系统生物学_21世纪医学和生物学发展的核心驱动力

关于系统生物学

系统生物学的概念早在20世纪40年代末就已有人提出。当时在工程科学领域,系统论已占有领导地位。但是,由于当时开展系统生物学研究的时机并不成熟,故没有被大多数人认可和追随。

随着人类基因组计划的基本完成,标志着生命科学研究进入了 后基因组 时代。以基因组学为代表的各种组学研究的深入开展,生命科学新的大科学运作方式的出现以及工程学科的渗透、交叉,使得系统生物学重新回到生命科学研究的前沿。

有关系统生物学的定义目前并没有一个统一的说法,但归纳起来,系统生物学应具备以下几个基本特征:由假设驱动的、定量化的研究,并因组学技术平台的应用而具有高通量的特征,既涵盖了纳米科学到生态系统的不同尺度,同时又具有跨学科的显著标志。系统生物学研究的最终目的是解析生命过程的复杂性,利用整体性、系统性研究手段来发现和揭示生命活动的本质规律。

组学研究在系统生物学中具有重要的地位。要了解一个系统的基本规律,首先必须识别一个系统中所有的组成成分,建立其目标,同时还要了解它们在特定条件下的相互作用,以及这些相互作用的动力学机制。对生命系统而言,就必须在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等各个层面开展组学研究,来

发现参与生命活动的所有成分,并进一步研究这些成分的相互作用和网络调控。这就要求必须有多学科的交叉和集成。

系统生物学与医学的联系

今天我们不仅是讨论系统生物学,更重要的是探讨系统生物学与医学的联系。

去年10月份 自然 杂志发表的 Finishin g the human g enome 这篇文章,标志着人类基因组计划的基本完成,生命科学已进入功能基因组的时代,系统生物学已成为医学的一个极其重要的基础。

医学实际上是生命科学的一个重要分支,但有着更为广阔的内涵。在功能基因组时代,医学需要了解遗

世界是复杂的,生命系统和医学同样具有复杂性。我着重从医学的角度出发,谈谈系统生物学与医学的关系。

根据韦伯词典的解释:医学是维持健康,缓解、治愈疾病的一门科学和艺术。新牛津词典对医学的定义则为:医学是对疾病进行诊断、治疗和预防的科学或实践。更有意思的是,著名的内科学教材(CECILTEXTBOOK)则认为:医学是包涵了个体化、人文化和职业化的一门科学。

我们再来看看医学的演进。以中医药为代表的传统医学是以经验为基础的医学,其优势在于把机体看作一个整体,从人体这一大系统出发,强调机体的总体平衡;但缺乏对机制深入的、基础性的了解;是一种基于科学和技术的职业,具有重要的社会影响和人文内涵。

较为遗憾的是,由于还原论的影响,近现代医学的分工越来越细,甚至出现所谓的 破碎化 现象。比如说,在一些血液学中心,看白血病的医生就不看出凝血相关疾病,研究血小板的就不管凝血因子等等。这说明还原论已使近代医学走到了一个必须加以更新的地步。我想,目前被大家公认的新世纪医学应该是循证的、个体化的系统医学。

系统生物学

21世纪医学和生物学发展的核心驱动力

陈

竺

传、表观遗传的因素,以及环境因素在生理和病理过程中的作用,并对其总体信息进行表征。

对于疾病的治疗,药物的发现具有重要意义。而药靶的识别和有效化合物的筛选是药物发现的关键,只有明确了疾病发生的分子机制,才能实现基于机制和因人而异的疾病治疗。

任何人类疾病都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。一些疾病更多的受遗传因素的影响,如杜氏肌营养不良症。这类遗传病实际上较少见,致病因素较简单。而常见病往往是多因素、多基因的疾病。现在知道即使像结核病这样主要受环境因素影响的疾病,也具有遗传易感性。

通过人类疾病谱的变化,可以了解遗传因素和环境因素在疾病发生、发展过程中的作用。20世纪初期的美国,死亡率最高的疾病是肺炎,其次是结核,心血管疾病排在第4位,肿瘤排第6位。到了20世纪末,心血管疾病成了头号杀手,其次是癌症。这说明环境因素发挥了重要作用。

在中国,东部发达地区与西部欠发达农村地区的社会二元结构在疾病谱上也能反映出来,从中也能看到环境因素对疾病谱的影响。在城市,第一位的死亡原因是癌症,心血管和脑血管疾病分列2、3位,两者合计,心脑血管疾病则成为致死率最高的疾病,此后是呼吸性疾病,如阻塞性肺部疾病等等;而在农村,呼吸性疾病则仍排在首位,不过近年来癌症和心脑血管的发病率都在上升。呼吸性疾病通常被认为是发展中国家的标志性疾病,这说明中国同时具有发达国家和发展中国家的疾病谱,城乡疾病谱的差异使中国公共卫生和医学面临着双重压力。

近年来,表观遗传学的研究进展对DNA决定论提出了挑战。现

在知道除了DNA上的遗传密码,

在染色质中与DNA结合的组蛋白

也具有所谓的组蛋白密码。这类组

蛋白密码也可以遗传,但不像

DNA上的遗传密码那么稳定,它

可能反映了生命体对环境适应的一

种机制,并且能随着进化过程而发

生变化。

从医学发展来讲,我们对单基

因疾病的研究已经拥有了较为成熟

的技术路线,目前医学的难点和热

点已转到多基因疾病上。这类多基

因复杂性状疾病是最常见的疾病,

发生率通常占到人口的2%~

10%,并且有着高死亡率和高致残

率,如常见的心血管疾病、肿瘤、

糖尿病等;神经系统疾病,包括精

神疾病造成的危害也非常严重。据

统计,我国一年自杀的案例超过

20万例,实际上其中有许多是心

理和精神性疾病导致的。这些疾病

研究的难点在于既有遗传因素也有

环境因素的作用,而且遗传因素的

作用也不是单基因,而是多个基因

或者基因产物相互作用的结果。多

基因疾病涉及的基因通常达到3~

20个之多,而且常常受表观遗传

学因素的影响。这就对科学研究提

出了严峻的挑战,需要选择合适的人

群,整合不同的技术平台,需要遗传

学、医学、统计学和生物信息学等多

学科的交叉和共同努力。

医学的复杂性在传染性疾病中也

得到充分的体现。例如2003年在中

国开始并传播到全球的SARS,就有

多种层次的复杂性。如病原体的复杂

性、传播途径的复杂性。我们知道香

港陶大花园引起SARS爆发的特殊

传播途径与建筑学相关。还有易感人

群的复杂性,有趣的是小孩子几乎没

有得SARS的,感染SARS后发病

的严重度在不同的人群也有不同的表

现。此外,还涉及政府决策的复杂

度,包括对公共卫生的决策、整合和

公布信息的能力、应急机制,以及在

国际合作中应采取的策略等与政府行

为相关的多个环节。

对钩端螺旋体基因组的研究,是

传染性疾病体现医学复杂性的另一个

实例。前年国家人类基因组南方研究

中心与国内其他医学研究单位合作,

在 自然 杂志发表了有关钩端螺旋

体基因组及致病性的工作,发现钩端

螺旋体病肺出血株基因组编码的一些

蛋白产物,能模仿血小板和血管壁表

面的物质,直接干扰人体的止、凝血

过程,造成血管的通透性增加,导致

肺部大出血。

药物的创新,也是一个非常复杂

的过程,需要运用系统生物学的理论

和方法来进行研究。经典的药物研究

已逐渐走入一个死胡同。一个药物从

筛选有效化合物开始到完成 、 、

期临床大约需要10~12年时间,

需要的投入也从原来的3~4亿美

元,增加到目前的8亿美元。各大制

药公司之所以热衷于加入系统生物学

研究,就是希望借助于基因组学、蛋

白组学和代谢组学等新的技术平台和

新的科学思维来加速药物的发现和开

发的进程。

根据2000年 科学 杂志一篇

综述的报道,

过去几千年来人类利用