全基因组关联分析

全基因组关联分析（Genome-wide association study or GWAS）
人类基因包含着百万种序列变异，它们对于疾病的形成或者对患者药物的反应程度有直接或间接的影响.
全基因组关联分析是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的部分。

此项技术能够一次性对疾病进行轮廓性概览，在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证基因与疾病的关联研究，全面揭示疾病发生、发展，以及与治疗相关的遗传基因。

随着人类基因组学的大幅度进步和基因测序的飞速进展，这种最新的研究方式开始大规模应用于筛选与人群复杂疾病和药物特异性相关的序列变异。

进行全基因组关联分析研究时，通过采集某类疾病患者与非患者两类人群的DNA，
在基因芯片上读出DNA中的序列变异，然后用生物工程技术进行分析比较。

若某些基因变异在患者人群中非常普遍，则该序列变异是与此种疾病‘相关’的。

有了全基因组关联分析，今后从事疾病诊断，患者对药物的反应程度的研究，可以集中于这些与疾病‘相关’的序列变异，从而显著缩短研究时间，提高研究效率。

全基因组关联分析是研究人类复杂疾病的一项重大突破，其优势在于：
1 高通量 --- 一个反应监测成百上千个序列变异；
2 不只局限于“候选基因”，基因可以是“未知”的；
3无需在研究之前构建任何假设。

2005年，Science杂志报道了第一项具有年龄相关性的黄斑变性全基因组关联分析研究，之后陆续出现有关冠心病、肥胖病、II型糖尿病、甘油三酯、精神分裂症以及相关
表型的报道。

由此可见，全基因组关联分析研究作为一种全新的疾病研究方式，自人类基因测序大规模展开以来，就被医学界广泛接受和应用。

截止到2010年12月，世界范围
内进行了超过1200项针对200多种疾病的全基因组关联分析研究，找到4000多个‘相关’的序列变异。

在全基因组关联分析研究中，SNP基因芯片（SNP array）扮演了非常重要的角色。

作为一种新型芯片类型，SNP基因芯片不仅有极高通量的优异性能（100 ～ 1000000 SNPs），还具备可设计性和针对性，这也就解释了它比其他基因芯片技术拥有更多的技术优势，以及近两年在欧美取代其它芯片在疾病风险预测以及药物特异性检测方面的应用。

基因序列变异在预测药物反应领域的应用
Plavix可以有效降低病人的血小板凝固，既降低血栓形成的机率，用于帮助心血管
疾病及下肢血管病变患者减小心脏病发作或中风的机会。

Plavix在服用后会在小肠内被
吸收，并由肝脏分泌的酶转化成它的活动型。

但若干病人的基因变异往往影响最重要的一种酶CYP2C19的活性，进而影响Plavix的药效。

通过对众多临床实验的全基因组关连分析，我们目前可以找到关于这个基因的６种
基因型：＊１，＊２，＊３，＊４，＊８和＊１７。

＊１型为患者对药物正常反应的表现类型。

而＊２，＊３，＊４和＊８这四个基因
型则表明药效显著减低。

它们的存在会减少血液中具有活性的Plavix的数量，进而影响
它阻止血栓形成的功效。

临床实验证实对需要服用Plavix的病人而言，若其CYP2C19基
因型有＊２，＊３，＊４和＊８四个变异中的任何一种，则这些病人与其他可以正常消化吸收Plavix的病人相比，心脏病发作、中风、或由心血管原因造成死亡的风险会大幅增加。

此外，接受过心脏搭桥手术病人若出现以上四个基因变异类型，则病发或死亡的风险显著增加。

而＊１７型则显示患者对于药物的反应程度有可能高于正常值。

基因型与Plavix药效的具体关系
通过对基因序列变异的研究，可以预测患者对Plavix的反应。

由于每个患者都有以
上６种基因型中任意两个，他们对药物的反应有多种可能（见表１）。

若CYP2C19的基因组合来自于＊１和＊１７，Plavix对该类患者有效，可使用厂家建议的正常药量。

∙若CYP2C19的基因型组合中一个来自＊２，＊３，＊４，＊８，一个来自＊１或＊１７，Plavix的药效将会明显降低，用药量需相应增加。

∙若病人的基因型组合均来自＊２，＊３，＊４，＊８，Plavix基本对这些患者无效，需改服其他药物来有效地防止血拴的形成。

表１：基因型组合及病人对药物反应的预测
疾病风险预测以及遗传缺陷检测
Colorectal Cancer （肠癌）
Houlston RS 等在2010年十月24日发表于Nature Genetics （自然杂志遗传学刊）上的研究： Meta-analysis of three genome-wide association studies identifies susceptibility loci for colorectal cancer at 1q41, 3q26.2, 12q13.13 and
20q13.33.
在该文章中，作者于对3334个病例（欧美人群）和4628个对照研究的结果表明，以下列表中的基因序列变异和肠癌的关联性非常强。

将以上序列变异所邻近的基因和它们在人类基因组上的位置制定成基因芯片，研究人员可以追踪它们的变化。

凡是拥有多个以上序列变异的个人，需要格外注意和经常检查，以防肠癌的发生和转移。

作者又在更多样本下进行临床测试（14851 病例对15569个对照），进一步确证了这些序列变异的关键性。

*以上内容摘选自近期发表的欧美人群全基因组关联分析的研究成果
关于Iris Genomics 公司
全基因组关联分析这项高精尖技术起源于美国。

美国大型生物公司及科研机构占有
了全世界80%以上的全基因组关联分析研究及其成果，并且开始向医学诊断领域全面推广。

目前中国仅有少数机构从事该研究，但对于技术的掌握尚未达到大规模推广的程度。

Iris Genomics为使用全基因组关联分析技术进行疾病控制和预防研究的专业公司，主要成员均为从事生物信息学，生物统计学十数年的专业人员，分别就职于（或曾就职于）美国著名医学院，专业癌症研究机构,世界各大制药公司，以及世界著名生物技术公司。

在相关领域有众多出版物，多项专利发明人。

长期从事全基因组关联分析研究工作，掌握利用该技术进行疾病控制和预防的核心。

我们希望将此技术带入中国，提高国内医学诊疗水平，造福中国患者。

简单概括，我们通过以下步骤进行疾病风险预测以及药物特异性检测：
１）选择需要检测的疾病和药物。

２）根据掌握的独有生物信息学，遗传学，生物统计等技术，针对性地选择与疾病
有关的基因序列变异，运用下一代基因测序确定特定群体中的序列变异，使用全基
因组关连研究确认与检测疾病或药物相关的基因位点，最后利用系统生物学对该疾
病或药物的研究找到与疾病相关的其它基因。

３）基因测序
通过上述分析，选定特有的基因位点，向世界著名的生物芯片制造商定做基因
芯片。

这些制造商的设备和生产技术均通过美国FDA认证，并为美国及世界各地的
医学研究机构广泛应用。

取得患者DNA样本后，采用定制的基因芯片进行基因测序，获得患者的基因变异分析数据。

4）生物统计分析
采用多种常规及独有的生物统计方法，通过分析临床数据与病人基因型的关连度，对特定群体的生存分析，以及控制误诊等手段，得出检测者患病或对药物反应
的结论。

5）根据以上分析结论，出具疾病风险预测以及药物特异性检测的报告。