盐酸普拉克索药物合成工艺改进

盐酸普拉克索药物合成工艺改进

发表时间：2017-12-08T15:59:49.640Z 来源：《心理医生》2017年30期作者：王天宇胡张汪英

[导读] 有关部门曾经做过统计，在如今全球患有帕金森病患者的数量已经达到了500万。

（浙江华义医药有限公司浙江义乌 322000）

【摘要】目的：在合成盐酸普拉克索的时候对其制作工艺进行了进一步优化。方法：在合成的时候将(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑充当制作的原料，通过CH3CH2CHO/NaBH4进行还原并得到所需的材料，然后通过丙酮进行成盐工序，通过使用相应的药物来合成盐酸普拉克索。除此之外，经过对所用原料的大量研究以及对原料使用的剂量、药物出现反应所经过的时间、出现反应所需要的温度等的研究。结果：通过实验所得的化合物需要通过1H-NMR、13C-NMR、MS来进行确定，结果表明吸收的效率达到了57.3%(以(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑计)。结论：和传统使用的合成工艺比起来，这种方式显得更加方便快捷，而且还有效的提升了收率，更适合在工业生产中使用。

【关键词】普拉克索；抗帕金森氏病药；多巴胺D2受体激动剂；合成工艺

【中图分类号】R741 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）30-0310-02 有关部门曾经做过统计，在如今全球患有帕金森病患者的数量已经达到了500万，这种疾病已经成为了脑血管病、癫痫病后的又一种神经系统疾病。帕金森氏病经常会出现在中老年人群中，并且患病率也会随着年龄的增长而逐渐增加，所以，为了治愈此项疾病，医学领域进行了大量的研究。盐酸普拉克索(pramipexole，1)通常也会称之为(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑二盐酸盐一水合物。普拉克索在临床治疗帕金森氏病起到了很好的效果，也可以在治疗帕金森氏病晚期的患者的时候起到关键的作用，此类药物可以有效的避免多巴胺神经受到损伤，能够对患者的病情起到一定的克制作用。

1.药物在进行合成过程中的路线

有很多的研究表明普拉克索合成的方式有许多种，而且在很多的合成方式中都与关键中间体(S)-(-)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(2)有着密切的联系，再进行普拉克索合成的过程中主要有三种方式。方法一：通过使用化合物2为来充当原料，将THF来充当溶剂，然后再和丙酸酐进行相互作用，可以得到(S)-(－)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其次再和NaBH4/BF3乙醚溶液或者THF溶液进行相互作用得到普拉克索碱，在完成上述操作之后可以通过氯化氢气体来获得化合物1，制成的药物所得到总收率为45%。方法二：可以将化合物2来充当原料，在DMF溶剂中将其与其它溶液进行反应而得到希弗碱，然后再对所得的溶液之中加入三乙酰氧基硼氢化钠来完成还原操作，最后可以通过特殊的方式获得普拉克索，其总收率为43%。方法三：可以将化合物2来来充当原料，可以在DMF溶剂里面和正丙醛进行相互作用得到希弗碱，其次再通过硼氢化钠进行相互反应而得到了普拉克索，在完成上述操作之后在氯化氢之中的乙醚溶液里面可以得到化合物1，制成药物的总收率为42%左右。

作者通过参考大量的相关资料以及相关研究成果，对工艺路线以及反应进行了适当的改动，具体如下：将(S)-(－)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(2)来充当原料，对引起反应的溶剂进行适当的调整，可以通过甲醇替代DMF，化合物2通过甲醇和正丙醛进行相互作用从而得到了亚胺，然后再利用NaBH4进行还原，并且在丙酮里面放入浓盐酸可以获得盐酸普拉克索。这种方式在进行反应的过程中需要较高的温度，并且还会出现很多的杂质，但是这种方式可以有效的降低反应温度，而且还能对正丙醛的滴加速度进行适当的调整，可以增加溶液的纯度；再经过相应的处理后，获得的收率达到了57.3%(以化合物2计)，适合在生产过程中使用。

2.如何对工艺条件进行优化

本次研究的过程中通过(S)-(－)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(2)作为原料进行研究，也就是将乙酰氨基环己醇来充当原料，并且经过相应的处理之后获得了2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后再对其进行保护以及拆分获得了(S)-(－)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，目前工艺方面未得到较理想的进展。在研究过程中，通过将正丙醛和化合物2的使用剂量的比值(ratio)、发生反应所需要的时间(t)、正丙醛和硼氢化钠发生反应时所需要的温度(℃)以及发生反应所需要的溶剂4个方面进行了研究，并且将所获得的产物的纯度以及收率来研究最佳工艺条件。

2.1 投料所用的剂量以及发生反应需要的时间

在对正丙醛与化合物2进行对比研究后发现，两种物质量的所得到比值处于1.3:1和1.5:1时，在条件相同的时候，纯度和收率没有出现差距，但是如果正丙醛的比例出现提升，就会使杂质增多。在进行综合考虑之后，将正丙醛和2剂量保持在1.5:1更加理想。保证正丙醛与化合物2所用的剂量比值处于1.5:1的时候，增加反应的时间并不会对收率和纯度造成影响，所以合适的时间应为2h。

2.2 溶剂的使用以及反应所需要的温度

通过HPLC法进行监测，分别通过氯仿、DMF、甲醇作为反应溶剂等进行反应，研究结果发现最好的反应溶剂是甲醇。并且在研究过程中发现，在反应的过程中温度的下降，会对产物的外观造成一定的影响，质量也能有所提升，最后认定-10～-15℃是最适宜的温度。

3.讨论

甲醇作反应溶剂可以选择最优工艺条件，当正丙醛和2的用量比值处于1.5:1(物质的量之比)时，那么正丙醛和硼氢化钠在反应的过程中所需要的温度为－10～－15℃，在加入硼氢化钠之后需要反应2h。该工艺路线所使用的材料较为常见而且操作简便，有着很好的工业应用前景。

【参考文献】

[1]张燕燕，刘万定，吴杰颖一种新型己基咔唑(还原)席夫碱的合成[J].合成化学，2012，20(3):337-339.

[2]金华，李建其盐酸普拉克索的合成研究[J].中国药物化学杂志，2011，21(6):430-432.