医学免疫学 T淋巴细胞(完整版)
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1. 重排多样性 2. 链和 链配对多样性
3. 不精确连接 4. N区核苷酸插入 （ 、b 链均发生）
TCR多样性和CDR3
肽 TCR
MHC
V区：CDRs
CDR1 CDR2 CDR3
MHC 肽
CDR3决定特异性（克隆水平） 多样性（个体水平）
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
医学免疫学
T LYMPHOCYTE
T LYMPHOCYTE
阳性选择与阴性选择
• 阳性选择：即双阳性胸腺细胞的 TCR与胸腺基质细胞表面的 MHC 分子 以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性 T 细胞的过程。
阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力，保存了与自己MHC 结合的、受 MHC 限制的、对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞 成熟的一种方式
• 阴性选择：即双阳性或单阳性T细胞的 TCR 与胸腺基质细胞表面的自身 肽-MHC分子发生高亲和力结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程
阴性选择排除了与自身抗原- MHC 分子结合的、针对自身抗原起反应的细 胞克隆，是 T 细胞形成自身耐受的重要机制
T LYMPHOCYTE
T细胞发育
来自骨髓的祖T细胞在胸腺微环境中发育成熟。 表达Pre-TCR的双阴性细胞（CD4、CD8） “面临生死考验”的双阳性细胞 发育成熟的CD4和CD8单阳性细胞
C
23
23
23
12 23
12
12
12
5'
D-J 重排
Vn+1
23
3‘
Vn-2 Vn-1 Vn
23
23
23
5'
V-DJ 重排
DJ
12
... Jn
12
C
Vn+1
23
3'
… VD J ... Jn
C
Vn+1
12
5'
23
3'
七核苷酸序列 九核苷酸序列
TCR多样性产生的机制
与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多
γδε或 ζη链的分子结构
T LYMPHOCYTE
• CD4：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制 • CD8：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受 MHC-I类分子限制 • CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是 B7 家族（ B7-1/CD80、B7-2 /CD86）
Cuby p207 f9-7
上海第二医科大学免疫教研室
T淋巴细胞表面分子及其作用
T LYMPHOCYTE
• TCR：有、、、四种肽链，可将T细胞分为 TCR 和 TCR 两种类型，是 T 细胞特异性识别抗原的分子
• CD3：与TCR一起组成 TCR-CD3复合分子， 是 T 细胞的信号转导 分子
medical immunology
T LYMPHOCYTE
T 淋巴细胞:来自卵黄囊、胎肝及骨髓的 T 细胞 的前体干细胞，经血流输送至胸腺，从胸腺的浅皮 质区至深皮质区、髓质区移行，并在胸腺微环境中 分化、发育、成熟。故称其为胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus dependent lymphocyte)。
T LYMPHOCYTE
T细胞在胸腺内的发育过程
T 细胞在胸腺内发育的三个阶段
• 早期阶段： 即双阴性阶段（CD4–、CD8– ） • 不成熟阶段：即双阳性阶段（CD4、CD8 ） • 成熟阶段： 即单阳性阶段（CD4 / CD8 ）
T LYMPHOCYTE
T LYMPHOCYTE
T细胞在胸腺中发育的三个阶段
CD4+ 或 CD8+ （single positive thymucyte，SP） T细胞： 其表型为CD3+CD4+/CD8+CD44+CD25– ，占胸腺细胞的 10% ~ 15%， 其中 CD4+ T细胞中99%为TCR+ ，CD8+T细胞中50% 为TCR +
T LYMPHOCYTE
T淋巴细胞的分化和发育
T LYMPHOห้องสมุดไป่ตู้YTE
成熟的T细胞的特征
• 功能性 TCR的表达: 成熟 T 细胞可表达 TCR 分子 , 赋予特异性 识别抗原的能力
• T 细胞识别抗原受 MHC 限制: TCR不仅特异性识别经APC 处理 过的抗原肽，而且须同时识 别与抗原肽结合的MHC分子
• T 细胞对自身抗原具有耐受性: 一般不对自身 MHC分子或是与之 结合的自身抗原产生应答
TCR的功能性基因片段数
肽链
所在染色体
V
14
46
D
J
C
－
50～70
1
7
64
2
13
2
7
8
－
2
2
14
4
3
3
1
T LYMPHOCYTE
TCR 基 因 结 构
TCRA 和 TCRD 14q11-q12
AV (n = 46)
DV(4)/AV
DD (3)
DJ (3)
DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3
CD4–、CD8–（double negative thymucyte，DN） T细胞： 其表型为CD3–CD4–CD8–CD44+CD25+ ，占胸腺细胞的1%~5%，其中 80%为 TCR– ，10%为 TCR+ ，10%为TCR+
CD4+ 、CD8+ （double positive thymucyte，DP） T细胞： 其表型为CD3–/+CD4+CD8+CD44–CD25– ，占胸腺细胞的 80% ~ 85%， 其中 50%为TCR–，50% 为TCR+ ，10%为TCR+
5'
AJ (50~70)
AC
3'
TCRB 7q35
5'
BV (n = 64)
BJ1
BD1
BJ2
BC1 BD2
BC2
3'
TCRG 7p14-p15
5'
GV1
GV2 GV3 GV4
GJ1
GC1
GJ2
GC2
3'
T LYMPHOCYTE
TCRB 基 因 重 排 机 制
Vn-2 Vn-1 Vn
D
J1 J2 ... Jn
胸腺细胞的阳性选择，获得MHC限制性 胸腺细胞的阴性选择，获得自身免疫耐受性 T细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化 TCR、CD4、CD8分子的表达是T细胞不同发育阶段的主要标志。
TCR的基因结构与重排
Vα、Vβ决定 TCR特异性
胞内段短（1-6 个aa）不传导信号
T LYMPHOCYTE
TCR基因结构
链基因结构：位于第14号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第14号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成
3. 不精确连接 4. N区核苷酸插入 （ 、b 链均发生）
TCR多样性和CDR3
肽 TCR
MHC
V区：CDRs
CDR1 CDR2 CDR3
MHC 肽
CDR3决定特异性（克隆水平） 多样性（个体水平）
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
医学免疫学
T LYMPHOCYTE
T LYMPHOCYTE
阳性选择与阴性选择
• 阳性选择：即双阳性胸腺细胞的 TCR与胸腺基质细胞表面的 MHC 分子 以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性 T 细胞的过程。
阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力，保存了与自己MHC 结合的、受 MHC 限制的、对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞 成熟的一种方式
• 阴性选择：即双阳性或单阳性T细胞的 TCR 与胸腺基质细胞表面的自身 肽-MHC分子发生高亲和力结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程
阴性选择排除了与自身抗原- MHC 分子结合的、针对自身抗原起反应的细 胞克隆，是 T 细胞形成自身耐受的重要机制
T LYMPHOCYTE
T细胞发育
来自骨髓的祖T细胞在胸腺微环境中发育成熟。 表达Pre-TCR的双阴性细胞（CD4、CD8） “面临生死考验”的双阳性细胞 发育成熟的CD4和CD8单阳性细胞
C
23
23
23
12 23
12
12
12
5'
D-J 重排
Vn+1
23
3‘
Vn-2 Vn-1 Vn
23
23
23
5'
V-DJ 重排
DJ
12
... Jn
12
C
Vn+1
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… VD J ... Jn
C
Vn+1
12
5'
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七核苷酸序列 九核苷酸序列
TCR多样性产生的机制
与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多
γδε或 ζη链的分子结构
T LYMPHOCYTE
• CD4：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制 • CD8：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受 MHC-I类分子限制 • CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是 B7 家族（ B7-1/CD80、B7-2 /CD86）
Cuby p207 f9-7
上海第二医科大学免疫教研室
T淋巴细胞表面分子及其作用
T LYMPHOCYTE
• TCR：有、、、四种肽链，可将T细胞分为 TCR 和 TCR 两种类型，是 T 细胞特异性识别抗原的分子
• CD3：与TCR一起组成 TCR-CD3复合分子， 是 T 细胞的信号转导 分子
medical immunology
T LYMPHOCYTE
T 淋巴细胞:来自卵黄囊、胎肝及骨髓的 T 细胞 的前体干细胞，经血流输送至胸腺，从胸腺的浅皮 质区至深皮质区、髓质区移行，并在胸腺微环境中 分化、发育、成熟。故称其为胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus dependent lymphocyte)。
T LYMPHOCYTE
T细胞在胸腺内的发育过程
T 细胞在胸腺内发育的三个阶段
• 早期阶段： 即双阴性阶段（CD4–、CD8– ） • 不成熟阶段：即双阳性阶段（CD4、CD8 ） • 成熟阶段： 即单阳性阶段（CD4 / CD8 ）
T LYMPHOCYTE
T LYMPHOCYTE
T细胞在胸腺中发育的三个阶段
CD4+ 或 CD8+ （single positive thymucyte，SP） T细胞： 其表型为CD3+CD4+/CD8+CD44+CD25– ，占胸腺细胞的 10% ~ 15%， 其中 CD4+ T细胞中99%为TCR+ ，CD8+T细胞中50% 为TCR +
T LYMPHOCYTE
T淋巴细胞的分化和发育
T LYMPHOห้องสมุดไป่ตู้YTE
成熟的T细胞的特征
• 功能性 TCR的表达: 成熟 T 细胞可表达 TCR 分子 , 赋予特异性 识别抗原的能力
• T 细胞识别抗原受 MHC 限制: TCR不仅特异性识别经APC 处理 过的抗原肽，而且须同时识 别与抗原肽结合的MHC分子
• T 细胞对自身抗原具有耐受性: 一般不对自身 MHC分子或是与之 结合的自身抗原产生应答
TCR的功能性基因片段数
肽链
所在染色体
V
14
46
D
J
C
－
50～70
1
7
64
2
13
2
7
8
－
2
2
14
4
3
3
1
T LYMPHOCYTE
TCR 基 因 结 构
TCRA 和 TCRD 14q11-q12
AV (n = 46)
DV(4)/AV
DD (3)
DJ (3)
DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3
CD4–、CD8–（double negative thymucyte，DN） T细胞： 其表型为CD3–CD4–CD8–CD44+CD25+ ，占胸腺细胞的1%~5%，其中 80%为 TCR– ，10%为 TCR+ ，10%为TCR+
CD4+ 、CD8+ （double positive thymucyte，DP） T细胞： 其表型为CD3–/+CD4+CD8+CD44–CD25– ，占胸腺细胞的 80% ~ 85%， 其中 50%为TCR–，50% 为TCR+ ，10%为TCR+
5'
AJ (50~70)
AC
3'
TCRB 7q35
5'
BV (n = 64)
BJ1
BD1
BJ2
BC1 BD2
BC2
3'
TCRG 7p14-p15
5'
GV1
GV2 GV3 GV4
GJ1
GC1
GJ2
GC2
3'
T LYMPHOCYTE
TCRB 基 因 重 排 机 制
Vn-2 Vn-1 Vn
D
J1 J2 ... Jn
胸腺细胞的阳性选择，获得MHC限制性 胸腺细胞的阴性选择，获得自身免疫耐受性 T细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化 TCR、CD4、CD8分子的表达是T细胞不同发育阶段的主要标志。
TCR的基因结构与重排
Vα、Vβ决定 TCR特异性
胞内段短（1-6 个aa）不传导信号
T LYMPHOCYTE
TCR基因结构
链基因结构：位于第14号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第14号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成