紫杉醇的故事

紫杉醇的故事

●紫杉醇的简介

紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准的第一个来自天然植物的化学药物。它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环，再一个四元环，环上缀了个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立中心，多个功能团，如是复杂，是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。

●探索历史及药理

最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加的原生森林中。

当时这种杉树还不太为人所知，这种籍籍无名也使其显得不重要。它中等高度，树皮呈红紫色，其针状叶细而扁平，轻微弯曲，不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中，掩映在高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重，腐败缓慢，用途有限。在它的抗癌作用被发现之前，林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧，或者打树桩当篱笆，把它当成一种“垃圾树”

1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的Susan Horwitz报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形阶段。事实上与细胞有丝分裂密切相关的微管蛋白几乎普遍存在于所有真核细胞中。微管蛋白分子本身是多种多样的，在哺乳动物中，至少存在6种α-微管蛋白和相应同样数量的β-微管蛋白，每种微管蛋白都由不同的基因编码。这些不同类型的微管蛋白非常相似，并且它们能可逆性聚合成微管。染色体的分离需要借助这些微管。有丝分裂后，这些微管又重新解聚成微管蛋白。仿锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物，如秋水仙碱、长春碱、长春新碱等就是通过阻止微管蛋白重聚合而起作用的。与这些抗有丝分裂的药物相反，紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并使它们稳定。并且紫杉醇促使的微

管蛋白可以在缺乏GTP（在一般情况下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管）的情况下聚合。在有利于微管蛋白解聚的条件下，比如低温、钙离子、透析等，紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合体仍然是稳定的。相对于α，β-微管蛋白二聚体而言，由化学计算可知紫杉醇仅与α，β-微管蛋白中的一个可逆、特殊地结合。但是研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、长春花类生物碱等相似的效果，即通过阻止微管蛋白聚合成微管而发挥作用。另外，紫杉醇还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束.另外,体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M 期。

尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够广泛的重视。这主要有两个原因：首先，它的资源极为有限,短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到分离萃取出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元；其次，它的水溶性较差。水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉醇在水中几乎不能溶解（它的最大溶解度大约是20mg/L）。为了得到紫杉醇救治癌症病人，砍伐树木，导致树木死亡。救人还是保树，这成了一个问题，随后，环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树，鼓吹生物多样性和保护原生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命，又拉动媒体和政客，“发现”原来紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍稀动物的保护者，在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末期到九十年代初期，关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是，完全超越了科研范畴，而成了敏感的政治事务。

美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交出去。BMS（Bristol-Myers Squibb公司）以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作，承诺每年给临床试验提供25千克紫杉醇，这大约需要砍掉3万8千棵树，可以用来治疗一万多名病人。因为政府出台了新的伐木政策，BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。

紫杉醇的全合成

紫杉醇因其复杂和新颖的化学结构、独特的生物作用机制、可靠的抗癌活性和严重的资

源不足引起了科学家们的极大兴趣。据统计全球有30多个顶尖实验室投入到紫杉醇的全合成研究中，且竞争非常激烈，成为20世纪后期有机合成化学领域的焦点。经过20多年的艰苦努力，终于在1994年首先由美国佛罗里达州立大学的化学家Holton和美国斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化学家Nicolaou两个研究组几乎同时报道完成了紫杉醇的全合成，他们采用的分别是线性（先A环后AB环再ABC环系）和汇聚式（先分别合成A和C环，再组装在一起形成ABC环系）路线，代表了有机合成的不同策略。Holton研究小组是最早从事紫杉醇合成的研究小组之一。Holton法以价廉易得的樟脑（camphor）为起始原料，线性合成路线。

因紫杉醇侧链的合成方法由Ojima等发展而来，故又称为Holton-Ojima法，其特点是步骤少、收率高，总收率可达到2.7%。Holton紫杉醇全合成路线以细致为特色，其成功的主要原因是经历约10年时间对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展。Nicolaou的合成路线虽具有较前者简明的优点，但其总收率却远远低于前者，仅为0.07%左右。

之后美国哥伦比亚大学的Danishefsky小组（1996年）、斯坦佛大学的Wender小组（1997年）以及日本的Kuwajima小组（1998年）和Mukaiyama小组（1999年）也分别相继报道完成了紫杉醇的全合成。最新报道为2006年日本东京工业大学的Takahashi教授领导的小组也完成了紫杉醇的全合成。7条全合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，将天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。从总体上看，对天然药物紫杉醇的化学全合成方法路径太长、合成步骤太多，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条件极难控制，收率也偏低，不适合工业化生产。但是，在研究紫杉醇全合成过程中发现了许多新的、独特的反应，大量