食管癌靶向治疗研究进展
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目前研究的口服多靶点 ＴＫＩ 主要有舒尼替尼 和索拉菲尼。 临床前研究显示舒尼替尼可通过抑 制多受体酪氨酸激酶途径起抗肿瘤增生和化疗增 敏作用［３５］ 。 但 Ｓｃｈｍｉｔｔ 等［３６］ 报道舒尼替尼联合紫 杉醇治疗晚期食管癌或 ＧＥＪ 患者并未提高 ＰＦＳ，且 增加 ３ ／４ 级不良反应，耐受性差。 关于舒尼替尼和 索拉菲尼的临床试验目前无确切肯定的临床价值。 ４ 小结与展望
吉非替尼是另一种口服 ＴＫＩ。 在细胞学水平 上，有研究得出吉非替尼对高 ＥＧＦＲ 表达的食管癌 疗效较好，且鳞癌较腺癌疗效明显［２２，２３］ 。 近期研究 中，Ａｄｅｌｓｔｅｉｎ 等［２４］ 在 ＩＩ 期临床试验中对 ５８ 例初步 治疗未治愈的转移或复发食管癌或胃食管交界处
腺癌患者，用吉非替尼 ２５０ ｍｇ 治疗至少 ８ 周，有 １４ 例患者获得持续 ６．１ 个月的 ＰＲ 或 ＳＤ，虽然该方案 患者易耐受，但疗效有限。 Ｓｏｈａｌ 等［２５］ 回顾性分析 了 １７３ 例放化疗手术综合治疗食管癌病例，其中 ８０ 例为吉非替尼组，９３ 例为无吉非替尼组，比较发现 吉非替尼组 ５ 年生存率和 ５ 年无复发生存率均较 无吉非替尼组高（ ＨＲ 分别为 ０．６４ 和 ０．６１），提出 吉非替尼可能提高临床收益。 有关吉非替尼的临 床价值有待进一步研究。 ２ 以 ＨＥＲ －２ 受体为靶点的研究进展
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实用肿瘤学杂志 ２０１５ 年第 ２９ 卷第 １ 期总第 １３５ 期
ＥＧＦＲ 基因拷贝数的肿瘤有较好的抗肿瘤效应［１１］ 。 已证实西妥昔单抗可提高结直肠癌生存率，并被批 准作为 ＫＲＡＳ 野生型转移性结直肠癌的二线或三 线用药［１２］ 。 西妥昔单抗在食管癌方面也展开了临 床评估，Ｌｏｒｅｎｚｅｎ 等［１３］ 就报道了西妥昔单抗联合 ＣＦ（顺铂、５ －氟尿嘧啶） 治疗食管癌是安全的，一 些Ⅱ ／Ⅲ期研究也表明，西妥昔单抗单药或联合化 疗（尤其含顺铂方案） 可能提高食管癌治疗的总有 效率，但不能提高 ＯＳ 及 ＰＦＳ［１４］ 。 Ｔｏｍｂｌｙｎ 等［１５］ 以 西妥昔单抗联合顺铂、伊立替康及胸部放疗治疗晚 期食管癌初步得到了令人鼓舞的疗效，与 ＮＡＣＧ 组 首次用相同方案治疗同样标准食管癌相比，治疗相 关性死亡率降低，提供了西妥昔单抗治疗食管癌临 床应用的依据。 最新的 ＳＣＯＰＥ１ 试验［１６］ 用西妥昔 单抗联合 ＣＲＴ 治疗无转移、Ⅰ ～Ⅲ期食管癌患者， 结果其中位生存期缩短，且 ３ ～４ 级不良反应发生 率更高，因此该研究认为早期食管癌经标准 ＣＲＴ 治疗有较好疗效时不推荐再联用西妥昔单抗。 对 于可手术的食管癌病例，术前予西妥昔单抗联合放 疗或化疗是可行的，其不影响手术率和 ｐＣＲ，不增 加术后死亡率，且可能比放化疗联合治疗更易于耐 受［１７］ 。 １．２ ＴＫＩｓ 在食管癌的治疗进展
厄罗替尼和吉非替尼是口服酪氨酸激酶抑制 剂。 最新临床研究显示，厄洛替尼除能影响细胞周 期与凋亡外，还可通过抑制细胞运动与迁移，从而 降低 Ａｋｔ、ＥＲＫ１ ／２、ＳＴＡＴ３ ／５、ＦＡＫ 和 ＳＦＫｓ 等的活 性，在放射增敏中起重要作用［１８］ 。 目前其已被 ＮＣ－ ＣＮ 指南批准用于食管癌的临床治疗。 随着对该药 研究的深入，近几年不同学者提出了不同观点。 Ｉｌ－ ｓｏｎ 等［１９］ 认为厄罗替尼对食管鳞癌比对食管腺癌 疗效虽好，但疗效有限。 Ｂｅｎｄｅｌｌ 等［２０］ 指出术前同 步放化疗联用厄洛替尼虽然不会提高毒副反应率， 但也不能提高 ｐＣＲ 率，无肯定的生存获益。 而 Ｉｙｅｒ 等［２１］ 的一项多中心Ⅱ期临床试验中则以厄罗替尼 联合放疗治疗不能耐受同步放化疗的晚期食管癌 患者，有效率为 ５５．６％，中位 ＰＦＳ ４．５ 个月，指出厄 洛替尼联合放疗是可耐受的，并且针对这类患者的 生物标记评估值得深入研究。
实用肿瘤学杂志 ２０１５ 年第 ２９ 卷第 １ 期总第 １３５ 期
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食管癌靶向治疗研究进展
源自文库
邱子丹 综述 李建成 审校
【摘要】 ２０１２ 年报告显示食管癌发病率在全球恶性肿瘤中居第 ５ 位，死亡率居第 ４ 位，与往年数据 统计相比，其发病率及死亡率均呈上升趋势。 目前对食管癌的治疗已进入多学科综合治疗时代，其中分 子靶向治疗也成为研究热点，表现为靶向药物呈现多样化，由单一靶点走向多靶点化，应用于大量Ⅱ ～Ⅲ 期临床研究中。 现今，在食管癌治疗中研究较多的靶向药物主要包括西妥昔单抗、厄罗替尼、曲妥珠单 抗、贝伐单抗等。 本文通过总结近几年国内外文献资料，对食管癌分子靶向治疗做一综述。
１．１ 单克隆抗体在食管癌的治疗进展 西妥昔单抗是人鼠嵌合型 ＩｇＧ１ 单抗，其对高
基金项目：福建省自然科技基金资助（ ２０１３ Ｊ０１２８３ ） 作者单位：福建医科大学福建省肿瘤医院（ 福州 ３５００１４ ） 作者简介：邱子丹，女，（１９８９ －），硕士研究生，从事肿瘤放射治疗的研究。 通讯作者：李建成，Ｅ －ｍａｉｌ：ｊｉａｎｃｈｅｎｇｌｉ６＠１２６．ｃｏｍ
【 关键词】 食管癌；靶向治疗；表皮生长因子受体；血管内皮生长因子 【 中图分类号】 Ｒ７３５．１ 【 文献标识码】 Ａ ｄｏｉ：１０．１１９０４ ／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２ －３０７０．２０１５．０１．０１２
Molecular targeted therapy for esophageal cancer QIU Zidan，LI Jiancheng Ｆｕｊｉａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ，Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｆｕｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ，Ｆｕｚｈｏｕ ３５００１４，Ｃｈｉｎａ
研究较多的抗 ＶＥＧＦ 单抗是贝伐单抗，为人源 化 ＩｇＧ１ 单抗。 Ａｒｊａａｎｓ 等［３１］ 认为贝伐单抗可引起 肿瘤血管通透性正常化，减少瘤体对抗体的吸收和 瘤内积聚，减少肿瘤平均血管密度，增加管周细胞 覆盖，具有重要临床意义。 诸多临床研究资料中显
实用肿瘤学杂志 ２０１５ 年第 ２９ 卷第 １ 期总第 １３５ 期
１ 以 ＥＧＦＲ 为靶点的治疗进展 相关研究显示，有 ６０％ ～７０％ ＥＳＣＣ 及 ４０％ ～
５０％ＥＡＣ 标本中可检测到 ＥＧＦＲ 表达或高表达［６］ ， 并且与淋巴结转移、晚 Ｔ 分期、预后差及放化疗敏 感性相关［７，８］ 。 因此，早在 ２０ 年前以 ＥＧＦＲ 为靶标 的治疗就受到国内外普遍关注，针对此靶点并研制 出多种药物。 目前比较有意义的抗 ＥＧＦＲ 治疗药 物有 单 克 隆 抗 体 和 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 （ＴＫＩｓ）。 其机制分别为：单克隆抗体抑制配体诱导 的酪氨酸激酶受体活化，并且可刺激 ＥＧＦＲ 内化而 减少配 体 受 体 相 互 作 用， 阻 断 胞 内 信 号 传 递［９］ ； ＴＫＩｓ 可通过竞争酪氨酸激酶结构域上的 ＡＴＰ 结合 位点，抑制 ＥＧＦＲ 和下游信号转导通路的磷酸化和 活化［１０］ 。
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示贝伐单抗联合化疗治疗胃食管腺癌可提高 ＰＦＳ 和 ＯＳ， 并 且 不 良 副 反 应 可 耐 受［３２］ 。 但 Ｉｄｅｌｅｖｉｃｈ 等［３３］ 一项前瞻性 ＩＩ 期研究中提出术后晚期食管癌 患者化疗联用贝伐单抗治疗，虽然有一定疗效，但 与单纯化疗相比不能提高病理切缘阴性率（ 无残存 肿瘤 Ｒ０：４３％ vs．４４％） 和总生存期（ ＯＳ：１７ 个月 vs．２３ 个月）。 Ｏｋｉｎｅｓ 等［３４］ 也表明围手术期加用贝 伐单抗不能提高可手术率。 ３．２ 抗 ＶＥＧＦ 小分子酪氨酸激酶抑制剂
【 Key words】 Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ ；Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ；Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
食管癌是全球十大恶性肿瘤之一，其病理类型 主要为食管鳞癌（ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏ － ｍａ，ＥＳＣＣ）和食管腺癌（Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ， ＥＡＣ）。 ２０１２ 年报告显示食管癌发病率在全球恶性 肿瘤中居第 ５ 位，死亡率居第 ４ 位，与往年统计数 据相比，其发病率及死亡率均呈上升趋势［１］ 。 目前 食管癌的治疗已进入多学科综合治疗时代，手术切 除是治疗早期食管癌（ Ⅰ期） 的标准方案［２］ ，放化 疗联合治疗晚期食管癌也已被证实能相对延长长 期存活率［３，４］ 。 但多数临床研究显示食管癌 ５ 年生 存率一般低于 ２０％［５］ 。 可见，尽管肿瘤治疗方式 明显转变，但仍然存在诸多问题。 随着分子靶向药 物在许多实体肿瘤的成功运用，食管癌的分子靶向 治疗也成为研究热点。 本文就食管癌分子靶向治 疗做一综述。
【Abstract】 Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ２０１２ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ，ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ （ ＥＣ） ｗａｓ ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｏｒｔｈ ｌｅａｄｉｎｇ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ －ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈ．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＥＣ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ －ｍｏｄａｌｉｔｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＥＣ ｉｓ ｗｅｌｌ ａｃｃｅｐｔｅｄ ，ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｅ － ｃｏｍｅｓ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｒｅａ．Ｎｏｗａｄａｙｓ，ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｇｅｎｔｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｐｈａｓｅ Ⅱ ／Ⅲ ｔｒｉａｌｓ，ｍａｉｎｌｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＥＣ ．
ＶＥＧＦ 也普遍表达于许多实体肿瘤中，并与生 存期、预后和远处转移等相关［２９］ ，因此在 ４０ 多年 前就提出了针对 ＶＥＧＦ 靶向药物的设想。 在食管 癌患者中，有 ３０％ ～６０％存在 ＶＥＧＦ 过表达，除与 不良预后、ＴＭＮ 分期相关外，有学者表示 ＶＥＧＦ 可 能作为食管鳞癌新辅助放化疗治疗的预测生物标 记［３０］ 。 目前研究的抗 ＶＥＧＦ 药物也分为单克隆抗 体和小分子酪氨酸抑制剂。 ３．１ 抗 ＶＥＧＦ 单克隆抗体
ＨＥＲ －２ 也是 ＥＧＦＲ 家族一员，参与信号转导， 与细胞增殖、 分化有关。 食管 癌中有 ０％ ～３５％ ＨＥＲ －２ 基 因 扩 增，０％ ～５６％ ＨＥＲ －２ 蛋 白 表 达［２６］ 。 曲妥株单抗是人源化抗 ＨＥＲ －２ 受体 ＩｇＧ１ 单抗，在体内可诱导 Ｔ 细胞反应、介导 ＡＤＣＣ 效应， 并能 抗 肿 瘤 血 管 形 成 和 抗 肿 瘤 转 移 。 Ｇｒáｖａｌｏｓ 等［２７］ 的一项Ⅱ期探究曲妥珠单抗联合顺铂作为一 线药治疗不能手术且 ＨＥＲ －２ 阳性的胃食管交界 处腺癌的疗效，发现患者可接受的平均疗程为 ４ 疗 程（范围 １ ～４１），副反应主要是乏力，且 ＨＥＲ －２ 表达越高，其治疗反应率、预后越好。 著名的 ＴＯＧＡ Ⅲ试验［２８］ 比较了 ５８４ 例化疗加或不加曲妥株单抗 治疗 ＨＥＲ －２ 阳性的晚期胃或 ＧＥＪ，含曲妥株单抗 组中位 ＯＳ 和中位 ＰＦＳ 提高，有统计学意义，且不增 加药物毒性作用。 诸多研究表明曲妥珠单抗在治 疗 ＨＥＲ －２ 阳性的胃食管腺癌方面取得临床获益。 目前 ＮＣＣＮ 指南也已规范曲妥珠单抗治疗食管腺 癌一线或二线用药方案。 ３ 以血管内皮生长因子（ ＶＥＧＦ） 为靶点的研究进 展
吉非替尼是另一种口服 ＴＫＩ。 在细胞学水平 上，有研究得出吉非替尼对高 ＥＧＦＲ 表达的食管癌 疗效较好，且鳞癌较腺癌疗效明显［２２，２３］ 。 近期研究 中，Ａｄｅｌｓｔｅｉｎ 等［２４］ 在 ＩＩ 期临床试验中对 ５８ 例初步 治疗未治愈的转移或复发食管癌或胃食管交界处
腺癌患者，用吉非替尼 ２５０ ｍｇ 治疗至少 ８ 周，有 １４ 例患者获得持续 ６．１ 个月的 ＰＲ 或 ＳＤ，虽然该方案 患者易耐受，但疗效有限。 Ｓｏｈａｌ 等［２５］ 回顾性分析 了 １７３ 例放化疗手术综合治疗食管癌病例，其中 ８０ 例为吉非替尼组，９３ 例为无吉非替尼组，比较发现 吉非替尼组 ５ 年生存率和 ５ 年无复发生存率均较 无吉非替尼组高（ ＨＲ 分别为 ０．６４ 和 ０．６１），提出 吉非替尼可能提高临床收益。 有关吉非替尼的临 床价值有待进一步研究。 ２ 以 ＨＥＲ －２ 受体为靶点的研究进展
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ＥＧＦＲ 基因拷贝数的肿瘤有较好的抗肿瘤效应［１１］ 。 已证实西妥昔单抗可提高结直肠癌生存率，并被批 准作为 ＫＲＡＳ 野生型转移性结直肠癌的二线或三 线用药［１２］ 。 西妥昔单抗在食管癌方面也展开了临 床评估，Ｌｏｒｅｎｚｅｎ 等［１３］ 就报道了西妥昔单抗联合 ＣＦ（顺铂、５ －氟尿嘧啶） 治疗食管癌是安全的，一 些Ⅱ ／Ⅲ期研究也表明，西妥昔单抗单药或联合化 疗（尤其含顺铂方案） 可能提高食管癌治疗的总有 效率，但不能提高 ＯＳ 及 ＰＦＳ［１４］ 。 Ｔｏｍｂｌｙｎ 等［１５］ 以 西妥昔单抗联合顺铂、伊立替康及胸部放疗治疗晚 期食管癌初步得到了令人鼓舞的疗效，与 ＮＡＣＧ 组 首次用相同方案治疗同样标准食管癌相比，治疗相 关性死亡率降低，提供了西妥昔单抗治疗食管癌临 床应用的依据。 最新的 ＳＣＯＰＥ１ 试验［１６］ 用西妥昔 单抗联合 ＣＲＴ 治疗无转移、Ⅰ ～Ⅲ期食管癌患者， 结果其中位生存期缩短，且 ３ ～４ 级不良反应发生 率更高，因此该研究认为早期食管癌经标准 ＣＲＴ 治疗有较好疗效时不推荐再联用西妥昔单抗。 对 于可手术的食管癌病例，术前予西妥昔单抗联合放 疗或化疗是可行的，其不影响手术率和 ｐＣＲ，不增 加术后死亡率，且可能比放化疗联合治疗更易于耐 受［１７］ 。 １．２ ＴＫＩｓ 在食管癌的治疗进展
厄罗替尼和吉非替尼是口服酪氨酸激酶抑制 剂。 最新临床研究显示，厄洛替尼除能影响细胞周 期与凋亡外，还可通过抑制细胞运动与迁移，从而 降低 Ａｋｔ、ＥＲＫ１ ／２、ＳＴＡＴ３ ／５、ＦＡＫ 和 ＳＦＫｓ 等的活 性，在放射增敏中起重要作用［１８］ 。 目前其已被 ＮＣ－ ＣＮ 指南批准用于食管癌的临床治疗。 随着对该药 研究的深入，近几年不同学者提出了不同观点。 Ｉｌ－ ｓｏｎ 等［１９］ 认为厄罗替尼对食管鳞癌比对食管腺癌 疗效虽好，但疗效有限。 Ｂｅｎｄｅｌｌ 等［２０］ 指出术前同 步放化疗联用厄洛替尼虽然不会提高毒副反应率， 但也不能提高 ｐＣＲ 率，无肯定的生存获益。 而 Ｉｙｅｒ 等［２１］ 的一项多中心Ⅱ期临床试验中则以厄罗替尼 联合放疗治疗不能耐受同步放化疗的晚期食管癌 患者，有效率为 ５５．６％，中位 ＰＦＳ ４．５ 个月，指出厄 洛替尼联合放疗是可耐受的，并且针对这类患者的 生物标记评估值得深入研究。
实用肿瘤学杂志 ２０１５ 年第 ２９ 卷第 １ 期总第 １３５ 期
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食管癌靶向治疗研究进展
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邱子丹 综述 李建成 审校
【摘要】 ２０１２ 年报告显示食管癌发病率在全球恶性肿瘤中居第 ５ 位，死亡率居第 ４ 位，与往年数据 统计相比，其发病率及死亡率均呈上升趋势。 目前对食管癌的治疗已进入多学科综合治疗时代，其中分 子靶向治疗也成为研究热点，表现为靶向药物呈现多样化，由单一靶点走向多靶点化，应用于大量Ⅱ ～Ⅲ 期临床研究中。 现今，在食管癌治疗中研究较多的靶向药物主要包括西妥昔单抗、厄罗替尼、曲妥珠单 抗、贝伐单抗等。 本文通过总结近几年国内外文献资料，对食管癌分子靶向治疗做一综述。
１．１ 单克隆抗体在食管癌的治疗进展 西妥昔单抗是人鼠嵌合型 ＩｇＧ１ 单抗，其对高
基金项目：福建省自然科技基金资助（ ２０１３ Ｊ０１２８３ ） 作者单位：福建医科大学福建省肿瘤医院（ 福州 ３５００１４ ） 作者简介：邱子丹，女，（１９８９ －），硕士研究生，从事肿瘤放射治疗的研究。 通讯作者：李建成，Ｅ －ｍａｉｌ：ｊｉａｎｃｈｅｎｇｌｉ６＠１２６．ｃｏｍ
【 关键词】 食管癌；靶向治疗；表皮生长因子受体；血管内皮生长因子 【 中图分类号】 Ｒ７３５．１ 【 文献标识码】 Ａ ｄｏｉ：１０．１１９０４ ／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２ －３０７０．２０１５．０１．０１２
Molecular targeted therapy for esophageal cancer QIU Zidan，LI Jiancheng Ｆｕｊｉａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ，Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｆｕｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ，Ｆｕｚｈｏｕ ３５００１４，Ｃｈｉｎａ
研究较多的抗 ＶＥＧＦ 单抗是贝伐单抗，为人源 化 ＩｇＧ１ 单抗。 Ａｒｊａａｎｓ 等［３１］ 认为贝伐单抗可引起 肿瘤血管通透性正常化，减少瘤体对抗体的吸收和 瘤内积聚，减少肿瘤平均血管密度，增加管周细胞 覆盖，具有重要临床意义。 诸多临床研究资料中显
实用肿瘤学杂志 ２０１５ 年第 ２９ 卷第 １ 期总第 １３５ 期
１ 以 ＥＧＦＲ 为靶点的治疗进展 相关研究显示，有 ６０％ ～７０％ ＥＳＣＣ 及 ４０％ ～
５０％ＥＡＣ 标本中可检测到 ＥＧＦＲ 表达或高表达［６］ ， 并且与淋巴结转移、晚 Ｔ 分期、预后差及放化疗敏 感性相关［７，８］ 。 因此，早在 ２０ 年前以 ＥＧＦＲ 为靶标 的治疗就受到国内外普遍关注，针对此靶点并研制 出多种药物。 目前比较有意义的抗 ＥＧＦＲ 治疗药 物有 单 克 隆 抗 体 和 小 分 子 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 （ＴＫＩｓ）。 其机制分别为：单克隆抗体抑制配体诱导 的酪氨酸激酶受体活化，并且可刺激 ＥＧＦＲ 内化而 减少配 体 受 体 相 互 作 用， 阻 断 胞 内 信 号 传 递［９］ ； ＴＫＩｓ 可通过竞争酪氨酸激酶结构域上的 ＡＴＰ 结合 位点，抑制 ＥＧＦＲ 和下游信号转导通路的磷酸化和 活化［１０］ 。
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示贝伐单抗联合化疗治疗胃食管腺癌可提高 ＰＦＳ 和 ＯＳ， 并 且 不 良 副 反 应 可 耐 受［３２］ 。 但 Ｉｄｅｌｅｖｉｃｈ 等［３３］ 一项前瞻性 ＩＩ 期研究中提出术后晚期食管癌 患者化疗联用贝伐单抗治疗，虽然有一定疗效，但 与单纯化疗相比不能提高病理切缘阴性率（ 无残存 肿瘤 Ｒ０：４３％ vs．４４％） 和总生存期（ ＯＳ：１７ 个月 vs．２３ 个月）。 Ｏｋｉｎｅｓ 等［３４］ 也表明围手术期加用贝 伐单抗不能提高可手术率。 ３．２ 抗 ＶＥＧＦ 小分子酪氨酸激酶抑制剂
【 Key words】 Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ ；Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ；Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
食管癌是全球十大恶性肿瘤之一，其病理类型 主要为食管鳞癌（ Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏ － ｍａ，ＥＳＣＣ）和食管腺癌（Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ， ＥＡＣ）。 ２０１２ 年报告显示食管癌发病率在全球恶性 肿瘤中居第 ５ 位，死亡率居第 ４ 位，与往年统计数 据相比，其发病率及死亡率均呈上升趋势［１］ 。 目前 食管癌的治疗已进入多学科综合治疗时代，手术切 除是治疗早期食管癌（ Ⅰ期） 的标准方案［２］ ，放化 疗联合治疗晚期食管癌也已被证实能相对延长长 期存活率［３，４］ 。 但多数临床研究显示食管癌 ５ 年生 存率一般低于 ２０％［５］ 。 可见，尽管肿瘤治疗方式 明显转变，但仍然存在诸多问题。 随着分子靶向药 物在许多实体肿瘤的成功运用，食管癌的分子靶向 治疗也成为研究热点。 本文就食管癌分子靶向治 疗做一综述。
【Abstract】 Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ２０１２ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ，ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ （ ＥＣ） ｗａｓ ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｏｒｔｈ ｌｅａｄｉｎｇ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ －ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈ．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＥＣ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ －ｍｏｄａｌｉｔｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＥＣ ｉｓ ｗｅｌｌ ａｃｃｅｐｔｅｄ ，ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｅ － ｃｏｍｅｓ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｒｅａ．Ｎｏｗａｄａｙｓ，ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｇｅｎｔｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｐｈａｓｅ Ⅱ ／Ⅲ ｔｒｉａｌｓ，ｍａｉｎｌｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＥＣ ．
ＶＥＧＦ 也普遍表达于许多实体肿瘤中，并与生 存期、预后和远处转移等相关［２９］ ，因此在 ４０ 多年 前就提出了针对 ＶＥＧＦ 靶向药物的设想。 在食管 癌患者中，有 ３０％ ～６０％存在 ＶＥＧＦ 过表达，除与 不良预后、ＴＭＮ 分期相关外，有学者表示 ＶＥＧＦ 可 能作为食管鳞癌新辅助放化疗治疗的预测生物标 记［３０］ 。 目前研究的抗 ＶＥＧＦ 药物也分为单克隆抗 体和小分子酪氨酸抑制剂。 ３．１ 抗 ＶＥＧＦ 单克隆抗体
ＨＥＲ －２ 也是 ＥＧＦＲ 家族一员，参与信号转导， 与细胞增殖、 分化有关。 食管 癌中有 ０％ ～３５％ ＨＥＲ －２ 基 因 扩 增，０％ ～５６％ ＨＥＲ －２ 蛋 白 表 达［２６］ 。 曲妥株单抗是人源化抗 ＨＥＲ －２ 受体 ＩｇＧ１ 单抗，在体内可诱导 Ｔ 细胞反应、介导 ＡＤＣＣ 效应， 并能 抗 肿 瘤 血 管 形 成 和 抗 肿 瘤 转 移 。 Ｇｒáｖａｌｏｓ 等［２７］ 的一项Ⅱ期探究曲妥珠单抗联合顺铂作为一 线药治疗不能手术且 ＨＥＲ －２ 阳性的胃食管交界 处腺癌的疗效，发现患者可接受的平均疗程为 ４ 疗 程（范围 １ ～４１），副反应主要是乏力，且 ＨＥＲ －２ 表达越高，其治疗反应率、预后越好。 著名的 ＴＯＧＡ Ⅲ试验［２８］ 比较了 ５８４ 例化疗加或不加曲妥株单抗 治疗 ＨＥＲ －２ 阳性的晚期胃或 ＧＥＪ，含曲妥株单抗 组中位 ＯＳ 和中位 ＰＦＳ 提高，有统计学意义，且不增 加药物毒性作用。 诸多研究表明曲妥珠单抗在治 疗 ＨＥＲ －２ 阳性的胃食管腺癌方面取得临床获益。 目前 ＮＣＣＮ 指南也已规范曲妥珠单抗治疗食管腺 癌一线或二线用药方案。 ３ 以血管内皮生长因子（ ＶＥＧＦ） 为靶点的研究进 展