预防心脏瓣膜置换术血栓形成
意大利的临床工作者对198名更换心脏瓣膜的患者进行的随机对照试验，结果显示低强度华法林（INR2.5）联合阿司匹林（100mg/天）显示出有效性和安全性，且疗效相当于中高等强度抗凝治疗效果[6]。一项研究分析了取自Medline的894份论文和取自Embase 的1235份医学文摘，推断植入新型人工心脏二尖瓣的患者华法林抗凝治疗理想INR值应在2.5～3.5，植入旧型人工心脏二尖瓣的患者INR值应在3.5～4.5。对于有血栓栓塞历史的患者应考虑给予低剂量阿司匹林[7]。
1.3预防血液透析血栓形成
Rachel M.Holden等对血液透析患者出血事件的调查显示，华法林的安全性高于阿司匹林组和联合用药组。阿司匹林（4.4%）、阿司匹林联合华法林（6.3%）与非抗凝组（2.5%）出血率比较具有显著性差异，尽管华法林组（3.1%）出血率高于非抗凝组，但无统计学意义[8]。
1.4预防肺栓塞血栓形成
2009年5月发表于Chest杂志的调查显示，华法林长期抗凝治疗对于老年原发性肺栓塞患者是有益的，他们能够耐受6～12个月的治疗而不出现出血并发症。在这些患者中，老龄和中风的风险不是长期治疗的禁忌证[9]。
1.5华法林的安全性
一项美国和加拿大的联合临床试验对接受华法林抗凝治疗的患者以INR>5治疗时30天内的出血情况进行观察，结果显示当以INR为5～9治疗患者时，30天的出血风险是很低的（0.96%）[10]。
2华法林的药理学与抗凝作用机制
2.1华法林的药物代谢动力学
华法林是2个同分异构体的消旋化合物，R和S 亚型，二者比例大致相等。在肠道内被快速吸收，具有极高的生物利用度[11，12]。健康受试者在口服后90分钟内即可达到最大血药浓度[11-13]。消旋华法林半衰期在36～42小时，在血浆内与蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏蓄积，两个亚型在肝脏以不同途径代谢[14]。2.2华法林的药效学
华法林剂量和疗效的关系受遗传和环境因素的影响，包括最常见的细胞色素P450，肝脏代谢酶对华法林的氧化代谢[11，12]。几个基因遗传多态性研究表明，同野生型CYP2C9比较，该酶的表达量与华法林的使用剂量和所导致的出血并发症风险密切相关[15-17]。
另外一些已知的和未知的遗传因素、药物、饮食和不同的疾病状态均能干扰华法林的生物效应。
2.3华法林的抗凝作用机制
华法林的抗凝作用机制是竞争性拮抗维生素K 作用，致使凝血因子的羧化作用产生障碍，导致凝血因子失去活性，从而抑制血液凝固。凝血因子系维生素K依赖蛋白，维生素K是凝血因子N-末端残基区域-羧基谷氨酸羧化的辅助因子。凝血因子（包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）需要由维生素K辅助实现羧酸化，转化成其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）到磷脂表面加速血液凝固[18，19]。-羧基化需要还原型维生素K，香豆素类通过抑制维生素K环氧化物酶阻断维生素K转化循环，使还原型维生素K生成减少，诱导肝脏产生部分去羧酸化蛋白而降低凝血活性。此外，维生素K拮抗剂还能抑制调节抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。
华法林的抗凝效应受药物代谢动力学和药效学因素影响，包括能影响华法林的吸收或代谢清除率的药物相互作用，药物浓度对止血系统影响。抗凝效应的差异性也可由实验室检测的不准确性、患者不配合治疗、患者和医生间错误的信息理解等产生。
3华法林致出血的原因
华法林治疗中出血同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异。
3.1遗传因素
华法林的药效学受遗传和环境差异影响较大。具有遗传性华法林抵抗的患者需要平均用量的5～20倍，这种紊乱是由于华法林与肝脏受体的亲和力减弱。凝血因子Ⅸ前肽突变引起出血但不延长凝血时
γ
γ
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间（PT）[20]。这一突变的发生率<1.5%。在用香豆素类药物治疗时，有这种突变的患者的凝血因子Ⅸ会显著下降，其他维生素K依赖性凝血因子的水平降低30%～40%。凝血异常并没有反应在PT上，因此，有这种突变的患者在华法林治疗期间处于出血的风险[20-22]。在老年人群中华法林药效增强是由于随着年龄增长华法林的清除率减少而导致的[23-25]。
3.2饮食影响
接受长期华法林治疗的受试者对饮食中维生素K波动是敏感的[26，27]。食物中的维生素K主要来源于植物性食物中的叶绿醌，叶绿醌广泛存在于食物中。叶绿醌被还原成维生素KH2抵抗华法林的抗凝作用[28]。维生素K摄入量的波动在健康者和患者均有发生[29]，许多患者因减体重而进食大量绿色蔬菜，导致维生素K 摄入增多而减弱了华法林的抗凝效应。
3.3疾病状态
当患者用抗生素静脉输液治疗并且存在脂肪吸收障碍时，减少了饮食中维生素K1的摄入会增强华法林的作用；肝功能不全可导致凝血因子合成受损而使华法林效应增强；发烧或甲状腺功能亢进而处于代谢增进状态会增加华法林的效应，可能通过增强维生素K依赖性凝血因子的分解代谢而实现[30，31]。
3.4其他药物影响
华法林的抗凝作用可被第二代和第三代头孢菌素增强，头孢菌素抑制了维生素K的互换[32，33]，甲状腺素增强了凝血因子的代谢[31]；氯贝丁酯则是通过一条未知的机制[34]。醋氨酚以及每日大于1.5g剂量的水杨酸也能增强华法林的抗凝作用，可能因为这些药物具有与华法林相似的活性[35]。肝素能增强华法林的抗凝作用但在治疗剂量仅对PT产生轻微的延长。阿司匹林、非固醇类抗炎药物、青霉素(高剂量)和拉氧头孢通过抑制血小板功能增加华法林相关的出血风险。在高强度华法林治疗中（INR3.0～4.5），服用高剂量阿司匹林极大地增强出血风险。最近一项综述中强调新药售后监测的重要性，如塞来考昔，在2期临床没有显示相互作用，但随后在几项病例报告中被怀疑增强了华法林的作用[36]。这也促使临床医师对缺乏健全规定的草药的潜在相互作用引起注意。鉴于上述原因，任何药物或草药被加到或退出华法林治疗期间内，国际标准化比值（INR）应该被更频繁地检测。
4华法林出血不良反应的预防
一般预防是通过对PT及INR和活动度的监测来控制华法林的摄入量，以达到抗凝及预防出血的平衡。加用华法林早期应每日监测PT及INR值，随时调整用量。待华法林摄入量及实验室监测值稳定后可逐渐延长复查PT时间，但至少应每月监测一次，也应同时控制高血压及糖尿病以改善血管条件，防止脑出血的发生。
4.1华法林治疗起始剂量的控制
在美国每年大约有200万人服用华法林治疗，由于适宜华法林治疗的人群增加也使服用华法林治疗的患者随着增加，最近的不良反应事件排名中华法林位居第四。美国食品药品监督管理局认识到更适宜的华法林初始剂量可降低其不良反应事件，因为许多不良反应事件发生于治疗的起始阶段[17]。
与一般人群比较，中度和重度慢性肾病患者华法林起始剂量应低于常规剂量，同时给予更密切地监视[37]。
Monkman等绘制Kovacs10mg列线算图，可以快速完成治疗的INR，通过模型公式计算出华法林每周维持剂量，避免了高发生率的出血事件，同时发现第三天的INR是获得华法林每周维持剂量的最强的预测依据。如果这种预测方法被进一步验证，使用这种简单的维持剂量估计方法很容易获得给药信息而不必进行基因检测[38]。
4.2基因检测
大量的研究证明，通常VKORC1和CYP2C9两个基因变异连同非基因因素一起与华法林剂量显著相关。VKORC1和CYP2C9两个基因表型影响华法林剂量的变异性几乎是年龄、体重、性别及其他临床因素结合起来的3倍多。推荐华法林的剂量选择应纳入基因检测[17]。
4.3示警标识
在2006年，美国食品和药物管理局要求华法林生产商就该产品的出血并发症给予黑框警告，提醒医师使用华法林时注意其出血的风险因素，包括高强度抗凝作用（INR>4.0），年龄在65岁以上，高度变化的
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INR，有胃肠道出血史，高血压，脑血管疾病，严重的心脏病，贫血，恶性肿瘤，创伤，肾功能不全，联合用药及长期华法林治疗。所有接受华法林治疗的患者应定期监测INR，对高出血风险的个体接受更频繁地监测，调节符合INR的理想剂量和短的治疗时间可能更为有利。警告建议，医师应特别注意让患者了解预防性措施以减少出血风险，并立即报告出血的迹象和症状。为患者设计华法林处方教育宣传册，如克利夫兰临床的设计和用药指南，用药指南要连同每份开具的处方一同交给患者，应有助于加强这一信息[39]。5INR异常及出血并发症的治疗措施
如果患者有高危出血倾向或者发生出血，需要迅速降低INR，包括应用维生素K1、输入新鲜血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。应用维生素K1避免剂量过高，应使其能迅速降低INR到安全范围而不应低于治疗水平。当INR范围5.0～9.0时，维生素K1剂量1.0～2.5mg有效；当INR范围9.0以上时，则需要使用大剂量维生素K1（5mg）；当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1，当大剂量应用维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用被逆转，恢复患者对华法林治疗的反应[40，41]。有出血症状时应立即停用华法林，酌情使用维生素K1。
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（因版面有限，部分参考文献省略。如有需要，请联系编辑部）
（收稿日期：2009-08-03编辑：郭述金）
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华法林治疗指南
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR 在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4～5mg／d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年
华法林的临床应用
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为1 00%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴
华法林用药指导的基因检测
华法林用药指导的基因检测 （华法林用药剂量的预测） 华法林是临床常用的预防血栓栓塞性疾病口服药物，但存在明显个体差异。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签，提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量。2009年美国FDA再次修改华法林用药标签，并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。国际华法林药物基因组联合会(IWPC)收集了5700例来自4大洲9个国家的21个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释华法林个体剂量差异47%。实践证明，依据患者基因型并结合患者临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林抗凝达标率，降低抗凝并发症，减少患者再住院率。因此，建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。 该项目收费为800元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），药师将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的华法林规格：
检测申请流程： 一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因检测” 二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测”，可显示华法林用药指导的基因检测，如患者需要进行华法林基因检测，单击华法林用药指导的基因检测，提交即完成检测申请
最新华法林的临床应用
华法林的临床应用
华法林的临床应用 北京大学人民医院心内科许俊堂胡大一 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K （VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经血栓的清除。 2．药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。
胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。
如何规范使用华法林
如何规范使用华法林 发表者：尹杰7人已访问 华法林作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、下肢动脉搭桥手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法林的优点。但是，不少医务人员对华法林缺乏系统的了解，在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药，可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。 华法林的英文名称Coumadin，中文翻译：华法林、华法令。化学结构：3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。 华法林的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法林。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 使用华法林最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 按照理论来说，华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。 因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。 对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 下面介绍一下华法林的用药和剂量调整技巧和经验。华法林使用的目标INR值为2.0~3.0为好。华法林的初始剂量一般建议为3mg，不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，
华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两
服用华法林期间的饮食注意事项
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的房颤患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和腹泻时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成凝血时间延长，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。
华法林的临床应用修订稿
华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。
本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。 【注意事项】 1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
99.)华法林停药后PTINR值持续偏高致严重出血1例
华法林停药后PT/INR值持续偏高致严重出血1例 徐航张海霞葛卫红（南京大学附属南京鼓楼医院药剂科 210008） 关键词华法林不良反应药学监护 1.病例介绍 患者，男，75岁，身高172cm，体质量47Kg。 1.1现病史：因“活动后心慌、胸闷8年余，加重伴水肿1月”入院。入院前，患者无明显诱因下出现活动后心慌、胸闷、气促，伴胸痛，休息后可缓解，活动能力明显受限。无感冒发热，无明显咳嗽咳痰，腹胀，双下肢水肿，端坐呼吸。超声心动图示（2010-06-03，鼓楼医院）：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全（部分腱索断裂可能），主动脉瓣增厚钙化伴轻-中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。为接受手术治疗，患者我院就诊。 1.2既往史：既往无结核病史。无肝炎病史。无外伤史。无糖尿病史。无高血压史。 1.3药物过敏及不良反应史：患者否认既往有食物、药物过敏史及不良反应处理史。 2. 诊断结果与诊断依据 2.1入院查体：T 36.2℃ P 92次/分 R 20次/分 BP 122/ 82mmHg，神志清，口唇无紫绀，颈静脉充盈，气管居中，胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未闻明显干湿罗音，心尖搏动位于第6间左锁骨中线外侧0.5cm，心界左下扩大，律齐，心尖区可及Ⅲ/6级收缩期吹风样杂音，腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及，腹部未及包块，肠鸣音正常，无杵状指、趾，双下肢浮肿。 2.2辅助检查（2010-11-10）：超声心动图示：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全（部分腱索断裂可能），主动脉瓣增厚钙化伴轻-中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。 2.3入院诊断：二尖瓣脱垂伴关闭不全，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣关闭不全，心功能Ⅲ级（NYHA）。 3. 住院诊治经过 患者入院后予强心、利尿、补钾等治疗，辅助检查均未见特殊异常；心电图：窦性心律，79次/分，左室高电压。全胸片示：两肺纹理增粗及右侧少量胸腔积液，心影增大。冠状动脉造影检查示：各支冠脉均未见明显阻塞性病变。 患者于2010-11-15在全麻体外循环下行“二尖瓣置换（机械瓣）+主动脉瓣成形+三尖瓣成形”术，术程顺利，术后予常规头孢呋辛抗感染，卡托普利抑制心室重构、减轻心脏负荷，呋塞米利尿，极化液补液支持等治疗；并予术后第三天开始服用华法林（芬兰，3mg/片）进行抗凝治疗3mg/天，每日监测PT/INR值。 患者术后第3天， Bun 44mmol/L，Cr 369umol/L， ALT 455.1，AST 756.3；PT 16.6s，INR 1.44。术后第6天PT 31.0s，INR 2.64，停用华法林，继续给予强心、利尿、补钾等治疗。术后第8天（停用华法林第3天），一般情况较差，精神萎靡，两肺呼吸音粗，未及干湿性啰音。血常规：WBC 15.3×109/L，N 85.8％，HGB 129g/L；PT 38.6s，INR3.13。下午15：30患者出现房颤心律，予胺碘酮后恢复窦性心律，予口服倍他乐克维持心室率治疗。术后第10天（停用华法林第5天），HGB 117g/L；PT39.1s，INR3.15。术后第15天（停用
华法林
下列中草药可以影响华法林的药效： 下列食物含维生素K 高，可减弱华法林的药效，建议适量食用： 很多药物可以影响华法林的药效： 建议使用任何药物前都应咨询医生！ 忘记用药怎么办？ 如果您漏服一次，应在记起时立即 服用。但如果已接近下一次服药时间，则不要再用，应重新按您平常的规律用药。千万不要一次使用双倍的剂量。 华法林的保存 室温15-30℃，避光、防潮。 注意不要将药品置于浴室内。 如果您有任何用药问题，可咨询医师或临床药师。 临床药学科电话：20-83827812-36066 祝您早日康复！ 华法林 坚持正确服药 健康与您相随 广东省人民医院临床药学科 广东省人民医院肾内科 华法林用药指导
华法林的作用、规格和剂量 华法林是一种抗凝剂，通过抑制机 体凝血因子的合成，防止血管内血栓的 形成。 规格：3mg/片（进口）、2.5mg/片（国产） 剂量：医生通过化验您的血液来决定您 所应该服用华法林的剂量。 华法林的用途 您的肾脏疾病并发血栓及栓塞性疾病的风险较高，为了预防血栓形成，医生建议您服用华法林。 如何使用华法林？ 每天服用一次，切记在每天的同一时间服药，否则会影响药物的疗效。 国际标准化比值（INR）测定 监测原因：华法林治疗的范围非常窄，若剂量过低则抗凝效果不足，过高则会引起出血。INR是反映华法林抗凝效果的重要指标，我们需要通过监测INR找到抗凝 治疗的平衡点，并根据INR值调整华法林 剂量。 监测频率：开始服药的前几周需比较 频繁的监测，根据INR值调整华法林的用 量。INR达到目标值并稳定后(连续两次在 治疗的目标范围)，可改为每4周查一次。 INR目标值通常为1.8～2.5，可能因人因 病而异，请咨询您的主诊医生。 出现下列情况，请立即返院 出血倾向：严重摔伤或碰伤头部；外 伤或鼻腔出血不止；刷牙时出血明显增多； 月经量明显增多或有异常的阴道出血；呕 血或呕吐咖啡渣样物；大小便颜色异常（包 括棕色小便或红黑色大便）；不明原因皮肤 出血点、瘀斑。 其他：发热或其他身体不适恶化时； 呕吐、咳嗽、咯血、腹泻或感染；疼痛或 肿胀；头痛、头昏、虚弱、呼吸困难、胸 痛、易疲劳。 服用华法林的注意事项 1 在用药前应将您的病史告诉医生，特别 是您是否患有消化道溃疡、月经周期异常、 近期感染和手术等。 2 严格按照医生建议的剂量用药，不可自 行增加或减少用药剂量，更不可自行停药； 增加其他药物需咨询医师或药师。 4做有创检查或治疗前，如拔牙、组织活检 等，告诉医生您正在接受华法林治疗。 5避免饮酒，避免饮葡萄柚汁。 6避免容易受伤的活动或体育运动。 7当您怀孕或准备怀孕时请及时告知医生， 因该药可能导致出生缺陷。 相互作用 饮食稳定：食物中含有的维生素K会促 进血液凝固，所以需要每天保持稳定饮食。
华法林的临床应用
华法林的临床应用 发表时间：2017-11-30T15:34:48.940Z 来源：《医师在线》2017年9月上第17期作者：黄天文 [导读] 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展。 （广西医科大学附属肿瘤医院南宁 530021） 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经开成血栓的清除[1]。 2．药效学和药代动力学[1] 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测[1]。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测[2] 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量[3]。INR=PTRISI，其中ISI 为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT （INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症[3]。 4．华法林的用药和剂量调整[3] 中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2.0~3.0。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。 用药前常规测定INR[3]，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。 根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。 如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤[4]。 许多因素[5]，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。 5．影响INR的部分因素[6] 某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。 维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡[7]。 6．华法林抗凝治疗的适应症 （1）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。 生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹
华法林临床应用中国专家共识(基层版)
华法林临床应用中国专家共识 (基层版) 主编：胡大一
血栓栓塞疾病是人类第一杀手,数十年来华法林是防治深静脉血栓栓塞疾病?心房颤动?血栓栓塞并发症和心脏瓣膜臵换术后血栓预防都有充分临床研究的证据?而在这些领域,抗血栓栓塞的药物基本无疗效?而华法林对冠心病的血栓事件也有一定疗效? 尽管新的针对凝血酶或XA因子的抗凝药物已陆续用于临床,但这些新的药物仍需上市后安全性数据收集?新药价格昂贵,进入医保需一过程,在疾病管理到位的国家和地区,新药优势并不突出,新药一旦导致严重性并发症缺乏特异性拮抗剂,在瓣膜臵换术后的患者服用缺乏证据,在这些患者的初步研究显示,疗效与安全性都差于华法林;
新药的研究证据都局限于非瓣膜病性心房颤动,而在发展中国家仍常见的瓣膜病性心房颤动没有临床研究证据? 华法林仍是常用的抗凝药物,我们应进一步用好华法林,而非摒弃华法林,我国华法林的临床应用严重不足,以非瓣膜病心房颤动为例,华法林使用率2%,即便在大城市三级同等医院住院或急诊患者使用率也只有10%,抗凝强度(INR)监测不到位,危险分层未在临床实践落实;半数以上患者在使用疗效不确切的抗血栓药物,40%的患者无任何血栓栓塞预防措施?这种状况决不能归罪于华法林的不是,它反映的是医疗保健体系的深层问题,广大临床工作者治疗血栓乙方和趋利性医疗模式也是其原因?社区
基层服务能力薄弱,可在诊室?社区和家庭的INR指尖监测的推广举步维艰,使广大需要服用华法林患者监测INR极不方便,医患双方的依从性很差?我们调查的结果显示,我国心房颤动患者华法林使用率低的最常见原因是医生未处方华法林,我最近走访过一些地市级医院,基本上不用华法林? 为了做好我国血栓栓塞疾病防治,尤其在广大基层医院推动证据充分?价格低廉的华法林的规范使用,我们组织这一领域的临床专家,写作华法林使用中国专家共识,发表在《中华内科杂志》?在此基础上进一步修订出其基层版,供广大基层医生学习,除发表在《中华全科医师杂志外,印发成口袋书?
华法林用药教育材料
华法林用药教育材料 自炳娇 药理及应用： 华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长。华法林的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药。在肝脏中储积，几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。只有对本药不耐受时，才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素分子量大，不易透过胎盘影响胎儿)。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。临床用于：1.防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。2.心肌梗塞的辅助用药。 用法用量： ACCP2008年房颤抗血栓指南建议，华法林初始剂量为5-10mg.目前推荐的中国人的起始剂量为3mg/d.如果有1、年龄＞70岁；2、基线INR＞1.1；3、低蛋白血症；4、体重＜45Kg；5、同时服用升高华法林活性的药物等；6、心力衰竭； 7、既往出现过对华法林高敏的情况时，需要降低华法林的用量。 不良反应： 华法林的主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部压迫症状明显，无条件监测国际凝血酶原时间（PTINR值）时，切勿随便使用华法林。以防出血严重时可用维生素K，口服(4—20mg)或缓慢静注(10—20mg)，用
华法林药物的病人健康教育
Treatment with Warfarin (Coumadin) – Chinese 病人教育 抗凝血诊所 华法林 (可迈丁) 疗法 华法林 (Warfarin) 是一 种药物，用于治疗和预 防腿部、肺部、心脏、 脑部和身体其他部位的 血凝块。 什么是华法林? 华法林钠（可迈丁）是一种起到抗凝血剂作用的药物。“抗”意 思是“抵御”，而“凝血”系指血凝块。抗凝血剂帮助防止血液 中形成凝块。虽然华法林有时被叫作“薄血药”，但是它是在肝 脏里发挥作用，减少叫做凝血因子的自然血液成分的产生。 我为什么要服用华法林? 你的医生开出华法林，是为了预防有害凝块的形成，或者是为了 治疗已存在的血凝块。血凝块可在静脉、动脉，或者甚至是在心 室或心瓣膜中形成。血凝块可造成血管堵塞，切断向身体某部分 的供血。在极少的情况下，它们可分裂成碎片，也叫血栓，然后 被血液冲走。来自静脉的血栓可在流经心脏后停留于肺部，造成 肺动脉栓塞 (PE)。而来自心脏或动脉的血栓如果停留在大脑中， 可导致中风。华法林可用于治疗或预防： ? 心房颤动（心率紊乱）。 ? 中风。 ? 心脏病发作。 ? 深静脉血栓（通往心脏的静脉中的血凝块，也叫 DVT ）或肺 动脉栓塞。 ? 心脏瓣膜疾病或更换。
第2页 抗凝血诊所 华法林（可迈丁）疗法 华法林疗法要求进行常规血液测试（即血浆凝血脢原时间（PT）或国际标准化比率（INR）等测试）来确定你用药的剂量。在用华法林进行治疗的过程中，剂量可根据病情来改变。华法林是怎样发挥作用的？ 华法林限制你的肝脏利用维生素 K 的部分能力。凝血因子的形 成需要维生素 K，凝血因子可助血液凝结，防止出血过多。维生 素 K 天然地存在于某些食物中，例如绿色蔬菜和某些油类。 华法林可削弱身体产生血凝的能力。它帮助制止有害凝块的形成， 防止凝块变大，但是它不能将存在的凝块打碎。 华法林需要多长时间才会发挥作用？ 首次服用后，华法林在 24 小时内便开始减少血凝。但是，达到全部效果可能需要 3 – 5 天时间。在此期间内，你可能需要注射肝磷脂或低分子量肝磷脂进行治疗，直到华法林达到全部效果为止。 我应当服用多少华法林？ 华法林的所需剂量因人而异。通常采用称为血浆凝血脢原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) 等测试方法来监测你身体对华法林的反应。然后根据此血液测试结果来调整你的华法林服用量，以达到你的INR 目标范围。 什么是PT 和INR？ PT 是血液形成凝块所需的时间。它是以秒来测量的。INR 则是报告 PT 的一种方法。但它更多的是用来检查身体对华法林剂量的 反应。 你的 INR 是以你根据自己的健康状况而服用多少华法林为基础的。多数人在服用华法林之前，INR 为 1.0 左右。开始服用华法林之后，他们的目标 INR 范围在 2.0 - 3.0 之间。如果你形成血凝块的风险较大，则此数值可能会更高。 一般来说，如果你的 INR 低于目标范围（低于 2.0），你会 有更大的风险形成凝块。如果你的 INR 高于你的目标范 围（高于 3.0），你会有更大风险发生因出血过多所造成的 问题。
华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被
华法林的临床应用汇总
华法林 【临床应用】适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降 低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术（包括骨科手术）、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝 血因子n、％、K、x，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为丫-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是 抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长（直 到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失）。此外，本药尚能诱导肝 脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子n、恥K、X、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子” 亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药（如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆 素等）。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预 防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药（因肝素易通过胎盘）。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收（个体间差异很小），进食对吸收无影响，生物利用度为1 00% 口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应 时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%, 分布容积为0.11-0.2L/kg 。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类（活性最小）、羟基类（无活性）。 S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时, R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。