抗乙肝病毒治疗的现状与未来-哈尔滨肝病医院

阿德福韦治疗慢性乙型肝炎

初步研究证实：阿德福韦治疗YMDD变异株有效
17例 10－30mg，1/d，12月 所有患者HBV水平下降 大多数HBV－DNA转阴


有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性
疗程1－6月时，未发现阿德福韦耐药株
阿德福韦治疗慢性乙型肝炎
一项随机临床试验

抗乙肝病毒治疗的现状与未来
哈尔滨嵩山肝病医院
蔡亮
慢性乙肝的治疗目标

阻断HBV复制 减轻肝脏炎症，坏死性病变 改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLC的发生， 延长生存期，提高生命质量）
治疗慢性乙肝的误区

使HBsAg、抗HBc、抗HBe转阴。
基因疗法的定义、内涵和应用的认识。



副作用大
尚待研究
FTC治疗慢性乙型肝炎

FTC（Coviracil、Emtricitabine ）是一种新的核苷类似物、 在拉米呋啶的5’位有一个氟原子 有抗HIV和HBV作用 有和其他核苷类似物的协同作用

FTC治疗慢性乙型肝炎
1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究

HBeAg阳性慢性乙肝49例 25、50、100、200、300mg，1/d，8周 大剂量组，HBV－DNA水平下降2－3log
“全能”药物/制剂的研发。
抗乙肝病毒治疗现状的点评

基础/临床均有进展，但尚未突破。


目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。
对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客 观平价、合理使用。 中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。 联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最 关心的治疗方案。 基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。

根治慢性乙肝的未来趋向：

开发新的抗病毒药

有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用， 降低病毒变异
序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科 研）


基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、 成本、疗效、方法、安全性等）
HBV DNA 阳性患者YMDD基因变异检测结果 拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝
阴虚、肝血瘀阻


瘀阻型肝炎：瘀热痰阻、寒湿瘀滞
重型肝炎：热毒瘀肝、痰闭心窍、瘀血内阻、脾肾 阳虚、阴虚血热、邪陷正脱
中西医结合治疗肝炎的临床探索
1、（1）慢活肝－茵陈蒿汤+胸腺肽 （2）丙肝（轻、中度）－茵陈四苓汤+IL.2 （3）慢肝（轻度）－柴胡疏肝散+转移因子+胸腺肽 2、（1）急肝或慢肝－强肝汤+－2bIFN或Poly：C （2）丙肝（中、轻度）－六味地黄丸+ －2bIFN 3、（1）慢乙肝（轻、中度）－小柴胡汤+ －2bIFN （2）慢性丙肝（轻、中度）－逍遥散加减+ －2bIFN
治疗慢乙肝的药物及其评价
1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治
疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂） 2.免疫调节药 胸腺素（T1） 3.传统医药 4.中西医结合 各种药物的比较

干 扰 素

优点 临床资料丰富 疗程短
不足 适应治疗理想病例 较少 对HBeAg阴性乙肝疗效差 禁用于肝硬化失代偿患 者 副作用多，耐受性差

有效成分含量高达98％ 保肝降酶作用，改善肝功能 可能有抑制病毒的作用


有抗肝纤维化作用
用药初期可出现转氨酶反跳 病人的依从性（疗程、给药方法）？
病毒性肝炎的中医辩证分型（草案） ─2002年4月，南宁

急性肝炎：湿热蕴蒸、寒湿困脾、肝郁气滞

慢性肝炎：正虚邪留、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾


基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、 成本、疗效、方法、安全性等）
新的核苷类药物
名称 阿德海韦 恩替海韦 依曲西他平 左旋胱氧胸腺嘧啶 Ly582563 －氟胱氧胞嘧啶 克力呋啶 临床试验 Ⅲ期 Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅰ/Ⅱ期 Ⅰ/Ⅱ期 Ⅰ/Ⅱ期 治疗剂量 10mg/d（30mg） 1mg/d（0.5mg） 0.1～0.2g/d 0.1～0.2g/d
优点
不足

中 医 中 药

多方位作用（保肝、抗 病毒、免疫调控、抗纤 维化等）
安全、不良反应少 医疗成本相对较低
治疗方法多变性
疗效的不确定性（重复 性）


推广应用局限性
干扰素治疗病毒性肝炎的问题

品种 剂量 疗程 疗效



（效价、抗体、副反应）
300万u～900万u 6～24m 35～50％（SR）

拉米呋啶或干扰素的选择
疗效标准
血清转换 全部病人治疗1年后 活动性病人治疗4年后 ALT 组织学改善 纤维化改善 发展成肝硬化
2000年
INF
Lamivudine
22％ 73％ 40－72％ 38－52％ 47％ 2％
20％（6月）
17％ 36％ 22％ 10％
不良反应
疲乏不适 头疼
Placebo n＝200 28％ 21％
治疗性疫苗、细胞因子、免疫效应细胞（CTL） 二、变异病毒株的处理（YMDD）
变异
自然界物种普遍存在变异， 变异是生物适应环境谋求生存 的重要方式，对遗传进化有重 要意义。
YMDD变异HBV的发生率

在治疗的前 36 周内， PCR 方法极少检测到（检测敏 感度＝500拷贝/ml）变异株 在经拉米呋啶治疗后的 HBeAg 阳性患者中检出 YMDD 变异HBV的概率为：
FTC治疗慢性乙型肝炎
1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究

HBeAg阳性慢性乙肝98例 25、100、200mg，1/d，24周 大剂量组，HBV－DNA水平下降3log 25mg，HBV－DNA水平下降2log
L－FMAU治疗慢性乙型肝炎

L－FMAU（Clevudine）是一种嘧啶类似物 体外实验证实，有抗HIV和抗HBV作用 动物实验证实D－FMAU（右旋体）有毒性，但L－FMAU安全 动物实验证实，L－FMAU可降低WHV－DNA水平，停药后疗效 可持续数月 健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好
（3）慢乙肝（中、重度）－膈下逐瘀汤+（大黄蔗虫丸）+AraA
4、中药复方+抗病毒药+免疫调节药+改善微循环药+保肝药
关键是掌握病人、病情、病理、合理用药
慢性乙肝治疗的几个问题

拉米呋啶治疗1年，变异率16％ 临床特点：ALT正常或轻度升高，HBeAg 阳性，HBVDNA升高，症状轻或无
一、免疫耐受病人的处理－打破免疫耐受状态，
百赛诺 Bicyclol、双环醇

中国第一个具有自主知识产权的一类新药 保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%） ，反跳较少 有 一 定 抗 HBV 作 用 （ HBeAg 转 阴 率 20.8-29%DNA 转 阴 率 3947.5%）


无不良反应
肝功能失代偿者慎用
苦参制剂（苦参素、苦参碱、氧化苦 参碱）


继续拉米呋啶治疗
停止拉米呋啶治疗 加用其它药物治疗
70％
10％ 20％
慢性乙肝伴有 肝纤维化、肝硬化患者的处理

可为拉米呋啶治疗的适应对象 肝硬化失代偿期患者谨慎使用 严格掌握停药指征 密切随访病情变化，采取应对措施
拉米呋啶治疗期间ALT升高的可能原因
肝炎相关性 ● HBeAg血清转换 ● 疾病波动 治疗相关性 ● 对治疗不顺应 ● 出现HBVYMDD变异株 伴发病 ● 酗酒 ● HAV，HCV感染 其他药物性肝损
cycle
HBV高复制率（1011/d；HCV、HIV：109/d） 错配率10－4/per base/per replication 复制1014/d，错配1010/d 选择性压力
出现YMDD变异患者的治疗选择
及临床失效

继续拉米呋啶治疗


终止拉米呋啶治疗（不包括失代偿病人）
加用抗病毒药物－阿德福韦，－干扰素（？）
阿德福韦治疗慢性乙型肝炎

核苷类似物，有抗HBV活性


口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药
体外研究证实，对 HBV 野生株和 YMDD 变异株都有抑 制作用 有抗HIV的广泛研究基础 大剂量（ 60mg 或 120mg ）使用 20 周以上时，有明显 肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻 度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常

副反应 初期/后期 流感综合症 血液系统 统 精神－神经系统等 停药率<5％
内分 泌系
影响疗效的因素 年龄 种族 病程 病情 （ HBVM 、 ALT/AST ） 感染方式 免疫功能 肝纤维化 病毒变异 IFN抗体 混合感染等 A 延长疗程 加大剂量 初治失效病例的处理 b 更改IFN品种 （成功率25％） c 联合治疗（IFN+AraA/IFN+T1） d 中西结合
拉米呋啶治疗慢性乙肝 5年的疗效和安全性

结论
－5年拉米呋啶治疗耐受良好 －ALT > 2ULN者HBeAg血清转换率达77％
－YMDD变异发生率高，但仍有38％患者出现
HBeAg血清转换率
根治慢性乙肝的未来趋向：

开发新的抗病毒药

有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用， 降低病毒变异
序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科 研）

对HBeAg转阴者，可改善 肝组织学

优点

不足
拉 米 呋 啶
抑制 HBV 复制作用迅 疗程较长（1－2年） 速 部分病例产生病毒变 适用于干扰素禁忌症 异 或治疗失败病例 不适当停药可导致病

口服给药，耐受性好
情反复或恶化


医疗成本相对较低
可改善病人生活质量

不受母婴传播及种族 影响


乙肝治疗药物进展

70年代－－降酶药：降低ALT，退黄


80年代－－–干扰素：20－30％血清转换
90年代后期－－拉米呋啶：
－1年治疗血清转换率＝INF －大多数病人肝组织学改善 －大多数病人ALT复常 －延长治疗>50％病人可达血清转换
－问题：选择性压力使YMDD变异出现
>2001年－－拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）
1
3
4
7（ 24.14） 8（ 27.59）
1
0
1
1（ 3.23） # 2（ 6.54） *
三组HBV DNA转阴率比较
组别 拉米呋啶（52 周） N 28 HBV DNA 转阴 （例） （％） 19 67.86 21 29 72.41 93.55*
拉米呋啶（52 周）+补肾方（26 周） 29 拉米呋啶（52 周）+补肾方（52 周） 31
－1年＝24％（Laietal.,2001） －2年＝38％（Liawetal.,2000） －3年＝49％（Leungetal.，1999） －4年＝66％（Changetal.,2000）

与抗生素不同，出现YMDD变异株并不就等同于临 床耐药

HBV半衰期短（1－3天）
HBV变异的机制
Lamivudin n＝116 26％ 22％ 19％ 16％ 8％ 7％
INF n＝70 70▲ 47 37 34 40 43 ▲
病毒性呼吸道感染 19％ 恶心呕吐 肌肉疼痛 发热 17% 9％ 9％
关节痛
抑郁症 脱发 白细胞减少
5％
5％ 3％ 1％
6％
4％ 3％ 1％
23
13 ▲ 23 ▲ 26 ▲
HBeAg阳性慢性乙型肝炎63例 随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂 治疗结束时HBV-DNA下降4－log、ALT复常 HBeAg血清转换率：20％ 大剂量组疗效更好 治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似
Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷）

核苷类似物 对HBV DNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小， 不高于拉米呋啶。 对YMDD变异株的作用不及野生株
HBV YNDD变异的处理

72.3％的亚洲医生认为，发生YMDD变异应继续拉米
呋啶治疗

在拉米呋啶治疗基础上加用其它抗病毒药（干扰素）


改用或加用核苷类药－阿德福韦（Adefovir）
必须密切随访病情变化

对少数特殊病人的治疗GSK正在探索新的方法
YMDD变异与临床失效患者的治疗
欧洲医师的选择
YMDD变异 组别 n YMDD HBVDNA 未变异 YVDD YIDD 变异合计 阳性合计 （例） （例） （例） (例） （％） （例） （％） 2 4 3 7（ 25.00） 9（ 32.14）
拉米呋啶 (52周） 28
拉 米 呋 啶Βιβλιοθήκη Baidu(52 周 ) 29 +补肾方（ 26周） 拉 米 呋 啶 (52 周 ) 31 +补肾方（ 52周）