脂联素相关研究进展

·综述·脂联素相关研究进展

高迪李榕

一、脂联素的结构及受体

1. 脂联素基因学和蛋白质结构：人类脂联素基因的编码基因为apM1，位于染色体3q27上，由3个外显子和2个内含子组成。

人类脂联素的蛋白质结构含有244个氨基酸，包括N-端信号肽、C端芳香族氨基酸球状序列、N端特异的非胶原序列，其后紧接着一段类似胶原的G-X-Y3氨基酸重复序列[1]。经过翻译加工修饰可以生成8种同源蛋白。其中C端芳香族氨基酸球状序列是脂联素蛋白活性的关键部位，这一结构域与胶原Ⅷ、Ⅹ、补体c1q和TNF-α家族具有结构上的同源性[2]。

2. 脂联素受体（AdipoR）：Yamauchi等[3]于2003年2月首次从人的骨骼肌细胞克隆出两类脂联素受体基因，并分别命名为AdipoR1和AdipoR2。该研究证实AdipoR1 和AdipoR2 都包含7 个跨膜结构域蛋白，氨基端在细胞内部，羧基端在细胞外部，且能激活PPARα、AMPK和p38 MAPK等信号分子，因此，它们可能成为一类新型的细胞表面受体家族。近年来的研究发现[4]，骨骼肌中AdipoR1的mRNA表达丰富，其表达产物对脂联素C端芳香族氨基酸球状序列具有高亲和力，但对全长脂联素亲和力低；而AdipoR2在肝中表达最丰富，其表达产物对全长脂联素和球形脂联素都具有中度亲和力。2004年Hug 的研究发现脂联素的另一种受体——T-钙黏蛋白，但是T-钙黏蛋白不与脂联素球状结构域或脂联素三聚体结合，仅仅是作为脂联素六聚体和高分子量多聚体的受体。T-钙黏蛋白还可以作为脂联素传导代谢信号的协同受体。Heiker等[5]提到随着脂联素及其受体信号转导的分子机制的揭示，可能会带来治疗方案的新革命。

二、脂联素基因表达调控及分泌调节

脂联素基因表达调控和分泌调节受到多种因素影响，其中胰岛素抵抗和肥胖是两个重要的因素。

胰岛素抵抗的人群血浆脂联素水平会降低。一些诱导胰岛素抵抗的激素可以下调脂联素表达的水平，如β-肾上腺素激动剂在体外实验中能够下调人和小鼠脂肪细胞中脂联素的mRNA 水平，糖皮质激素可以降低3T3-L1细胞中脂联素的分泌和mRNA的水平[6]。研究发现氧化应激增加了胰岛素抵抗，也就相应地抑制了脂联素的表达。相反地，胰岛素敏感性增加的人群，血浆脂联素水平上升[7]。在体试验可以证明胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物可刺激脂联素的分泌[8]。有证据表明，胰岛素调节脂联素基因表达是通过激活PPARγ和抑制FoxO1的激

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.17.053

基金项目：国家自然科学基金（81270401）

作者单位：710032西安，第四军医大学西京医院老年病科

通讯作者：李榕，Email: wwqlrrs@ 活[9]。虽然对于血浆胰岛素水平和血浆脂联素水平关系的研究已经非常广泛和深入，但是胰岛素在脂联素的生物合成和分泌中扮演的具体角色仍存在争议。

研究表明，肥胖患者的皮下脂肪组织中脂联素表达的AdipoR1和AdipoR2受体下降30%，而这些肥胖患者减肥后受体的表达恢复正常。肥胖对于血浆脂联素水平的影响主要是通过提高胞内CREB的活化水平。PKA则可以调节CREB的活化水平[10]。

此外，还有一些其他的因素也参与到脂联素的分泌调节中，比如褐色脂肪组织也参与脂联素的表达及调控。Nishizawa等研究发现男性血浆脂联素的水平较女性低，并认为造成性别差异的原因是雄激素对脂肪细胞表达脂联素的抑制作用。脂联素基因表达调控和分泌调节的机制尚不完全清楚，但是这些研究所得到的结果与脂联素的生理功能直接相关。

三、脂联素的生理功能

（一）抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化的发生发展过程复杂，可能涉及单核巨噬细胞、泡沫细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等多种细胞和分子。研究显示脂联素与动脉粥样硬化多个病理过程相关，通过多个环节发挥抗动脉粥样硬化作用[11]。

1. 保护血管内皮细胞：脂联素通过激活蛋白激酶A（PKA）信号通路，使得TNF-α介导的核因子-κB（NF-κB）的活化受到抑制，从而减轻内皮细胞的炎症反应[12]。体外研究发现[13]，脂联素可以通过调节热休克蛋白90（HSP90）而促进一氧化氮合酶的活性，使生成的一氧化氮增加，对血管内皮细胞起到保护作用。对于载脂蛋白E（ApoE）敲除的小鼠体内试验显示，腺病毒调节的脂联素过度表达减少了动脉粥样硬化对于主动脉窦的损伤[14]。原核表达的脂联素能抑制内皮细胞表达血管内皮黏附分子-1（VCAM-1）及细胞间黏附分子-1（ICA-M-1），抑制单核细胞在损伤的血管内皮细胞表面的黏附，从而有效抑制动脉粥样硬化的形成[15]。另有研究表明[16]，低脂联素血症是动脉粥样硬化发生的独立危险因素，随着动脉粥样硬化的发展，血浆脂联素水平呈进行性下降趋势。

2. 抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移：平滑肌细胞的增殖和迁移是动脉粥样硬化发生发展的重要环节。此外，脂联素可以和损伤的血管内皮细胞表面的基质蛋白，如胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等结合，抑制损伤的血管内皮细胞表达肝素结合表皮生长因子样生长因子，抑制平滑肌细胞增殖、迁移。脂联素也可通过直接与血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）结合而抑制其介导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移。

3. 抑制巨噬细胞吞噬功能：脂联素通过抑制巨噬细胞表面A型清道夫受体的表达及脂质沉积，从而抑制巨噬细胞向泡沫

细胞的转变。Ouchi等发现，脂联素能抑制单核细胞的黏附，粒细胞的分化，巨噬细胞因子的产生和胞吞作用，而抑制巨噬细胞的生成。另外，脂联素还能通过C1q受体使巨噬细胞吞噬功能降低从而达到抑制成熟巨噬细胞的功能。脂联素也可以诱导人的白细胞产生IL-10，下调人巨噬细胞中前炎性细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）的产生。

4. 抗炎作用：Matsubara等研究发现低脂联素血症与高C 反应蛋白血症存在负相关，提示脂联素可能具有抗炎作用[16]。Yokato等[17]研究发现，脂联素能显著抑制粒单细胞系集落（CFU-GM）、粒细胞系集落（CFU-G）、单核巨噬细胞系集落（CFU-M）的形成，并且显著抑制成熟巨噬细胞的吞噬活力。以上研究提示脂联素可能是炎症反应中重要的调节因子。

（二）增敏胰岛素

Kubota等[18]发现脂联素缺乏小鼠出现胰岛素抵抗，证实了脂联素能拮抗胰岛素抵抗。Stefan等[19]的研究发现空腹脂联素浓度与内源性葡萄糖的生成呈负相关。提示脂联素可以增加肝脏的胰岛素敏感性，抑制肝脏糖异生。脂联素增敏胰岛素的机制有以下几点：（1）增加骨骼肌脂肪酸氧化，促进胰岛素诱导的受体酪氨酸的磷酸化，从而增强胰岛素对骨骼肌的作用；（2）降低了促使脂肪酸向肝脏转运的分子的表达，促进肝内脂肪酸氧化，从而减少肝脏内糖异生的原料；（3）抑制糖异生，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的活性，从而抑制肝糖原的释出[20]；（4）TNF-α与血浆脂联素呈负相关。脂联素通过抑制脂肪组织TNF-α的信号转导使得TNF-α活性减少，从而达到增敏胰岛素的效果[21]；（5）脂联素通过AdipoRl可以激活PPARα、5'-AMP活化蛋白激酶（AMPK）以及p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），三者的激活与脂肪酸氧化增强有关。其中AMPK和p38MAPK还与葡萄糖的摄取增强有关。p38MAPK还可以增强骨骼肌选择性转录因子的转录和活化，亦增加了葡萄糖的摄取。脂联素增敏胰岛素的机制可能还有多种，这种生理功能也为临床的应用奠定了基础。

（三）其他生理功能

除了上述的显著功能以外，脂联素还具有一些尚未阐释清楚的生理功能。内源或外源的脂联素可能通过调节神经内分泌的方式来控制生长激素细胞和促性腺激素细胞。循此思路的研究显示，脂联素可以刺激卵巢细胞的基因表达[22]；血浆浓度的脂联素可以减少前列腺癌发生的危险性[23]。Ruby等的实验证明脂联素可以增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达来产生抗凝血的作用。脂联素与神经、内分泌系统还有着许多直接或间接的复杂联系，它们的相互作用机制需要进一步的研究来阐明。

四、脂联素与相关疾病的研究

正是因为脂联素具有上述重要的一系列生理功能，因而具有广阔的临床应用前景，它与心脑血管疾病、肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病、代谢综合征的发病都有着密切的相关性。对2型糖尿病、代谢综合征和冠心病的患者进行基因扫描，发现这些疾病的易感基因均定位于染色体3q27，与脂联素基因所在区域相同。并且流行病学实验证明脂联素基因的突变引起的低脂联素血症增加了2型糖尿病、代谢综合征和冠心病的患病风险。因此血浆脂联素水平的检测对2型糖尿病、代谢综合征和冠心病危险人群的预防和监控具有重要的意义。此外，重组脂联素为临床对肥胖症、2型糖尿病和动脉粥样硬化的预防、早期诊断和治疗提供了新的思路和手段。

1. 脂联素与心脑血管疾病：前述脂联素抗动脉粥样硬化的生理功能概括地描述了脂联素延缓动脉粥样硬化发生、发展的机制。Frystyk等[24]研究发现，血清脂联素水平是老年人冠心病预测的重要因素。Villarreal-Molina 等[11]的综述阐述了脂联素的抗凋亡和抗氧化作用带来的心血管保护效应。Ding等[25]在一篇综述中总结了脂联素对于心血管保护作用的机制和证据。最新的研究中显示[26]，血清脂联素水平是冠状动脉疾病的独立危险因素。上述的研究结果提示脂联素与心血管疾病密切相关。

汪雪菁等[27]研究指出脑梗死患者血清脂联素水平明显低于正常对照者，Chen等[28]对于脑梗死患者是否伴有糖尿病的研究也从侧面证实了这一点。上述的研究结果提示低血清脂联素水平与脑梗死发病过程相关。因此，脂联素有可能成为脑血管事件的风险预测因子，为诊断及防治提供可靠的实验室指标。

2. 脂联素与2型糖尿病：2型糖尿病的基本特点为从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的发病过程。脂联素可以有效地增敏胰岛素，因此脂联素与2型糖尿病的发生发展有着非常密切的联系。正是由于脂联素的这种增敏胰岛素的作用，也就意味着脂联素可能是具有抗糖尿病作用的一种新激素。王涤非等[28]的实验证明，高浓度的脂联素在糖尿病发病中具有保护作用。Kubota等[18]证实补充外源性的脂联素可明显减轻胰岛素抵抗和改善糖耐量异常。Bloomgarden等[29]研究表明，脂联素能促进肌细胞脂肪酸的消耗，降低胞内甘油三酯水平，从而改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。另一项前瞻性纵向研究具有预示意义，它表明，血浆脂联素浓度在肥胖早期即开始下降，且发生2型糖尿病后持续下降。进一步研究发现，在健康的个体，血浆脂联素水平可作为预测2型糖尿病的一个独立因子，发生2型糖尿病者血浆脂联素低于未发生2型糖尿病者[30]。上述研究提示，脂联素的血浆水平高低可能是2型糖尿病发病中的一个因素。更具意义的是脂联素降低可能是胰岛素抵抗和2型糖尿病的独立危险因素，其对于2型糖尿病的减轻和保护作用，甚至不除外治疗的作用，在未来不容小觑。

3. 脂联素与肥胖：研究发现，肥胖者血浆中脂联素水平显著低于非肥胖者[31]。Stefan等[32]的研究显示，血浆脂联素浓度的变化与体质指数（BMI）、腰臀比（WHR）、体脂百分数呈负相关。Cnop等[33]的研究结果显示，腹部脂肪含量越丰富，脂联素含量越低。其机制可能是由于脂肪组织的MEK/ERK1/2的活化可以差异调节脂联素基因表达和蛋白质丰度，这可能是肥胖导致脂联素血浆水平下调的机制[34]。此外有研究还发现，脂联素水平的降低可能和因肥胖而引起的相关疾病的发生有关[35]。

4. 脂联素与代谢综合征：代谢综合征是以中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、糖耐量降低或2型糖尿病为主要临床表现的一个症候群。Saely