蛇毒药理作用的探索方向

蛇毒药理作用的探究方向

蛇毒是从毒蛇头部毒腺分泌的有毒液体，是一种重要的天然动物毒素，其主要成分是蛋白质，具有广泛的生物学活性，现已被应用于溶栓、抗癌、止血、止痛等方面。传统上蛇毒分为神经毒、血循毒与混合毒。尖吻蝮是我国十大剧毒蛇之一，其毒液主要作用于血液系统，引起出血、肿胀与局部组织坏死。已经发现尖吻蝮蛇毒多属丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和磷脂酶Ａ２家族，部分蛋白质可能属于去整合素家族。现就尖吻蝮蛇毒生理活性及药理应用等方面的研究进展综述如下。

１凝血作用

研究表明，尖吻蝮蛇毒具有较好的凝血作用，我国研制的一类新药“苏灵”已应用于临床，该药是从我国特有的尖吻蝮蛇毒中分离的一种类凝血酶。对尖吻蝮蛇毒类凝血酶的研究最早是１９６７年的ＣｈｅｎｇＨＣ和ＯｕｙａｎｇＣ等，他们于１９７１年和１９７２年相继分离出２个类凝血酶组分，并经动物实验表明均有不同水准抗凝作用。何丽芬等从尖吻蝮蛇毒中分离出２个促凝血成分，并对动物创伤性出血具有较好的止血作用。唐松山等经１２年的努力从尖吻蝮蛇毒中获得了５个新的类凝血酶，并对其实行了相关的研究。刘敏涓等对从尖吻蝮蛇毒中分离的类凝血酶的凝血机制实行分析，证实该组分虽能迅速使人血浆凝固，但因为其不能激活因子，致使所形成的血块呈胶冻样。因为该类凝血酶在正常血管内不完全发挥作用，而只促动出血部位血小板聚集作用，所以不引起正常血管内血栓，是一种安全有效的新型止血药，能够应用于临床。

２抗栓作用

蛇毒中具有抗栓作用的有两类蛋白质，一类是能直接溶解纤维蛋白（原）的酶，称为纤维蛋白（原）溶酶（简称纤溶酶，ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｅｎｚｙｍｅ，ＦＬＥ）。它除了降解纤维蛋白和纤维蛋白原外，对人体内的纤溶酶原无激活作用，无水解其他凝血因子及

血小板膜，具有明显的抗血栓作用。另一类是通过抑制凝血酶原的激

活来延缓凝血过程，不具有酶的活性。这个类酶最早是由Ａｔｏｄａ

等从日本黄绿烙铁头蛇毒中纯化得到，并对该抗凝血蛋白的抗凝机制

加以探讨，证实是通过与凝血因子Ⅸ或凝血因子Ｘ在钙离子的作用下

形成１∶１的复合物而达到延长凝血时间的；后来，Ｌｕ等从皖南尖

吻蝮（Ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎａｃｕｔｕｓ）蛇毒中分离出一种抗

凝血因子ＡＣＦＩ。刘清亮等对该抗凝血因子研究发现，ＡＣＦＩ中

含有钙离子，并且证实其抗凝血活性和空间结构与钙离子相关。随后

徐小龙等通过改良分离方法从尖吻蝮蛇毒中分离出另一种抗凝因子Ａ

ＣＦＩＩ，并对该抗凝因子的抗凝血机制实行研究，发现与ＡＣＦＩ

类似，均为第二类。翟宁等从尖吻蝮蛇毒中分离出一种新的抗凝血因子，并对其理化性质实行研究，发现其无纤溶活性、无磷脂酶Ａ２活

性和出血活性。钱小江等从湖南产尖吻蝮蛇毒中分离出纤维蛋白溶解

活性组分，并在体外溶栓实验证实其有明显的溶栓作用。雷丹青用３

种层析方法分离出较纯的纤溶酶且酶活力大大提升。因为纤溶酶组分

中含有的出血成分难以被分离，临床应用价值不明显。黎肇炎等通过

努力获得无出血成分的纤溶酶，为纤溶酶的临床应用提供了技术支持。周先丽［１８］通过实验证明，尖吻蝮蛇毒类凝血酶和纤溶酶均具有

明显的溶栓作用，但是溶栓的强弱有别，纤溶酶的直接作用强于类凝

血酶，所以类凝血酶是一缓慢溶栓剂，使血管再通为渐进性，增强缺

血区血管的耐受力，幸免血液灌注所致血管破裂，对血栓形成的早期

具有较好的作用，两者联合使用可减少用药量，且能达到抗凝和溶栓

效应。

３抗癌作用

随着科学技术的进展，人们对蛇毒的深入研究发现，很多单一组分具

有抗癌活性，其作用机制大致可分为３个方面：（１）解离素，其主

要功能是抑制肿瘤内血管增生及肿瘤之间的黏着；（２）细胞毒素，

直接作用于癌细胞膜杀伤细胞作用；（３）诱导细胞凋亡。当前在尖

吻蝮蛇毒中也发现有抗癌成分。段涛等从广西尖吻蝮蛇毒中分离出一

细胞毒素Ｉ３－Ｈ３，对体外培养的人肺癌细胞株（Ａ５４９）、人

胃癌细胞株（ＢＧＣ）和人鼻咽癌细胞株（ＫＢ）有较强抑制和杀伤

作用。章良等从皖南尖吻蝮蛇毒中分离出两种抗癌成分ＡＣＴＸ－６

和ＡＣＴＸ－８，对人肺癌细胞株（Ａ５４９）最敏感，且热稳定性

较好。雷丹青等从尖吻蝮蛇毒中分离出一种小分子多肽Ｋ组分，具有

抑制鸡胚尿囊膜血管生成的作用，有可能成为抗肿瘤血管增生的活性

多肽。李映新等研究该Ｋ组分对体外培养的人卵巢癌细胞株Ａ２７８

０的增殖有显著的抑制作用，作用机制可能与抗细胞黏附、诱导细胞

凋亡相关。

４其他生理作用

研究发现，尖吻蝮蛇毒还有改善微循环、降压和神经毒性作用。林振

桃等从尖吻蝮蛇毒中分离出具有扩张微小血管、降低血压作用的组分，其作用机制可能与其抑制血小板聚集及抑制血小板钙内流及内钙动员，从而使血小板胞浆游离钙离子浓度降低等相关。李万德等研究发现，

尖吻蝮蛇毒对蟾蜍交感神经的快兴奋性突触后电位（ｆ－ＥＰＳＰ）

有阻抑作用。陈兴智等发现，在尖吻蝮蛇毒的作用下Ｈｅ－ｌａ细胞

和ＴＨＰ－１细胞感染弓形虫速殖子的百分率均明显提升。

５展望

尖吻蝮蛇分泌毒量较大，且活性酶类丰富，是一种宝贵的药用资源，

当前的研究仅仅局限于类凝血酶的研究，亦有抗肿瘤的作用报道，而

其他生理或药理研究较少；首先尖吻蝮用于祛风除湿已久，其蛇毒中

是否也具有该药理作用尚待研究；其次，当前市场上所用的蛇毒抗凝

和抗栓药有副作用，这些药均是酶制剂，直接作用于人体必定会引起

不良反应，同时因为生化分离技术局限，难以将有效成分和出血成分

分离，这有待进一步研究；再有，蛇毒中除有活性酶类外，还有其他

活性多肽，当前对尖吻蝮蛇毒中活性多肽的研究报道较少，而事实上

口服蛇毒或蛇酒中真正起治疗和保健作用的可能就是活性多肽。

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