抗精神病药

N
N
N
Cl
N H
S
Cl
N
. HCl
N
S
N
OH
R1
R2
N
Cl N
O
F
F源自文库
F
5
1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药
1)、结构及作用
Cl
2)、构效关系
3)、体内代谢
4)、稳定性
5)、代表药物：盐酸氯丙嗪
S . HCl
N
N
6
1)、吩噻嗪类药物的结构及作用
由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药
第三节 抗精神病药物 Antipsychotics
（抗精神分裂症药）
1
抗精神病药
• 抗精神病药 –不影响意识 –控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 –激活精神，改善退缩、淡漠等症状
• 主要用于治疗精神分裂症，也称为强安定 药、抗精神分裂症药
2
作用机制
精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine,DA) 神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多 巴胺受体超敏所致。
分重叠
18
一般2位无氯取代的化合物无抗精神病作用，氯丙嗪和多 巴胺的X-射线衍射结构测定结构证实，二者的构象能部分重 叠，当侧链倾斜于有氯取代的苯环方向时，可称其为顺式构 象，正好与多巴胺的构象重叠；当侧链倾斜于无氯取代的苯 环方向时，可称其为反式构象，不能与多巴胺的构象重叠。
14
2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）
6 7
8 9
5
S
4
3
10
2
N
1
R2
CH2CH2CH2R1
③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型
– 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2等取代
– 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类
15
与多巴胺受体的作用方式：
X
OH OH
CH3 N
– 供肌注，体内吸收减慢，水解成原药的速度也较慢 – 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者
S
F
N
F
F
N
N OR
12
2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）
6 7 8
9
① 吩噻嗪环上取代
5
S
4
3
10
2
N
1
R2
CH2CH2CH2R1
– 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低
– 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺 序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH
S
N
R2
CH2CH2CH2R1
R1 N(CH3)2
R2
作用强度
Cl
1
同上
COCH3
<1
同上
CF3
4
N
N CH2CH2OH
Cl
10
同上
CF3
50
9
药名
三氟拉嗪 Trifluoperazine 硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine
甲硫达嗪 Thioridazine
哌普嗪 Pipotiazine
– 2位含硫取代基主要用于止吐
13
2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）
6 7
8 9
5
S
4
3
10
2
N
1
R2
CH2CH2CH2R1
② 烷基侧链的改变
– 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征, 任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失
– 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺 基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧 链的作用较强
HO
HO NH2
药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。 由于多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺受体， 也必然损伤运动功能，导致了一些锥外副反应。
4
化学结构分类
• 1、 吩噻嗪类
• 2、 噻吨类（硫杂蒽类）
• 3、 丁酰苯类
Cl
• 4、 二苯丁基哌啶类
• 5、苯甲酰胺类
• 6、二苯氮卓类及其它非经典
6 7
8 9
5
S
4
3
10
2
N
1
CH2CHN(CH3)2
CH3
异丙嗪 Promethazine
S
N
R2
CH2CH2CH2R1
吩噻嗪类药物
7
吩噻嗪类药物的发展
早在20世纪40年代就已发现某些抗组胺药具有镇静作用，
在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构校关系时发现，吩噻嗪
环与侧链氨基间的碳原子数增至3时，抗组胺作用减弱而安定 作用增强，而在环上再引入氯原子，可能由于脂溶性增加，
☆ 侧链含羟乙基哌嗪的药物，常与长链脂肪酸成酯，成为供 肌肉注射的长效药物，如氟奋乃静的庚酸酯（C7）和葵酸酯 （C10），可每隔2～3周注射一次，而哌普嗪棕榈酸酯 （C16）则长达每月注射一次。
S
F
N
F
F
O
N
N O
药效两周
S
F
N
F
F
O
N
N O
药效四 11
周
氟奋乃静的长效药物
• 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 • 改变脂溶性，延长作用时间
更易于透过血脑屏障，抗精神病作用增强，从而发现了氯丙
嗪，氯丙嗪的发现开辟精神病化学治疗的新领域。
65
4
7
S
3
8
9
10 N
1
2
N
S
N
Cl
N
吩噻嗪类药物
异丙嗪 Promethazine
氯丙嗪（Chlorpromazine） 8
药名
氯丙嗪 Chlorpromazine 乙酰丙嗪 Acetylpromazine 三氟丙嗪 Triflupromazine 奋乃静 Perphenazine 氟奋乃静 Fluphenazine
17
X
CH3 N
HR
C
N
N CH2 CH2
S
A
B
C
④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直
▽其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降
▽2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度，吸电子有利
▽2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核
方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部
美索达嗪 Mesoridazine
S
N
R2
CH2CH2CH2R1
R1
N
N CH3
R2 CF3
N
N CH3
CH3 N
SC2H5 SCH3
作用强度 13 －
½ -1
SO2N(CH3)2
N
CH2CH2OH
CH3 N
SOCH3
10
☆ 用2－位乙酰基或三氟甲基取代氯，得乙酰丙嗪或三氟 丙嗪；
☆ 10位侧链上的二甲胺基以哌嗪衍生物取代，得到抗精神 失常作用更强的药物
HR
C
N
N CH2 CH2
NH2
多巴胺
S
A
B
C
① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应
② 立体专属性：B区 > C区 > A区
③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体
16
③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 B区的立体专属性，主要表现在其必须由三个成直链的碳原 子组成，若将三个碳原子的链缩短成两个碳原子，则抗精神 病活性明显下降而抗组胺作用加强。其中第二个碳原子的立 体结构特征最为重要。当R为H时可产生良好的活性，若R为 甲基或其它基团时，由于碳链的自由旋转受到了限制，抗精 神病作用减弱而增强了抗组胺作用。R取代产生光学异构体, 一般左旋体作用>右旋体。若R成为外加环的一部分，碳链不 能旋转，活性大为降低。