离子通道概论

尼莫地平
扩脑血管强：降压不明显时即扩 脑血管（强效） ，还保护脑细胞， 治疗脑血管功能障碍。
2. 舒张平滑肌作用
（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙 内流。 ① 舒张动脉强，静脉弱。 ② 舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）— 改善心 肌供血，治疗各型心绞痛。 ③ 舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病 （硝本地平等） ④ 舒张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂 利嗪） （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差
↓窦房结起搏
[Ach]
HR ↓
↓房室传导
4. 氯通道（chloride channels）:
兴奋细胞——稳定细胞膜
非兴奋细胞——维持其负的膜电位 Cl – -HCO3 – 交换 K +
-Cl –
Na+-
k + -Cl – 转运系统（利尿药）
GABA受体氯通道（镇静催眠药）
最富生理意义的阴离子
为 [Ca2+ ]0 内流通道，调节 [Ca2+ ] i 浓度 电压门控钙通道： ① L型( DHPs 敏感的钙通道）：外钙内流 ② T型：调节心脏自律性
1）电压依赖性钾通道 ▶ 外向延迟整流钾通道（KV）: 产生Ik电流，去 极化激活，参与复极化 慢激活整流钾通道 ( Ik s ) 心肌细胞复极3期 快激活整流钾通道(Ik r) ▶ 瞬时外向钾通道：Ito，去极化激活，1期复极化 ▶起搏电流 ( If)：超极化激活，内向整流电流 Adr Ach ↑心率↓ 窦房结、房室结、希浦系统起搏电流
3.钾通道（potassium channels）
2）钙依赖性钾通道(Kca) ：电压及Ca2+依赖性，调节血 管张力
电导激活K+通道开放→
K+ 外 流→ 膜复极化和超极化
→激活后血管扩张
[膜去极化和Ca2+内流→血管收缩] 3）内向整流钾通道: 维持4相静息电位、参与3相复极
Kir 通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf）
第二节
•
作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药 局麻药、抗癫痫药、Ⅰ 类抗心律失常药
二、作用于钾通道的药物和作用及其应用 1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP
▶ 磺酰脲类-- 降低血糖； ▶ 索他洛尔-- 抗心律失常
• 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流 ①苯并吡喃类：克罗卡林 ②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米 诺地尔 ④ 氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪 ⑦ 1，4二氰吡啶类 ⑥硫代甲酰胺类
2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平
3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
1．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 2．普尼拉明类：普尼拉明 3．其他类：哌克西林
二、对钙通道的作用机制
(一)作用于钙通道的状态
钙通道有三种状态：静息态、 开放态、失活态。钙拮抗药分别 作用于不同的功能状态而发挥作 用 如：维拉帕米作用于开放态，地尔 硫卓作用于失活态，硝苯地平则 主要作用于静息态。
1.Na+通道：0期去极化 2.Ca2+通道 • 电压门控：L、N、T、P、Q、R • 外Ca2+内流，2期平台期 • 受体激活：RyRs受体、IP3Rs，内 Ca2+释放
钠通道（sodium channels）
激活：电压门控
功能：维持细胞膜兴奋性和传导
钙通道（calcium channels）
(二)频率依赖性
通道开放的频率与药物的阻 滞强度呈正相关，即开放的频率 越快，药物作用越强。
药物对频率的依赖性有不同
如：维拉帕米和地尔硫卓明显， 而硝苯地平则无。
(三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药 物占领后均会提高对方受体对药物的 亲和力；而维拉帕米受体被占领后则 减弱另二类受体对药物的亲和力。反 之亦然。
•
▶ 扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等
第三节 钙通道阻滞药
calcium channel blockers,CCB
• 钙拮抗药（calcium channel blocker） 是 指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压 依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+ 浓度，从而影响细胞功能的药物。
自律细胞动作电位
Ca2+内流 Ca2+内流 K+外流
K+外流的进行性衰减 Na+内流的进行性增强 生理性Na+-Ca2+离子交换
四、离子通道的生理功能
• • • • • 决定细胞的兴奋性、不应期和传导性 介导兴奋—收缩藕联和兴奋分泌藕联 调节血管平滑肌的舒缩 参与细胞跨膜信号转导过程 维持正常形态和功能完整性
• Ca2+拮抗药与Mg2+作用的比较 Ca2+拮抗药
作用 效应 阻滞Ca2+通道 外Ca2+的内流减少 无Ca2+相反的作用
Mg2+
对抗Ca2+ 化学性竞争对抗 Ca2+作用
一、钙离子的生理意义
（1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、 骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动
3. 心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓， 不用硝本地平（心率↑）。 室上性心动过速—疗效好 房颤、房扑—有效（少数转窦性 心律） 4. 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治 疗脑 缺血性疾病。 5. 其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、 动脉粥样硬化等。
不良反应 （1）外周水肿：非水钠潴留，系毛 细血管血流不均，硝本地平>维拉帕 米>地尔硫卓 （2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇 禁用。 （3）窦性心动过缓、传导阻滞、严 重心衰—禁用维拉帕米、地尔硫卓 。 硝本地平禁用低血压。
动脉粥样硬化
4. 对红细胞、血小板作用 二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。 （1）红细胞：Ca++↑, 膜脆性↑, 易破坏而溶血；（2） 血小板：Ca++↑, 激活血小板集聚。抑制血小板聚集 钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，改善血液流变 学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期 应用可阻止冠脉损伤的发展。 5. 对肾功能的影响 舒张血管降低血压同时，肾血流量↑, 尚有排钠 利尿作用 。
4相静息电位，3相复极
KATP
通道： 能量耗竭时激活，与心肌缺血预适应有关
K+外流→ APD缩短→ ↓ 心肌收缩性 ↓耗氧→保护心 肌；引起缺血性心律失常。
血管平滑肌-开放→C超极化→Ca2+内流↓→血管扩张
Baidu Nhomakorabea

Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦房结、房室结 [Ach+M2-R] → 通道开放→超极化→ 负性心脏作用
3．抗动脉粥样硬化
伤
(1) Ca++内流↓，减轻钙超载所致动脉壁损
(2) 抑制平滑肌细胞的原癌基因（c-fos） 异常表达；抑制动脉基质蛋白合成，使血管 顺应性↑。 (3)抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A）还原酶基因的表达；抑制脂质过氧化，保 护内皮细胞。 (4)抑制血管增强生长因子依赖性低密度脂 蛋白(LDL) 受体基因的转录等，增强LDL受 体基因转录和表达，从而降低胆固醇。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药
离子通道（ion channels）
•
•
细胞膜，跨膜蛋白质
选择性（selectivity）
•
•
通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+
细胞生物电活动的基础
一、简史 二、离子通道的特性
• 离子选择性：离子大小选择性和电荷选择性
• 门控：通道闸门的开启和关闭过程，通道表现为 三种状态： 激活：通道开放，允许离子顺浓度差和电位 差通过膜 失活：外来刺激不能使其开放 关闭：安静时钠通道所处状态，外来刺激可 使其进入激活状态
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
冠脉流量 扩外周血管 心率 心收缩力 房室结传导 房室结ERP
+ 增加
硝本地平 --+++ +++ 0， + + 0， + 0 0
- 减少
维拉帕米 -++ + 0， 0 无影响
地尔硫卓 -++ + 0， -
【临床应用】 1．高血压 ：各期高血压，常用硝本地 平其他药也有效。 2．心绞痛 （1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝 本地平均有效。发作次数↓硝酸甘油用量 ↓运动耐量↑，改善心电图。 （2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓， 硝本地平（不单用）+ β阻断药。 （3）变异型：扩血管强，三药均有效， 常首选硝本地平。
三、离子通道的分类
• 按通道激活方式： 1. 电压门控离子通道（voltage gated channels，VGC） ：膜电压变化 如：Na+、K+、Ca2+、Cl2. 配体门控离子通道(ligand gated channels，LGC ) ：递质和通道受体 如：GABA受体、N胆碱受体
3. 机械门控离子通道：细胞膜表面张力 如：内耳毛细胞，将机械能（声波）转化 为电信号 • 按通透离子成分：
三、钙通道阻滞药的药理作用与临床应用 【药理作用】 1. 对心脏的作用
（1）负性肌力作用：心收缩力↓
维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（在位心脏↑）
（2）负性频率、负性传导作用：
阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）等慢
反应细胞的自律性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失 常。 维拉帕米>地尔硫卓>硝本地平（疗效差）。
钙离子的生理意义
心脏工作肌收缩
窦房结、房室结 （起搏、传导）
动静脉（冠状、肺、 外周）收缩
平滑肌收缩
腺体分泌
Ca2+
释溶酶体酶
神经细胞递质释放
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类 （L型通道）
（一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。
四、 常用药物： 硝本地平 1. 扩血管强： 扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。 2. 抑制心脏弱： 心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有 利于治疗心血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导 治疗室上性心律失常。 2. 舒张冠脉—治疗各型心绞痛。 舒张外周血管—治疗高血压。 氨氯地平: 属第二代而二氢吡啶类 特点: 1. 口服吸收好，长效（t1/2 36h，1次/d），降 压波动小。 2. 明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧↓， 逆转心肌肥厚等。 应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰。