手性与手性药物
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
在贝类中较普遍的方向 是往右旋转，但也有些 种类的贝壳，如大西洋 海边熠熠发光的海螺一 般是往左旋转。
有机手性分子
有机分子中的碳原子如果连有 四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式， 存在 一对立体异构体，称为镜 像异构体。就象左手和 右手一 样，看起来相似，但不能重叠， 称为有机分子的手性。
DNA
手性的起源：萨拉姆规则
有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨 拉姆 (Abdus Salam, 1979年诺贝尔物理奖获得者) 设宴请 客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻 碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距 两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯， 因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起 左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速 影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称 性打破了。
• 手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原 则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性 的；
• 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；
• 手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性 分离等；
• 手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场， 2003年>1600亿美元，预计2010>2000亿美元。国内 手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅 占医药工业销售额2751亿的10%左右。
Louis Pasteur
法国化学家巴斯顿
手性
手性是三维物体的基本 属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。
手性(chirality)这个词来 源于希腊字 “手”(cheir)。
手是手性的 — 右手与左 手成镜像。
从天文学到地球科学，从化 学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。
在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理 活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就 可能存在四种不同的情况：
1. 一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的 定性和定量的药理活性；
2. 只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对 映体则没有显著的药理作用；
3. 各种对映体具有定量上不同的活性; 4. 两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。
化学所公众开放日 化学改善生存环境
手性与手性药物
范青华
中国科学院化学研究所 分子识别与选择性合成室
2005年9月17日
手性是自然界的基本属性
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体 置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部 形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。
Chiral building blocks
2
成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！
手性金属配合物催化不对称反应示意图
九寨风光
水相不对称催化反应
95% ee.
生物催化反应
酶催化
树状分子酶 Dendrizyme
外层区 内层区 核心
化学的黄金时代
在推动人类文明和社会进步方面，化学在 历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代 的作用。美国化学会组织了美国著名化学家 组成的专家组，探讨了未来25年化学新进展， 于1998年发表了题为“化学的黄金时代”的 文章，该文指出“未来的25年将成为化学的 黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多 的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并 通过与环境友好的食物生产与能源开发，来 满足人类生活的需要和正常的经济运转。”
O
HS
*
OH
NH2
OH *N
H
H N*
OH
Penicillamine (S)-form, 治 疗 关 节 炎 (R)-form, 突 变 剂
Ethambutol (S)-form, 治 疗 结 核 病 (R)-form, 致 盲
手性技术与国民经济：巨大的手性药物市场
♧ 世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长
对映体的不同生理性质是 由于它们的分子的立体结构在 生物体内引起不同的分子识别 造成的这个现象称为“手性识 别”。这种识别可比喻为手与 手套的关系，右手能套进右手 套，而左手就套不进右手套。
手套与左右手的相互关系
H2N H
H
NH2
PhH2C
COOH H O O C
C H 2 Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R )-P h e n y la la n in e S w eet ta ste
“苦”
wenku.baidu.com
“甜”
手性药物
严格地来说，手性药物是指药物的分子 结构中存在手性因素而言。但通常，手 性药物是指由具有药理活性的手性化合 物组成的药物，其中只含有效对映体或 者以含有效的对映体为主。
手性与手性药物化合物的活性关系
H 3C O
O
H 3C O
N
C H 2C l
O
N
C H 2C l
H 3C O
O
H 3C O
N
C H 2C l
O
N
C H 2C l
a R , 1'S
aS , 1 'S
2 ac tiv e s te reo is o m ers
aR , 1 'R
aS , 1 'R
2 in ac tiv e ste re o is o m e rs
• 手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性技 术的知识产权问题。
生物分子手性同一性
在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
化学改善生存环境 化学创造美好生活
Thank you!
•
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 12.2020 .12.20Sunday , December 20, 2020
•
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。0 7:00:51 07:00:5 107:00 12/20/2 020 7:00:51 AM
太阳系的所有天 体（包括小行星） 都是按照右旋方 向旋转的，称为 右手定则。
2000年8月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。
左手性紫藤
右手性多花紫藤
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 12.2007 :00:510 7:00De c-2020 -Dec-2 0
•
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。07:00:5107 :00:510 7:00Su nday , December 20, 2020
Me O O Cl
N
( S ) -M e t o la c h lo r
手性与人类健康: “反应停”悲剧
O
NO N
O O
(R)-thalidomide
O
O
N
N H OO
(S)-thalidomide
反应停: 五十年恩怨
沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性
图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。
除草剂
X yl-J o sip h o s
material
MEA-imine [Ir(COD)Cl2]2 Ligand NaI H2SO4
amount
10,000 Kg 34 g 68 g 92 g 250 g
H. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17
不对称催化在精细化工品生产中的应用
O
H 3C O
N
[Ir(C O D )C l]2 / L *
NH
ee 79% TON 1 000 000 T O F 3 0 00 0/s
1 'S
O Cl
Cl
H 3C O
O
H 3C O
O
N CH2Cl
N CH2Cl
P
Fe PPh2
2
a R , 1'S
a S , 1'S
(S )-M etola ch lo r
production 10 3 2 15
pilot 29 3 3 35
bench scale 20 6 1 27
Production processes: Pharma (generics, NCE) 7
Agro
2
Flavors & fragrances
2
Intermediates (PH, other) 2
孟山都公司的L-多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）
AcO OMe
COOH N HC O C H 3
H2
C at.*
COOH H N HC O C H 3
AcO
OMe
H Cl
HO OH
COOH
H NH2
L-D opa
治疗帕金森病
(S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（>10,000 吨/年）
1957年～1962年，造成数 万名婴儿严重畸形。
进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（S-异构体） 引起的，而R-构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。
手性识别
虽然产生这种手性的确切 机理、起源和过程仍是科学上 的未解之谜，但有一点是明确 的：这些分子的作用以至于生 命过程均与手性有关。
H.U. Blaser, F. Spindler, M. Studer, Applied Catalysis: A General 221 (2001) 119.
Transformation Hydrogenation reactions Oxidation reactions Various Total
(-)-乳酸 (R)
(+)-乳酸 (S)
有机分子手征性的发现
1848年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 1822～1895） 发现酒石酸两种不同的存在 形式：
左旋酒石酸 右旋酒石酸
图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体
手性(Chirality)的重要性
• 手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性 的；
1600
1400
销 1200
售 额
1000
800
亿 美
600
元 400
200
0
614 1995
729 1996
879
994
1150
1233
1472
1997
1998
年份
1999
2000
2001
获得手性化合物的不同途径
天然手性 化合物
消旋 化合物
手性池
或
或
拆分
和
前手性 化合物
催化不对称合成
2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯 (W. S. knowles)、日本化学家野依良治(R. Noyori)和 美国化学家夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他们 在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做 出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学 家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了 极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物 的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获 奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造 世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以 通过手性催化反应得到“手性”产物。
O
OH
N OO
O NH
Thalidomide
(R)-form, 镇 静 剂 (S)-form, 严 重 致 畸
O2N
** HN
OH *
CHCl2
O 氯霉素
(R)-form, 有 效 异 构 体 (S)-form, 无 效 异 构 体
O NHMe
*
Cl
Ketamine (S)-form, 麻 醉 剂 (R)-form, 致 幻 剂
2002年6月13日，英国《自然》周刊 发表加拿大科学家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中 的一个控制花柱的左右，其中向右是 显性的。
在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生螺旋线，而在 空间就产生螺旋面。螺旋线和 螺旋面不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。
自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋 白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不 对称驱动力，才有可能解决这一难题。
手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则
在农药使用上，手性农药的使用 可以达到减少剂量，提高药效的 作用；并且减少不良和无效对映 体的可能造成的环境污染。如除 草剂Metolachlor以消旋体的形式 问世以来，每年以2万多吨的产量 投放市场，1997年后以手性的替 代消旋体，使用量减少了40％， 这相当于每年少向环境中排放8千 多吨化学物质。
有机手性分子
有机分子中的碳原子如果连有 四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式， 存在 一对立体异构体，称为镜 像异构体。就象左手和 右手一 样，看起来相似，但不能重叠， 称为有机分子的手性。
DNA
手性的起源：萨拉姆规则
有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨 拉姆 (Abdus Salam, 1979年诺贝尔物理奖获得者) 设宴请 客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻 碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距 两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯， 因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起 左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速 影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称 性打破了。
• 手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原 则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性 的；
• 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；
• 手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性 分离等；
• 手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场， 2003年>1600亿美元，预计2010>2000亿美元。国内 手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅 占医药工业销售额2751亿的10%左右。
Louis Pasteur
法国化学家巴斯顿
手性
手性是三维物体的基本 属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。
手性(chirality)这个词来 源于希腊字 “手”(cheir)。
手是手性的 — 右手与左 手成镜像。
从天文学到地球科学，从化 学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。
在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理 活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就 可能存在四种不同的情况：
1. 一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的 定性和定量的药理活性；
2. 只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对 映体则没有显著的药理作用；
3. 各种对映体具有定量上不同的活性; 4. 两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。
化学所公众开放日 化学改善生存环境
手性与手性药物
范青华
中国科学院化学研究所 分子识别与选择性合成室
2005年9月17日
手性是自然界的基本属性
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体 置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部 形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。
Chiral building blocks
2
成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！
手性金属配合物催化不对称反应示意图
九寨风光
水相不对称催化反应
95% ee.
生物催化反应
酶催化
树状分子酶 Dendrizyme
外层区 内层区 核心
化学的黄金时代
在推动人类文明和社会进步方面，化学在 历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代 的作用。美国化学会组织了美国著名化学家 组成的专家组，探讨了未来25年化学新进展， 于1998年发表了题为“化学的黄金时代”的 文章，该文指出“未来的25年将成为化学的 黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多 的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并 通过与环境友好的食物生产与能源开发，来 满足人类生活的需要和正常的经济运转。”
O
HS
*
OH
NH2
OH *N
H
H N*
OH
Penicillamine (S)-form, 治 疗 关 节 炎 (R)-form, 突 变 剂
Ethambutol (S)-form, 治 疗 结 核 病 (R)-form, 致 盲
手性技术与国民经济：巨大的手性药物市场
♧ 世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长
对映体的不同生理性质是 由于它们的分子的立体结构在 生物体内引起不同的分子识别 造成的这个现象称为“手性识 别”。这种识别可比喻为手与 手套的关系，右手能套进右手 套，而左手就套不进右手套。
手套与左右手的相互关系
H2N H
H
NH2
PhH2C
COOH H O O C
C H 2 Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R )-P h e n y la la n in e S w eet ta ste
“苦”
wenku.baidu.com
“甜”
手性药物
严格地来说，手性药物是指药物的分子 结构中存在手性因素而言。但通常，手 性药物是指由具有药理活性的手性化合 物组成的药物，其中只含有效对映体或 者以含有效的对映体为主。
手性与手性药物化合物的活性关系
H 3C O
O
H 3C O
N
C H 2C l
O
N
C H 2C l
H 3C O
O
H 3C O
N
C H 2C l
O
N
C H 2C l
a R , 1'S
aS , 1 'S
2 ac tiv e s te reo is o m ers
aR , 1 'R
aS , 1 'R
2 in ac tiv e ste re o is o m e rs
• 手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性技 术的知识产权问题。
生物分子手性同一性
在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
化学改善生存环境 化学创造美好生活
Thank you!
•
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 12.2020 .12.20Sunday , December 20, 2020
•
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。0 7:00:51 07:00:5 107:00 12/20/2 020 7:00:51 AM
太阳系的所有天 体（包括小行星） 都是按照右旋方 向旋转的，称为 右手定则。
2000年8月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。
左手性紫藤
右手性多花紫藤
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 12.2007 :00:510 7:00De c-2020 -Dec-2 0
•
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。07:00:5107 :00:510 7:00Su nday , December 20, 2020
Me O O Cl
N
( S ) -M e t o la c h lo r
手性与人类健康: “反应停”悲剧
O
NO N
O O
(R)-thalidomide
O
O
N
N H OO
(S)-thalidomide
反应停: 五十年恩怨
沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性
图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。
除草剂
X yl-J o sip h o s
material
MEA-imine [Ir(COD)Cl2]2 Ligand NaI H2SO4
amount
10,000 Kg 34 g 68 g 92 g 250 g
H. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17
不对称催化在精细化工品生产中的应用
O
H 3C O
N
[Ir(C O D )C l]2 / L *
NH
ee 79% TON 1 000 000 T O F 3 0 00 0/s
1 'S
O Cl
Cl
H 3C O
O
H 3C O
O
N CH2Cl
N CH2Cl
P
Fe PPh2
2
a R , 1'S
a S , 1'S
(S )-M etola ch lo r
production 10 3 2 15
pilot 29 3 3 35
bench scale 20 6 1 27
Production processes: Pharma (generics, NCE) 7
Agro
2
Flavors & fragrances
2
Intermediates (PH, other) 2
孟山都公司的L-多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）
AcO OMe
COOH N HC O C H 3
H2
C at.*
COOH H N HC O C H 3
AcO
OMe
H Cl
HO OH
COOH
H NH2
L-D opa
治疗帕金森病
(S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（>10,000 吨/年）
1957年～1962年，造成数 万名婴儿严重畸形。
进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（S-异构体） 引起的，而R-构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。
手性识别
虽然产生这种手性的确切 机理、起源和过程仍是科学上 的未解之谜，但有一点是明确 的：这些分子的作用以至于生 命过程均与手性有关。
H.U. Blaser, F. Spindler, M. Studer, Applied Catalysis: A General 221 (2001) 119.
Transformation Hydrogenation reactions Oxidation reactions Various Total
(-)-乳酸 (R)
(+)-乳酸 (S)
有机分子手征性的发现
1848年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 1822～1895） 发现酒石酸两种不同的存在 形式：
左旋酒石酸 右旋酒石酸
图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体
手性(Chirality)的重要性
• 手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性 的；
1600
1400
销 1200
售 额
1000
800
亿 美
600
元 400
200
0
614 1995
729 1996
879
994
1150
1233
1472
1997
1998
年份
1999
2000
2001
获得手性化合物的不同途径
天然手性 化合物
消旋 化合物
手性池
或
或
拆分
和
前手性 化合物
催化不对称合成
2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯 (W. S. knowles)、日本化学家野依良治(R. Noyori)和 美国化学家夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他们 在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做 出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学 家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了 极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物 的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获 奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造 世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以 通过手性催化反应得到“手性”产物。
O
OH
N OO
O NH
Thalidomide
(R)-form, 镇 静 剂 (S)-form, 严 重 致 畸
O2N
** HN
OH *
CHCl2
O 氯霉素
(R)-form, 有 效 异 构 体 (S)-form, 无 效 异 构 体
O NHMe
*
Cl
Ketamine (S)-form, 麻 醉 剂 (R)-form, 致 幻 剂
2002年6月13日，英国《自然》周刊 发表加拿大科学家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中 的一个控制花柱的左右，其中向右是 显性的。
在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生螺旋线，而在 空间就产生螺旋面。螺旋线和 螺旋面不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。
自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋 白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不 对称驱动力，才有可能解决这一难题。
手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则
在农药使用上，手性农药的使用 可以达到减少剂量，提高药效的 作用；并且减少不良和无效对映 体的可能造成的环境污染。如除 草剂Metolachlor以消旋体的形式 问世以来，每年以2万多吨的产量 投放市场，1997年后以手性的替 代消旋体，使用量减少了40％， 这相当于每年少向环境中排放8千 多吨化学物质。