规范的个体化治疗——ⅡⅢ期结直肠癌的辅助治疗决策

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孔祥兴 丁克峰

浙江大学医学院附属第二医院

规

范的个体化治疗——Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的辅助治疗决策

1. 前言

随着结直肠癌在全球范围内的发病率逐渐提高，目前临床上有大量Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者需要治疗。根据2015年最新的NCCN 指南，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者均应接受规范的根治性切除术，包括CME 或者TME。既往的经验认为，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者应在术后接受辅助治疗，但对于这类患者的辅助治疗决策仍存在较大的争议。本文将就Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗对象及化疗方案的选择、放疗在直肠癌中的作用及分子靶向药物的辅助治疗地位进行探究，在规范化治疗的基础上深入探讨个体化治疗的临床决策，并借此为临床医师提供Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的建议。

2. Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗对象的选择

总体而言，进展期结直肠癌患者均应在行根治术后接受辅助化疗，但目前针对Ⅱ期结肠癌患者是否需行术后化疗存在较大争议。在2015年ASCO 会议上，来自加拿大的Brandon Matthew Meyers 发表了一篇meta 分析，该研究纳入了25项有关Ⅱ期结肠癌化疗的RCT 研究。经统计，Ⅱ期结肠癌患者术后行辅助化疗并不增加总生存期。但亚组分析中行5-FU 静脉高浓度快速推注的患者可在总生存期及无病生存期中获益。尽管如此，是否对Ⅱ期结肠癌患者行辅助化疗仍值得商榷。目前，NCCN 指南推荐低风险的Ⅱ期结肠癌病人可不进行术后辅助化疗。2004年的ASCO 建议指出，Ⅱ期结肠癌患者的危险因素主要包括：①肿瘤黏附或侵犯至邻近脏器（T4）；②病理显示肿瘤低分化；③肿瘤浸润淋巴管；④肿瘤神经浸润；⑤肿瘤引起肠梗阻；⑥肿瘤所致局限性穿孔；⑦切缘阳性或可疑阳性；⑧手术标本淋巴结<12个。一般认为，只要存在上述一项危险因素均应被列为高风险患者，进而需要接受辅助化疗。而随着对结直肠癌分子分型的进一步认识，基因层面的预后指标不断涌现，其中微卫星不稳定性（microsatellite Instability MSI ）占据重要地位。约有20%Ⅱ期结肠癌患者表现出DNA 错配修复（DNA mismatch repair，MMR ）基因的缺失，而MMR 的缺失往往表现为MSI。研究显示，具有高度微卫星不稳定性（MSI -H ）的Ⅱ期结肠癌患者预后良好，出现转移的可能性小，可不用接受辅助化疗。不仅如此，该类患者接受氟尿嘧啶单药化疗甚至是有害的。因此，对Ⅱ期结肠癌病人进行MSI 分析是十分必要的。Richard G.

Gery 的团队选取了QUSAR 研究中仅行根治术未行术后辅助化疗的病人，对这些病人联合检测了12个与结肠癌复发相关

的基因并对结果进行了12基因复发评分（12-gene recurrence score ）。该评分将患者术后复发风险分为低、中、高三个等级，随访发现这批患者3年复发率分别为12%、18%及22%。类似的，CALGB 9581的研究表明，12基因联合检测后的复发评分是Ⅱ期结肠癌病人术后复发的独立危险因素，高风险患者的5年复发率达到了21%，而低风险患者仅为13%。除12基因检测外，Salazar R 的团队采用ColoPrint 芯片技术联合检测18个结肠癌基因，结果显示低风险患者的3年无复发生存率明显优于高风险患者（91% vs. 73%）。来自德国的Robert Rosenberg 团队则发现，经ColoPrint 鉴定，73.3%的Ⅱ期患者复发风险低。低危患者5年无远处转移生存率为94.9%，而高危患者则为80.6%。多变量分析表明，在预测远处转移进展方面，采用ColoPrint 技术的检测结果是唯一有意义的参考因素。

综上所述，Ⅲ期结肠癌及Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者均应在根治术后接受辅助化疗，而Ⅱ期结肠癌患者则需接受规范化的评估，这要求：①病理科出具详细的病理报告：报告要求包括肿瘤的浸润深度、分化程度、有无淋巴管浸润、有无神经浸润、淋巴结总数及阳性数以及切缘的病理；②结合病理报告及患者的临床表现，对低危患者应加做MSI 检测，但由于MSI -H 患者接受5-FU 化疗获益降低，对所有Ⅱ/Ⅲ期患者检测MSI 也是有理由的；③部分有条件的医院可加做12基因或者18基因联合检测评估术后复发风险。基于上述3个层面的检测，对Ⅱ期结肠癌患者的复发及转移风险进行全面评估，从而筛选出部分复发低危患者，这类患者可不接受辅助化疗。

3. Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗方案的选择

目前针对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗方案主要有五种：FOLFOX、CapeOX、FLOX、5-FU/LV 及单药卡培他滨。其中，FOLFOX 根据给药剂量及时间的不同，现又衍生出诸如mFOLFOX4、mFOLFOX6等不同方案。其中mFOLFOX6方案由于其良好的临床效果，更受临床医师的推荐。根据目前临床试验的结果，上述化疗方案均能改善高危Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者预后。MOSAIC 试验比较了FOLFOX 方案和5-FU/LV 方案的化疗效果。结果表明，接受FOLFOX 方案化疗的患

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胃 肠 肿 瘤

者，其5年无病生存率及6年总生存率均高于接受5-FU/LV 的患者，这种效应在Ⅲ期结肠癌患者中更加显著。针对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的ADORE 试验同样表明，对于行新辅助治疗的直肠癌患者，术后接受FOLFOX 方案化疗的患者3年无病生存率更高（71% vs. 62.9%，P =0.047）。类似的，FLOX 方案在4年无病生存率上优于5-FU/LV，但两者中位随访7年后的总生存率并无明显差别，而3/4级不良反应在FLOX 组的发生率更高。一项来自希腊的Ⅲ期RCT 比较了FOLFOX 和XELOX 作为结直肠癌患者的辅助治疗方案的疗效。研究纳入414例患者，主要终点为DFS。FOLFOX 组和CapeOX 组的3年无病生存率和总生存率均无明显差异（DFS：79.8% vs. 79.5%，P = 0.78；OS：87.2% vs. 86.9%，P =0.84）。研究证实，在高危结直肠癌患者中，FOLFOX 方案和CapeOX 方案无明显差异。在化疗时机上，现推荐术后4周内即开始第一次化疗，因为患者接受首次化疗每延迟4周，总生存率就将降低14%。上海复旦大学的研究团队则更进一步探究了术中门静脉化疗联合辅助化疗对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的效果，研究提示，术中门静脉化疗联合术后的mFOLFOX6方案较原辅助治疗方案可能可以进一步降低Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者远端转移发生率，并延长患者无病生存期。

鉴于化疗药物的毒性，尽管目前有上述5种化疗方案供临床医师选择，但制定老年患者的化疗方案仍应谨慎。以Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者为例，随着患者年龄的增加，其辅助化疗的完成率逐步降低，75岁以上患者中仅有不到一半的患者接受了完整的辅助化疗。研究表明，老年患者接受5-FU/LV 方案化疗与年轻患者相比，其无进展生存率、无病生存率及总生存率类似。MOSAIC 试验则比较了联用奥沙利铂对老年患者的作用，数据显示对70岁以上患者加用奥沙利铂并不提高其远期生存率。类似的，NSABP C -07的研究也获得了相同结论。

综上所述，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的辅助化疗主要采用基于氟尿嘧啶及奥沙利铂的方案，术后早期（4周内）接受化疗能够使患者的预后获益。对于老年患者，加用奥沙利铂并不提高远期疗效，且部分老年患者无法耐受奥沙利铂的不良反应。因此，奥沙利铂在老年结直肠癌患者辅助化疗中的地位仍值得商榷。我们的快速康复试验（NCT01080547）表明，接受腹腔镜联合快速康复的患者能在术后早期接受化疗，且这类患者化疗完成率更高，这种优势在老年患者中尤为明显。这提示我们，一个科学的围术期措施能更好地提高辅助化疗的效益。

4. 放疗在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌辅助治疗中的作用

尽管目前TME 术式在直肠癌根治术中已广泛推行，但直肠癌本身的生物学行为仍决定了其具有较高的局部复发率。因此，放疗在直肠癌的辅助治疗中仍占据重要地位。然而，术前放疗和术后放疗究竟哪种治疗方式能使Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者获益更多仍没有定论。2004年，德国的CAO/ARO/AIO -94临床试验比较了Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者接受术前放疗和术后放疗的效果。试验结果显示在5年局部复发率上术前放疗组显著优于术后放疗组（6% vs. 13%，P =0.006），且接受术前放疗的患者在治疗相关毒性上也存在优势（27% vs. 40%，P =0.001）。这批患者随访10年后的数据显示，两组总生存率无明显差异（59.6% vs. 59.9%，P =0.85）

，而局部复发率在术前放疗组为7.1%，显著低于术后放疗组的10.1%（P =0.048）。除了在远期疗效上降低局部复发率外，目前认为，术前放疗在近期主要有以下4点优势：①术前放疗使得原发肿瘤降期，且更有利于保护括约肌；②富血供的肿瘤组织对放疗更加敏感；③术前放疗避免了术后放疗引起的小肠粘连，进而导致小肠陷入盆底；④行根治术时可以一并切除接受放疗的肠道，使吻合口更加安全。

然而，并不是所有直肠癌患者都应该接受术前放疗。Gunderson LL 的团队将直肠癌患者根据T 及N 分期将局部复发风险分为4组：①低危组：T1/2N0；②中危组：T1/2N1、T3N0；③中高危组：T1/2N2、T3N1、T4N0；④高危组：T3N2/T3N1/2。研究显示，低危及中危的直肠癌患者在总生存率及无病生存率上并不能因为放疗获益。因此，若能保证上述两类患者环周切缘阴性，则可不必接受术前放疗。Peeters KC 及Kapiteijn E 的团队总结了术前放疗效果最佳的直肠癌患者的特点：①已出现淋巴结转移；②环周切缘阴性；③肿瘤位于直肠低位（距肛5~10cm ）。

随着MRI 技术在直肠癌术前评估中的应用日渐广泛，关于MRI 评估环周切缘阴性的患者是否需要术前放疗引起了较大争议。我院自2014年起开展了一项临床试验，研究计划入组术前直肠MRI 评估为环周切缘阴性的cT3N0、cT4aN0或

cT1-4aN+的中位直肠癌及cT1-2N+的低位直肠癌患者。这些患者被随机分成2组：一组术前接受长程或短程放疗联合卡培他滨口服的新辅助治疗，术后再追加5个疗程卡培他滨单药化疗；另一组不接受术前放疗，先以TME 术式完成直肠癌根治术。术后先评估病理环周切缘，若环周切缘阳性，则于术后3个月内行长程或短程放疗，并在术后4周内加用CapeOX 方案化疗；若环周切缘阴性，则不行术后辅助放疗，Ⅲ期患者接受CapeOX 方案化疗，Ⅱ期患者中低度微卫星不稳定的患者则加用CapeOX 方案化疗，微卫星不稳定性高的患者则无需追加术后化疗。本研究的主要终点为3年无病生存率。该项临床试验目前已在Clinical Trail 上成功注册（NCT02121405），旨在探究进展期直肠癌患者接受MRI 评估环周切缘后，是否可以使环周切缘阴性的患者免除术前放疗，随着研究的推进，我们将及时公布研究结果。

在放疗方案选择上，目前主流的策略主要有2种：短程放疗（单次剂量5Gy，总剂量25Gy ）和长程放疗（单次剂量1.8~2.0Gy，总剂量45~50Gy ）。一项波兰的RCT 研究将312名T3-4直肠癌患者随机分成2组，其中一组在术前接受短程放疗，并在4周内完成根治手术；另一组在术前接受长程放疗联合5-FU 方案化疗，并在新辅助放化疗结束后4~6周再行根治手术。研究结果显示，尽管两组在保肛率上无明显差别（61% vs. 55%），但短程放疗有更高的环周切缘阳性率（12.9% vs. 4.4%）及更低的病理完全缓解率（1% vs. 16%）。然而随访4年后，两组总生存率（67.2 vs. 66.2%，P =0.96）、无病生存率（58.4% vs. 55.6%，P =0.82）及局部复发率（9.0% vs. 14.2%，P =0.17）并未见明显差异。另一项来自澳大利亚的临床试验纳入了326名由超声或MRI 判定为T3N0-2M0的患者，该研究将这批患者分成2组：第一组患者接受短程放疗后一周内完成根治术，术后加用6个疗程辅助化疗；另一组患者行长程放疗联合口服氟尿嘧啶，术后加用4个疗程辅助化疗。结果显示：3年