9-抗病毒药和抗艾滋病药 北京大学药物化学课件
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人类干扰素有四个类型： α 、β 、ω 和γ 。
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干扰素诱导剂:
某些小分子化合物进入体内后，可诱导体
内释放出干扰素，这样可以避免使用外源性干
扰素而引起的副作用，同时又具有机体免疫调
节功能。
O
CH3
O N
CH3
O N
H3C
CH3
替洛隆（tilorone）
（三）流感病毒神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶（neuraminidase, NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病 毒A和B表面的糖蛋白。
MsCl
H3C O H3C O
CO2Et
OMs
Et2CO TfOH
H3C
O
H3C
CH3
H3C
CH3
CO2Et
O
CO2Et
O
CO2Et
BH3
KHCO3
H3C
O
HO
O
OMs
OMs
H3C
O tBuNH2
MgCl2
HO
CH3 CO2Et
H3C MsCl
NHtBu
CH3
O
CO2Et
But-N
H3C
(Allyl)2NH
板
P P P
T
A
C T
G A
P
P
引
P
物
C
G
5'
O 针对碱基---结构修饰 O
HN
R
HO O O N
HN
R
OOO
HO P O P O P O O O N
OH OH OH
OH
OH
R=I：碘苷（idoxuridine）对单纯疱疹病毒
和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等
RNA病毒无效。由于毒副作用如骨髓抑制、胃
OH
•链中止剂，抗病毒前药靶向作用
O
•缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。
•用途：各种疱疹，乙肝
前药进展:抗肿瘤
O
HN
N
H2N N N O
NH2
O
CH3
O CH3
伐昔洛韦（载体前药）
N
N
H2N N N OH
O
地昔洛韦（生物前体）
O
HN
N
H2N N N HO O
H OH
更昔洛韦（ganciclovir):毒性比 较大，主要用于治疗巨细胞病毒 引起的严重感染。
穿入 释放
能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流 感的预防和治疗发挥重要的作用。
+
OH
HO HO HN
O COOH OH
O
H3C
DANA
过渡态类似物设计方法 Transition-state anologue design
8 7
26
3 45
OH
HO HO HN
O COOH OH
O H3C
DANA
OH
（二）干扰素（interferon）和干扰素诱导剂
干扰素:
当病毒或其它诱导剂进入机体后诱导宿主细胞 产生的一类糖蛋白，分子量20 -160 kD，具有抑制病 毒生长、细胞增殖和免疫调节的活性。可使其它未受 感染的细胞抵抗病毒的感染，对所有病毒（包括DNA 和RNA病毒）的繁殖，几乎都有抑制作用。
具有高度种属特异性。
磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate）
H3C
H3C H3C
HNOH2N5
O
O CH3
O 前药
H3PO4
（3R,4R,5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐5
代谢 不良反应 合成
HO
CO2H
HO OH
SOCl2 EtOH
(Me)2C(OMe)2 TsOH
二. 抑制病毒复制初始时期的药物
Agents Inhibiting Early Viral Replication
（一）金刚烷胺类
NH2
H3C NH2
HCl HCl
Amantadine Hydrochloride
Rimantadine
谱窄, 仅预防、治疗各种A型流感病毒，
代谢 中枢毒性 碱性 抗震颤麻痹
N
N
O
H2N N N
HN
N
H2N N N
OH
OH
喷昔洛韦(penciclovir): 停药 后仍可保持较长时间的抗病毒 活性
H3C O O
O CH3 O
泛昔洛韦（famciclovir）： 前药，生物利用度77%
NH2
N
西多福韦 Cidofovir：对耐
aciclovir的HSV病毒株和耐
ON
O
ganciclovir的病毒株也有效。
广谱，致畸 大剂量可致心脏损害
针对糖环修饰
NH2 N
HO O O N HO
OH
阿糖胞苷 cytarabine
NH2
N
N
HO N O N HO
OH
阿糖腺苷 Vidarabine
NH2
N
N
HO N N HO
OH
碳环类似物 Cyclaradine
O
针对糖环修饰—开环核苷 HN N
阿昔洛韦（Aciclovir）H2N N N
第三章 抗病毒药和抗艾滋病药
Antiviral Agents and Anti-AIDS Agents
未注明的图、表出处： 雷小平、徐萍主编《药物化学》
高等教育出版社，2010年1月
第一节 抗病毒药 （Antiviral Agents）
一. 概述 1 .发病率：60～65％， 如HIV，SARS 2.特点：20-450nm，RNA或 DNA病毒, 寄生，变异性 3. 病毒复制周期
肠道反应较大，且应用范围较窄，水溶性较
小，在临床上应用较少。
Ｒ＝Ｆ, Br, CF3
针对碱基---以杂环取代天然碱基 NH2
O
NH2
N
HO
N N
O
N
O
HO
NN
O
利巴韦林 Ribavirin
HO
OH OH
N N O
O NH
N NH2
OH OH
N
HO
N
O
NH2 N
N
OH OH
OH OH
与鸟苷和腺苷的空间结构及电性分布有很大的相似 性
O
PhSO3H But-HN
CH3 CO2Et
N(allyl)2
H3C O
Ac2O AcONa But-N
Ac
CH3 CO2Et 1）HCl, EtOH
2) TFA N(allyl)2
1) NDMBA, Pb(Ac)2, Ph3P 2) H3PO4
H3C O
Ac-HN
CH3 CO2Et H3PO4
NH2
87
6O
2 COOH
HO
HO HN
5
4
NH
H3C
O NH H2N
唾液酸与NA的相互作用
扎那米韦（zanamivir）
OH
87
6O
2 COOH
HO
HO HN
5
4
NH
H3C
O NH H2N
扎那米韦（zanamivir）
GS4071与NA的相互作用
H3C
H3C
O
H3C HNH2N
O
OR O
R=H: GS4071 R=C2H5: Oseltamivir
三. 干扰病毒核酸复制的药物
代谢拮抗原理
Agents Interfering with Viral Nucleic Acid Replication
该类药物竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相 结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产 生抗病毒作用。
P
A
P
G
P
A
OH T
P PP
模
P
3' OH
O P OH 副作用是会引起肾小管损伤而
OH 产生肾毒性。
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干扰素诱导剂:
某些小分子化合物进入体内后，可诱导体
内释放出干扰素，这样可以避免使用外源性干
扰素而引起的副作用，同时又具有机体免疫调
节功能。
O
CH3
O N
CH3
O N
H3C
CH3
替洛隆（tilorone）
（三）流感病毒神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶（neuraminidase, NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病 毒A和B表面的糖蛋白。
MsCl
H3C O H3C O
CO2Et
OMs
Et2CO TfOH
H3C
O
H3C
CH3
H3C
CH3
CO2Et
O
CO2Et
O
CO2Et
BH3
KHCO3
H3C
O
HO
O
OMs
OMs
H3C
O tBuNH2
MgCl2
HO
CH3 CO2Et
H3C MsCl
NHtBu
CH3
O
CO2Et
But-N
H3C
(Allyl)2NH
板
P P P
T
A
C T
G A
P
P
引
P
物
C
G
5'
O 针对碱基---结构修饰 O
HN
R
HO O O N
HN
R
OOO
HO P O P O P O O O N
OH OH OH
OH
OH
R=I：碘苷（idoxuridine）对单纯疱疹病毒
和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等
RNA病毒无效。由于毒副作用如骨髓抑制、胃
OH
•链中止剂，抗病毒前药靶向作用
O
•缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。
•用途：各种疱疹，乙肝
前药进展:抗肿瘤
O
HN
N
H2N N N O
NH2
O
CH3
O CH3
伐昔洛韦（载体前药）
N
N
H2N N N OH
O
地昔洛韦（生物前体）
O
HN
N
H2N N N HO O
H OH
更昔洛韦（ganciclovir):毒性比 较大，主要用于治疗巨细胞病毒 引起的严重感染。
穿入 释放
能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流 感的预防和治疗发挥重要的作用。
+
OH
HO HO HN
O COOH OH
O
H3C
DANA
过渡态类似物设计方法 Transition-state anologue design
8 7
26
3 45
OH
HO HO HN
O COOH OH
O H3C
DANA
OH
（二）干扰素（interferon）和干扰素诱导剂
干扰素:
当病毒或其它诱导剂进入机体后诱导宿主细胞 产生的一类糖蛋白，分子量20 -160 kD，具有抑制病 毒生长、细胞增殖和免疫调节的活性。可使其它未受 感染的细胞抵抗病毒的感染，对所有病毒（包括DNA 和RNA病毒）的繁殖，几乎都有抑制作用。
具有高度种属特异性。
磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate）
H3C
H3C H3C
HNOH2N5
O
O CH3
O 前药
H3PO4
（3R,4R,5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐5
代谢 不良反应 合成
HO
CO2H
HO OH
SOCl2 EtOH
(Me)2C(OMe)2 TsOH
二. 抑制病毒复制初始时期的药物
Agents Inhibiting Early Viral Replication
（一）金刚烷胺类
NH2
H3C NH2
HCl HCl
Amantadine Hydrochloride
Rimantadine
谱窄, 仅预防、治疗各种A型流感病毒，
代谢 中枢毒性 碱性 抗震颤麻痹
N
N
O
H2N N N
HN
N
H2N N N
OH
OH
喷昔洛韦(penciclovir): 停药 后仍可保持较长时间的抗病毒 活性
H3C O O
O CH3 O
泛昔洛韦（famciclovir）： 前药，生物利用度77%
NH2
N
西多福韦 Cidofovir：对耐
aciclovir的HSV病毒株和耐
ON
O
ganciclovir的病毒株也有效。
广谱，致畸 大剂量可致心脏损害
针对糖环修饰
NH2 N
HO O O N HO
OH
阿糖胞苷 cytarabine
NH2
N
N
HO N O N HO
OH
阿糖腺苷 Vidarabine
NH2
N
N
HO N N HO
OH
碳环类似物 Cyclaradine
O
针对糖环修饰—开环核苷 HN N
阿昔洛韦（Aciclovir）H2N N N
第三章 抗病毒药和抗艾滋病药
Antiviral Agents and Anti-AIDS Agents
未注明的图、表出处： 雷小平、徐萍主编《药物化学》
高等教育出版社，2010年1月
第一节 抗病毒药 （Antiviral Agents）
一. 概述 1 .发病率：60～65％， 如HIV，SARS 2.特点：20-450nm，RNA或 DNA病毒, 寄生，变异性 3. 病毒复制周期
肠道反应较大，且应用范围较窄，水溶性较
小，在临床上应用较少。
Ｒ＝Ｆ, Br, CF3
针对碱基---以杂环取代天然碱基 NH2
O
NH2
N
HO
N N
O
N
O
HO
NN
O
利巴韦林 Ribavirin
HO
OH OH
N N O
O NH
N NH2
OH OH
N
HO
N
O
NH2 N
N
OH OH
OH OH
与鸟苷和腺苷的空间结构及电性分布有很大的相似 性
O
PhSO3H But-HN
CH3 CO2Et
N(allyl)2
H3C O
Ac2O AcONa But-N
Ac
CH3 CO2Et 1）HCl, EtOH
2) TFA N(allyl)2
1) NDMBA, Pb(Ac)2, Ph3P 2) H3PO4
H3C O
Ac-HN
CH3 CO2Et H3PO4
NH2
87
6O
2 COOH
HO
HO HN
5
4
NH
H3C
O NH H2N
唾液酸与NA的相互作用
扎那米韦（zanamivir）
OH
87
6O
2 COOH
HO
HO HN
5
4
NH
H3C
O NH H2N
扎那米韦（zanamivir）
GS4071与NA的相互作用
H3C
H3C
O
H3C HNH2N
O
OR O
R=H: GS4071 R=C2H5: Oseltamivir
三. 干扰病毒核酸复制的药物
代谢拮抗原理
Agents Interfering with Viral Nucleic Acid Replication
该类药物竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相 结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产 生抗病毒作用。
P
A
P
G
P
A
OH T
P PP
模
P
3' OH
O P OH 副作用是会引起肾小管损伤而
OH 产生肾毒性。