脂联素

脂联素与能量代谢
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素除了直接作用于外周组织, 也通过作用于脑来提高葡萄
糖代谢水平，并减轻体重。脂联素能够通过循环进入脑脊髓
液而作用于神经元细胞, 这些中央释放的脂联素能够提高能量 消耗, 使老鼠的体重减轻, 脂肪减少。
脂联素与炎症反应
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脂联素与肿瘤
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Goktas 等[ 9] 测定了体质量指数相似的 30 例前列腺癌患
者、41 例良性前列腺梗阻的受试者和 36 例健康人的血浆脂联
素水平。 结果发现前列腺癌组的血浆脂联素水平明显低于其 他两组，并且与血浆前列腺特异性抗原 (PSA ) 水平、 Gleason 组织学分级和疾病分期呈负相关。
脂联素通过抑制TNF-α在巨噬细胞中的合成以及在内皮细
胞中的作用 , 干扰TNF-α信号传导 ,减弱TNF-α的生物学效
应 , 降低炎症反应。
脂联素与动脉硬化
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现认为动脉硬化是以动脉炎症损伤为特征的系统疾病， 其
病理生理过程是由系统的代谢危险因素与最常见相关因素:
如肥胖、 白细胞、 血小板和血管壁细胞之间的复杂的交 互作用 。炎症驱动着动脉粥样斑块的形成、 进展和破裂。
IL-6、C反应蛋白、皮质激素和TNF-α抑制脂联素基因表达。 大量研究结果表明, 人和动物的脂肪细胞脂联素表达及其 血浆浓度与空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗程度呈负 相关, 与胰岛素敏感性呈正相关。
脂联素的表达
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在培养的 3T3-L1 脂肪细胞, 给予短期的胰岛素刺激, 可促 进脂联素基因的表达和转录, 使脂联素的合成和分泌增加。
的mRNA。
图4 两种脂联素受体的立体图
脂联素的编码基因
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脂联素的基因由apM1编码，不同种属其基因位点不同，
在人类定位于3q27染色体，全长约16 kb。apM1基因由3个
外显子(从18 bp到4 277 bp)和2个内含子(0．8 kb和12 kb)构 成。
脂联素的表达
细胞表达脂联素受体。通过研究脂联素, 可以发现肥胖和肿瘤
之间的关系。
脂联素与肿瘤
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Chen 等研究了血清脂联素水平和子宫肌瘤之间的关
系, 发现患子宫肌瘤的妇女的血清脂联素水平和正常对照
组相比明显降低。在< 65 岁的妇女当中, 血浆脂联素水平 每增加一个标准差, 患子宫内膜癌的风险就降低 50%。
脂联素与肿瘤
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Bub 等发现亚生理浓度的高相对分子质量的全长脂联素复合物
明显抑制了前列腺癌细胞的生长,脂联素还可以加强多柔比星 抑制肿瘤细胞生长的作用, 可能会对前列腺癌有治疗作用。
的舒张和NO 产生受损，低脂联素血症与糖尿病人较低的
血管舒张反应有关，在人的主动脉内皮细胞给予脂联素后 可增加 NO 产生。
脂联素与肿瘤
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脂联素不但在糖类和脂类代谢过程以及炎症反应中起到 重要作用, 目前也认为和一些恶性肿瘤有关。 大量的临床试 验和基础研究表明, 肿瘤患者血清脂联素水平偏低, 并且肿瘤
新生儿血清脂联素水平与出生体重及头围呈正相关，儿童
青春发育前血清脂联素水平并无明显的性别差异 , 到了青
春发育期则与成年人相似。女童血清脂联素水平明显高于 男童, 男童脂联素水平呈V 字型 , 在10-12岁时达到低谷 ,这 可能与青春期性激素水平有关。
脂联素受体
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Yamauchi等(2003)首次克隆出人类和小鼠脂联素受体，发现 高度保守的脂联素受体(AdipoR)有两种构成：AdipoR1和
腺癌的风险, 并且往往肿瘤体积较大, 分化较差。
脂联素与肿瘤
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Wei 等从 1994~2002 年记录了 18225 例男性的血浆脂
联素水平, 把其中的 179 例患结直肠癌的男性做为试验组,
另外选择两倍的健康男性为对照组, 结果发现低血浆脂联 素水平的男性比高水平的男性患结直肠癌的风险更高。
脂联素的发现
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Maeda 等( 1996) 从人脂肪组织 cDNA 文库中随机测序出 ACRP30 及AdipoQ 的类似物, 因其与胶原质Ⅹ、Ⅷ和补体因 子C1q 有高度相似, 并且在脂肪组织中基因转录产物最丰富, 故称为 apM1；
Nakano 等( 1996) 用明胶亲和层析分离人血浆蛋白时发现
脂联素与肿瘤
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Ishikawa 等测定禁食后的 75 例胃癌患者的血浆脂联素 水平, 结果发现胃癌患者的血浆脂联素水平明显低于健康对 照组, 上部胃癌患者的脂联素水平明显低于下部胃癌患者。
此外, 当肿瘤分期进展时, 脂联素往往会下降。
脂联素与肿瘤
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脂联素与肿瘤
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Petridou 等测定了 1996~2000 年间201 例患有白血病
的儿童( ALL 179 例, AML 22 例) 和 201 例有轻微儿科疾病的
儿童的血浆脂联素水平, 结果发现脂联素和 AML 成负相关, 与 ALL 没有明显关系, 说明了脂联素可以抑制骨髓增生, 在 儿童 AML 的发病中起到关键作用。
脂联素是由4个研究小组分别用不同的方法独立鉴定出来的。
Scherer 等(1995) 用随机测序 cDNA 文库方式识别了鼠脂肪细胞
因子特殊蛋白, 因其与补体 C1q有很近的同源性, 且相对分子质
量为 30*103Da, 故命名为脂肪细胞补体相关蛋白( ACRP30)；
Hu 等(1996) 用mRNA差异显示技术从鼠脂肪中分离并克隆出该 基因, 命名为 AdipoQ；
并依赖于时间和剂量。原因是脂联素和 TNF-α的结构相似, 它
们能够与对方的受体结合, 通过同一个信号通道, 发挥各自的 生物学效应。去甲肾上腺素抑制 3T3-L1 细胞中脂联素 mRAN 表达水平, 并呈剂量依赖性 。
脂联素与能量代谢
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脂联素具有调节葡萄糖转运的作用 。研究发现通过静脉
酶增殖激活受体-γ，激动剂(TZD)、β -肾上腺能受体、第2信
使cAMP、IL-6、IGF-I及皮质激素等。此外，影响脂联素基因 表达的还有生长激素、睾酮、内皮素-1及儿茶酚胺等。
脂联素的表达
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TZD可刺激脂联素基因表达，增强其启动子活性，升高循
环脂联素水平；IGF—I则在转录水平增加脂联素表达；而
在 3T3-L1 脂肪细胞里, 生长激素( GH ) 可增加脂联素的表
达水平, 且呈时间依赖性, 其作用一般 30 h 后开始生效, 40 h达最大效应, 说明 GH 对脂联素表达的调节具有迟缓性。
脂联素的表达
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肿瘤坏死因子α ( TNF-α) 对脂联素基因的表达起负调控作用,
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在人、猴子、小鼠中研究结果发现, 脂肪组织脂联素基因表
达量和血浆脂联素水平随脂肪过度沉积而下降, 随体重下降
而上升。 体内脂联素表达与脂肪沉积密切相关, 但是两者之 间如何调控的机理还不清楚。
脂联素的表达
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调节脂联素在脂肪细胞表达的因素有生脂转录因子过氧化物
脂联素与动脉硬化
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体外实验表明: 脂联素抑制 TNF-α 诱生的内皮细胞间黏附分
子( ICAM- 1) 、 血管黏附分子( VCAM- 1) 和 E-选择素的表达增
加。脂联素还抑制血管平滑肌细胞增殖， 以及巨噬细胞向泡 沫细胞的转化。脂联素减少脂质在巨噬细胞细胞泡沫细胞的 累积，通过增加巨噬细胞胆固醇外流防止动脉硬化 。
巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用
单核细胞
管腔
LDL
黏附分子
趋化因 子
MCP-1
oxLDL
LDL
内皮
泡沫细胞
内膜
巨噬细 胞
Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
25
动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞
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纤维帽基质的合成与降解
胶原
氨基酸 氨基酸
IFN-
脂联素介绍
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脂联素( adiponectin) 就是脂肪细胞分泌的一种脂肪细
胞因子, 是迄今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特
异性蛋白。近几年的研究发现, 脂联素具有直接抗糖尿病、 抗动脉粥样硬化、抗炎和抗血管形成的特性。
脂联素的发现
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了该蛋白质, 故命名为明胶结合蛋白( GBP28)；
Arita 等( 1999) 将 apM 1基因产物命名为脂联素。
脂联素结构
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人类脂联素由244个氨基酸组成（鼠为247个），翻译 后修饰为8种不同的同源蛋白，经胰蛋白酶裂解后得到球 形结构域，其活性远远大于脂联素，而且与Clq和TNF-α家 族具有结构同源性。
有高亲和力，但对全长脂联素亲和力低，而AdipoR2主要表 达在肝细胞，对两者具有中等亲和力。
脂联素受体
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内皮细胞、单核细胞、胰岛B细胞、巨噬细胞和受损血管内 皮细胞等均有AdipoR的表达。大动脉内皮细胞和胰岛B细胞 同时表达AdipoR1和AdipoR2两种受体，但是优先表达AdipoR1
AdipoR2，并发现人和鼠AdipoR1基因有96．8％的同源性，
AdipoR2基因有95．2％的同源性，AdipoR1和AdipoR2结构 高度相关，两者有66．7％的同源性。
图3 脂联素受体结构
脂联素受体
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人体多种组织细胞表面均有脂联素受体的分布和表达，
AdipoR1主要表达在骨骼肌细胞，对脂联素的球状结构域具
Mantzoros 等测定了 174 例诊断为乳腺癌的患者和 167 例 对照组的血清脂联素水平, 结果发现血清脂联素水平和乳腺癌
发病风险之间呈明显的负相关, 绝经后患者尤其明显。
Miyoshi 等选取了 102 例乳腺癌患者做为试验组和 100 例
健康妇女做为对照组, 发现低血清脂联素水平明显增加了患乳
–
弹力纤 维
基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶
纤维帽
CD-40L
+ + + + + +
巨噬细胞
T-淋巴细胞
TNF- MCP-1 M-CSF
脂核
Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.
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脂联素与动脉硬化
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此外，在动物实验显示， 脂联素缺乏小鼠表现为内皮依赖
图1 人与鼠的脂联素结构
脂联素结构
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脂联素通过3个球形结构域单体连接成三聚体，4-6个三
聚体通过胶原结构域链接形成低聚体或者高级结构，其在
血浆内的浓度为5-30μg/ml，有全长和球形两种循环形式。
图2 脂联素的三聚体和低聚体
脂联素含量在人群中的差异 吴健雄学院 2015.10.21
脂联素
——养猪、肿瘤和减肥
脂联素介绍
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近年来的研究发现，曾经被认为是“能量仓库”的脂
肪组织其实也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织可以分 泌出肿瘤坏死因子α、瘦素、抵抗素、脂联素、内脏脂肪 素等细胞因子和激素。这些物质具有调节机体新陈代谢和 炎症、免疫应答等生命活动的重要功能。
人类脂联素mRNA在胚胎发育的中晚期开始表达 , 起缘于中
胚层和外胚层。 分娩时脐带血中脂联素水平(11.7-35.7μg/ml)
明显高于年长儿和成年人。 脂联素的表达和分泌总体来说
是女性(11.7 μg/ml)高于男性(7.9 μg/ml)。
脂联素含量在人群中的差异 吴健雄学院 2015.10.21
注射脂联素可以降低肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧化酶和葡糖6-磷酸酶的mRNA 表达 , 抑制肝糖生成酶的表达 , 从而减 少了内源性糖的生成。
脂联素与能量代谢
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脂联素能够影响机体处理糖类和脂肪的能力。脂联素
可能通过抑制TNF-α通路增强胰岛素PI-3K通路，增强胰岛素
的敏感性。同时β细胞是脂联素直接作用的靶细胞，血清脂 联素浓度和β细胞上脂联素受体的多少决定了脂联素对β细 胞的作用强弱，这暗示了脂联素对调节糖代谢有着双重作 用，即增强胰岛素敏感性及改善β细胞功能。