《错误折叠的蛋白质》PPT课件

优势
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很多迹象表明AD
是由一种分子的沉积
物引发的，称为淀粉
体β-肽（Aβ）。最
初它是淀粉前体蛋白
（APP）的一部份，
APP可跨越神经细胞
的细胞膜。Aβ多肽
是由APP分子释放出
来的，具有2种特定
的酶——β-
secretase和γ-
secretase（图3）。精选课件ppt
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这2种多肽存在的可溶形式，主 要由α-螺旋组成，但是，Aβ42具 有重新折叠的趋势，使它的结构含 有相当多的β-折叠片层。只有 Aβ42分子形式具有致病的潜力， 因为它趋向于自我联合并且形成不 溶的纤维状沉淀，导致神经细胞的 死亡。
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史坦利·布鲁希纳
美国加州大学 旧金山分校教授。因 其发现了朊病毒,并 在其致病机理的研究 方面做出了杰出贡献， 而获得1997 年诺贝 尔生理医学奖
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朊病毒（Prion):不含核酸，完全由蛋
白质构成的病毒。
最初推测朊病毒是像普通病毒一样的微 粒，只是缺乏核酸。但是实际与预期的相反， 朊病毒很快被证明可由细胞自身染色体的基 因编码。这个基因称为PRNP，它可以表达正 常的脑组织并且编码一种命名为PrPc的蛋白 质，存在于神经细胞的表面。PrPc精确的功 能到现在仍未发现。但是这种蛋白质的新的 形式目前在人脑中发现，这就是CJD。
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PrPc与 PrPSc的比较
PrPc
PrPSc
分子状态
单体分子
集合成纤维状态
溶解性
可溶
不溶
对蛋白酶抗性 弱，极易被破坏 很强
蛋白质稳定性 稳定
不稳定
蛋白质三级结构
几乎全部由α-螺 大约45%为β-折
旋组成
叠片层（图一）
致病性
正常
致病
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一个突变的多肽如何折叠成异常的 PrPSc结构，这并不难理解，但是这种蛋 白质如何充当传染性物质呢？根据一个 重要的假说：一个变异的朊病毒分子 （PrPSc）可以束缚正常的蛋白质分子 （PrPc）并且充当模板，促使正常蛋白 质重新折叠成反常的形式。
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经过加德赛克对死者脑部的解剖和进一步 研究，在大脑的特定区域会检查出细微的小 孔，使脑组织看起来像一块海绵。很快就将 其与CJD联系起来。但是CJD曾经一度被认为 是一种遗传病，它是否含有传染性物质呢？
1968年，加德赛克指出：当他将死于CJD 病人的脑组织提取物注射到正常的实验动物 身上，该动物也会死于与kuru或CJD相似的 症状。明显地，这种提取物含有遗传物质， 在当时被推测为某种病毒。
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治疗人类疾病最好的方法就 是找到试验动物，特别是老鼠， 让它们患上类似的疾病，用以测 试疗法的有效性。这种表现出和 人类疾病类似症状的动物被称为
动物模型。
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接种AD疫苗法
1995年，一个研究小组发现他们能在老 鼠基因中插入一段特定基因而出现AD症状。 这个基因被怀疑是引起人类老年痴呆症的 APP基因中的一个。1999年，还是这个研究 组宣布了一个另人震惊的发现，他们发现在 这些转基因老鼠身上的淀粉样蛋白斑可以被 重复注入一种物质所阻断，这种物质就是 Aβ42肽本身。
▪ Prion: 朊病毒 （右 第一段正数第5行）
▪ Polypeptide chain: 多肽链 （第二段正数10行末尾） ▪ α-helical: α-螺旋 （隔两行）
下一页 P68
▪ Conformers: 同分异构体 （图一倒数第三行）
▪ Template: 模板 （第二段正数第5行）
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1996年4月，医学杂志《柳叶刀》发表了 一篇论文，在欧洲引起了广泛的关注。这篇 论文阐述了被调查的10名CJD患者正在饱受 病痛的折磨。
这是一种罕见的、致命的神经系统疾病。 它具有十分特殊的传播方式。
遗传病往往是由于一个错误基因造成的； 反之，传染病则是由于某些具有感染性的物 质造成的。那么同一种疾病怎么会既遗传又 传染呢？
蛋白质的错误折叠可造成 致命后果
Protein Misfolding Can Have Deadly Consequences
吴双
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专业词汇
▪ Neurodegenerative: 中枢神经系统病变 (第一段倒数9行） ▪ Epidemic: 传染病 （第一段倒数第1行） ▪ Brain tissue: 脑组织 （第二段正数１１行末尾） ▪ Spongiform encephalopathy: 海绵状脑病（隔2行斜体字） ▪ Biopsy: 活组织 （第二段倒数第6行）
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4
卡里顿·加德赛克
▪ 美国国立卫生研究 院病毒和神经研究 室主任，因发现神 经性传染性疾病的 新病因和传播新机 制而获得1976年 诺贝尔医学/生理 学奖。
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加德赛克在新几内亚岛发现 了一种奇怪的疾病 ，当地的 土著人称之为“kuru”。由于 找不到病因，被当地人称为 “终极巫术”。
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AD与CJD比较
▪ 相同点：
▪ 不同点：
①都具有致命的中枢 ①引发疾病的蛋白质
神经系统病变
集团完全无关
②都可以遗传
②受影响的大脑部位
③大脑含有纤维状的 不同
沉淀物，称为淀粉样 ③引发AD的蛋白质不
蛋白斑（图二）
作为传染物质（即非
④都是多肽自身联合 传染性）
成变异的β-片层结
构，并且在组成中占
Kuru在当地的含义是颤抖， 因某种未知的寒冷或恐惧而颤 抖。一旦Kuru的颤抖开始，就 不可逆转，诅咒会越来越烈， 直至死亡为止。Kuru的诅咒非 常残酷：先是不可抑制的颤抖， 然后丧失行走能力及无法言语， 接着瘫痪。但中了巫术的人至 死心智都很清醒，不会陷入昏 睡状态，因此格外痛苦。
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2
专业词汇
▪ Amyloid plaque: 淀粉样蛋白斑 （图二）
下一页 P69
▪ Animal model: 动物模型 （正文第6行）
▪ Genome: 基因组 （右 第1行）
▪ Immunizing: 免疫的 （正数第11行） ▪ Antibody: 抗体 （第一段倒数第10行） ▪ Vaccinate: 接种疫苗 （第二段第1行） ▪ Hydrophobic residue: 疏水残基 （第二段正数11行） ▪ Proline: 脯氨酸 （隔一行）