脂联素

脂联素的发现
吴健雄学院 2015.10.21
Maeda 等Q 的类似物, 因其与胶原质Ⅹ、Ⅷ和补体因 子C1q 有高度相似, 并且在脂肪组织中基因转录产物最丰富, 故称为 apM1；
Nakano 等( 1996) 用明胶亲和层析分离人血浆蛋白时发现
细胞表达脂联素受体。通过研究脂联素, 可以发现肥胖和肿瘤
之间的关系。
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
Chen 等研究了血清脂联素水平和子宫肌瘤之间的关
系, 发现患子宫肌瘤的妇女的血清脂联素水平和正常对照
组相比明显降低。在< 65 岁的妇女当中, 血浆脂联素水平 每增加一个标准差, 患子宫内膜癌的风险就降低 50%。
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
Petridou 等测定了 1996~2000 年间201 例患有白血病
的儿童( ALL 179 例, AML 22 例) 和 201 例有轻微儿科疾病的
儿童的血浆脂联素水平, 结果发现脂联素和 AML 成负相关, 与 ALL 没有明显关系, 说明了脂联素可以抑制骨髓增生, 在 儿童 AML 的发病中起到关键作用。
IL-6、C反应蛋白、皮质激素和TNF-α抑制脂联素基因表达。 大量研究结果表明, 人和动物的脂肪细胞脂联素表达及其 血浆浓度与空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗程度呈负 相关, 与胰岛素敏感性呈正相关。
脂联素的表达
吴健雄学院 2015.10.21
在培养的 3T3-L1 脂肪细胞, 给予短期的胰岛素刺激, 可促 进脂联素基因的表达和转录, 使脂联素的合成和分泌增加。
图1 人与鼠的脂联素结构
脂联素结构
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素通过3个球形结构域单体连接成三聚体，4-6个三
聚体通过胶原结构域链接形成低聚体或者高级结构，其在
血浆内的浓度为5-30μg/ml，有全长和球形两种循环形式。
图2 脂联素的三聚体和低聚体
脂联素含量在人群中的差异 吴健雄学院 2015.10.21
在 3T3-L1 脂肪细胞里, 生长激素( GH ) 可增加脂联素的表
达水平, 且呈时间依赖性, 其作用一般 30 h 后开始生效, 40 h达最大效应, 说明 GH 对脂联素表达的调节具有迟缓性。
脂联素的表达
吴健雄学院 2015.10.21
肿瘤坏死因子α ( TNF-α) 对脂联素基因的表达起负调控作用,
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
Bub 等发现亚生理浓度的高相对分子质量的全长脂联素复合物
明显抑制了前列腺癌细胞的生长,脂联素还可以加强多柔比星 抑制肿瘤细胞生长的作用, 可能会对前列腺癌有治疗作用。
脂联素介绍
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素( adiponectin) 就是脂肪细胞分泌的一种脂肪细
胞因子, 是迄今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特
异性蛋白。近几年的研究发现, 脂联素具有直接抗糖尿病、 抗动脉粥样硬化、抗炎和抗血管形成的特性。
脂联素的发现
吴健雄学院 2015.10.21
–
弹力纤 维
基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶
纤维帽
CD-40L
+ + + + + +
巨噬细胞
T-淋巴细胞
TNF- MCP-1 M-CSF
脂核
Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.
27
脂联素与动脉硬化
吴健雄学院 2015.10.21
此外，在动物实验显示， 脂联素缺乏小鼠表现为内皮依赖
注射脂联素可以降低肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧化酶和葡糖6-磷酸酶的mRNA 表达 , 抑制肝糖生成酶的表达 , 从而减 少了内源性糖的生成。
脂联素与能量代谢
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素能够影响机体处理糖类和脂肪的能力。脂联素
可能通过抑制TNF-α通路增强胰岛素PI-3K通路，增强胰岛素
的敏感性。同时β细胞是脂联素直接作用的靶细胞，血清脂 联素浓度和β细胞上脂联素受体的多少决定了脂联素对β细 胞的作用强弱，这暗示了脂联素对调节糖代谢有着双重作 用，即增强胰岛素敏感性及改善β细胞功能。
脂联素
——养猪、肿瘤和减肥
脂联素介绍
吴健雄学院 2015.10.21
近年来的研究发现，曾经被认为是“能量仓库”的脂
肪组织其实也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织可以分 泌出肿瘤坏死因子α、瘦素、抵抗素、脂联素、内脏脂肪 素等细胞因子和激素。这些物质具有调节机体新陈代谢和 炎症、免疫应答等生命活动的重要功能。
脂联素与动脉硬化
吴健雄学院 2015.10.21
体外实验表明: 脂联素抑制 TNF-α 诱生的内皮细胞间黏附分
子( ICAM- 1) 、 血管黏附分子( VCAM- 1) 和 E-选择素的表达增
加。脂联素还抑制血管平滑肌细胞增殖， 以及巨噬细胞向泡 沫细胞的转化。脂联素减少脂质在巨噬细胞细胞泡沫细胞的 累积，通过增加巨噬细胞胆固醇外流用
单核细胞
管腔
LDL
黏附分子
趋化因 子
MCP-1
oxLDL
LDL
内皮
泡沫细胞
内膜
巨噬细 胞
Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
25
动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞
26
纤维帽基质的合成与降解
胶原
氨基酸 氨基酸
IFN-
吴健雄学院 2015.10.21
在人、猴子、小鼠中研究结果发现, 脂肪组织脂联素基因表
达量和血浆脂联素水平随脂肪过度沉积而下降, 随体重下降
而上升。 体内脂联素表达与脂肪沉积密切相关, 但是两者之 间如何调控的机理还不清楚。
脂联素的表达
吴健雄学院 2015.10.21
调节脂联素在脂肪细胞表达的因素有生脂转录因子过氧化物
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
Ishikawa 等测定禁食后的 75 例胃癌患者的血浆脂联素 水平, 结果发现胃癌患者的血浆脂联素水平明显低于健康对 照组, 上部胃癌患者的脂联素水平明显低于下部胃癌患者。
此外, 当肿瘤分期进展时, 脂联素往往会下降。
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
新生儿血清脂联素水平与出生体重及头围呈正相关，儿童
青春发育前血清脂联素水平并无明显的性别差异 , 到了青
春发育期则与成年人相似。女童血清脂联素水平明显高于 男童, 男童脂联素水平呈V 字型 , 在10-12岁时达到低谷 ,这 可能与青春期性激素水平有关。
脂联素受体
吴健雄学院 2015.10.21
Yamauchi等(2003)首次克隆出人类和小鼠脂联素受体，发现 高度保守的脂联素受体(AdipoR)有两种构成：AdipoR1和
Mantzoros 等测定了 174 例诊断为乳腺癌的患者和 167 例 对照组的血清脂联素水平, 结果发现血清脂联素水平和乳腺癌
发病风险之间呈明显的负相关, 绝经后患者尤其明显。
Miyoshi 等选取了 102 例乳腺癌患者做为试验组和 100 例
健康妇女做为对照组, 发现低血清脂联素水平明显增加了患乳
有高亲和力，但对全长脂联素亲和力低，而AdipoR2主要表 达在肝细胞，对两者具有中等亲和力。
脂联素受体
吴健雄学院 2015.10.21
内皮细胞、单核细胞、胰岛B细胞、巨噬细胞和受损血管内 皮细胞等均有AdipoR的表达。大动脉内皮细胞和胰岛B细胞 同时表达AdipoR1和AdipoR2两种受体，但是优先表达AdipoR1
了该蛋白质, 故命名为明胶结合蛋白( GBP28)；
Arita 等( 1999) 将 apM 1基因产物命名为脂联素。
脂联素结构
吴健雄学院 2015.10.21
人类脂联素由244个氨基酸组成（鼠为247个），翻译 后修饰为8种不同的同源蛋白，经胰蛋白酶裂解后得到球 形结构域，其活性远远大于脂联素，而且与Clq和TNF-α家 族具有结构同源性。
腺癌的风险, 并且往往肿瘤体积较大, 分化较差。
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
Wei 等从 1994~2002 年记录了 18225 例男性的血浆脂
联素水平, 把其中的 179 例患结直肠癌的男性做为试验组,
另外选择两倍的健康男性为对照组, 结果发现低血浆脂联 素水平的男性比高水平的男性患结直肠癌的风险更高。
的舒张和NO 产生受损，低脂联素血症与糖尿病人较低的
血管舒张反应有关，在人的主动脉内皮细胞给予脂联素后 可增加 NO 产生。
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素不但在糖类和脂类代谢过程以及炎症反应中起到 重要作用, 目前也认为和一些恶性肿瘤有关。 大量的临床试 验和基础研究表明, 肿瘤患者血清脂联素水平偏低, 并且肿瘤
并依赖于时间和剂量。原因是脂联素和 TNF-α的结构相似, 它
们能够与对方的受体结合, 通过同一个信号通道, 发挥各自的 生物学效应。去甲肾上腺素抑制 3T3-L1 细胞中脂联素 mRAN 表达水平, 并呈剂量依赖性 。
脂联素与能量代谢
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素具有调节葡萄糖转运的作用 。研究发现通过静脉
脂联素通过抑制TNF-α在巨噬细胞中的合成以及在内皮细
胞中的作用 , 干扰TNF-α信号传导 ,减弱TNF-α的生物学效
应 , 降低炎症反应。
脂联素与动脉硬化
吴健雄学院 2015.10.21
现认为动脉硬化是以动脉炎症损伤为特征的系统疾病， 其
病理生理过程是由系统的代谢危险因素与最常见相关因素:
如肥胖、 白细胞、 血小板和血管壁细胞之间的复杂的交 互作用 。炎症驱动着动脉粥样斑块的形成、 进展和破裂。
人类脂联素mRNA在胚胎发育的中晚期开始表达 , 起缘于中
胚层和外胚层。 分娩时脐带血中脂联素水平(11.7-35.7μg/ml)
明显高于年长儿和成年人。 脂联素的表达和分泌总体来说
是女性(11.7 μg/ml)高于男性(7.9 μg/ml)。
脂联素含量在人群中的差异 吴健雄学院 2015.10.21
的mRNA。
图4 两种脂联素受体的立体图
脂联素的编码基因
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素的基因由apM1编码，不同种属其基因位点不同，
在人类定位于3q27染色体，全长约16 kb。apM1基因由3个
外显子(从18 bp到4 277 bp)和2个内含子(0．8 kb和12 kb)构 成。
脂联素的表达
脂联素是由4个研究小组分别用不同的方法独立鉴定出来的。
Scherer, 因其与补体 C1q有很近的同源性, 且相对分子质
量为 30*103Da, 故命名为脂肪细胞补体相关蛋白( ACRP30)；
Hu 等(1996) 用mRNA差异显示技术从鼠脂肪中分离并克隆出该 基因, 命名为 AdipoQ；
脂联素与肿瘤
吴健雄学院 2015.10.21
Goktas 等[ 9] 测定了体质量指数相似的 30 例前列腺癌患
者、41 例良性前列腺梗阻的受试者和 36 例健康人的血浆脂联
素水平。 结果发现前列腺癌组的血浆脂联素水平明显低于其 他两组，并且与血浆前列腺特异性抗原 (PSA ) 水平、 Gleason 组织学分级和疾病分期呈负相关。
酶增殖激活受体-γ，激动剂(TZD)、β -肾上腺能受体、第2信
使cAMP、IL-6、IGF-I及皮质激素等。此外，影响脂联素基因 表达的还有生长激素、睾酮、内皮素-1及儿茶酚胺等。
脂联素的表达
吴健雄学院 2015.10.21
TZD可刺激脂联素基因表达，增强其启动子活性，升高循
环脂联素水平；IGF—I则在转录水平增加脂联素表达；而
脂联素与能量代谢
吴健雄学院 2015.10.21
脂联素除了直接作用于外周组织, 也通过作用于脑来提高葡萄
糖代谢水平，并减轻体重。脂联素能够通过循环进入脑脊髓
液而作用于神经元细胞, 这些中央释放的脂联素能够提高能量 消耗, 使老鼠的体重减轻, 脂肪减少。
脂联素与炎症反应
吴健雄学院 2015.10.21
AdipoR2，并发现人和鼠AdipoR1基因有96．8％的同源性，
AdipoR2基因有95．2％的同源性，AdipoR1和AdipoR2结构 高度相关，两者有66．7％的同源性。
图3 脂联素受体结构
脂联素受体
吴健雄学院 2015.10.21
人体多种组织细胞表面均有脂联素受体的分布和表达，
AdipoR1主要表达在骨骼肌细胞，对脂联素的球状结构域具