合理药物设计综述.

合理药物设计

杨敏

2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质的合理药物设计和基于结构的合理药物设计。通过对药物结构和体内靶点的研究，使药物达到需要的目的。抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。本文主要对基于结构的合理药物设计进行综述.

基于靶点的合理药物设计

基于靶点的合理药物设计就是通过对药物作用的靶点进行

研究，找到新的、合适的药物来治疗某些疾病。发现一个的靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视的。药物的靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。

以酶为靶点的合理药物设计：血管平滑肌细胞异常的增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要的作用。表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要的血管平滑肌

细胞异常增殖与迁移的刺激因子。EGF和EGF受体(EGFR)接到的信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重

要的作用。因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略的靶点。藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤

黄树脂具有较强的止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取的有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强的抗癌、抗炎和抑制血管新生的作用。

( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性的优势在肿瘤临床治疗中令人目。蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗的重要靶点。通过对酪氨酸激酶的研究，可研发出一类抗多种癌症的药物。

以离子通道为靶点的药物设计：钾离子通道开放剂。钾离子通道复杂，多样及分布广泛，在介导多种生理生化反应中扮演着重要角色。在动脉平滑肌中存在的四种主要的钾离子通道中，研究的最为广泛的是ATP酶激活的钾离子通道，其开放和关闭将直接影响血管平滑肌的功能。I kA TP的开放概率与ATP以及ADP、GDP 以及GTP有关。I kA TP也是某些扩血管物质以及某些抗高血压物质的作用靶点，一些内源性的扩血管物质如神经肽、降钙素基因相关肽等可通过激活I kA TP而发挥松弛血管的作用。其中应用较为广泛的药物有吡那地尔。吡那地尔通过开放平滑肌细胞中的钾离子通道，使钾流出和精细膜电位负偏移，静止细胞超极化，平滑肌松

弛而产生降压作用。

基于性质的合理药物设计

基于性质的合理药物设计：近年来, 组合化学技术和高通量筛选的发展为我们提供了大量多样性化合物、药物先导化合物以及药物候选物, 然而, 每年上市的新化合物数量却没有增加, 甚至有下降的趋势。究其原因, 除了现代药物研究面临许多新困难, 如多药耐药、长期使用、疾病越来越复杂等因素外, 药物候选物的药代动力学性质和生物利用度( F) 不能够满足各种适应症治疗方案的要求, 进而导致体内药物蓄积, 并P或产生无法耐受的毒副作用是一大主要原因。由于药物候选物的这些性质只在研发的后期( 如临床研究阶段,有时甚至在二期临床或更晚的时段) 才能表现出来,如果药物的继续研发和应用在此阶段被迫终止, 往往直接导致新药研发费用的大量增加以及资源严重浪费。为了能在早期对合成化合物的药代动力学性质及其生物利用度进行预测, 药物化学家们提出了类药性的概念。

类药性是指与良好的临床疗效相关联的物理化学性质( 如溶解性、稳定性等) 及生物学特性( 即吸收、分布、代谢、排泄和毒性( ADME-Tox) ) 。给药途径不同, 对药物的药代动力学性质和生物利用度要求也不同。其中, 口服药物具有使用方便、无痛苦感的优点, 而且一旦上市将具有最大的市场, 因此研究药物的类药性主要针对口服药。口服药物的研究较其他给药途径的药

物更加复杂, 因为它们在到达治疗靶点之前需要经过很长的生

物环境, 如胃中的强酸性环境、肠内的吸收环境和肝器官的代谢环境等。化合物必须具有优良的药代动力学特性及毒理性质, 即类药性, 才能被有效地输送到靶器官和靶细胞 , 因此, 类药性是与生物活性同等重要的性质。早期准确评价化合物的类药性将有助于设计与合成优秀的化合物或者化合物化学库, 提高药物候选物甚至药物的命中率。

药物的一些典型的结构包括类药5倍率：药物的分子量小于500、计算脂水分配系数小于5、氢键受体个数小于10、氢键供体小于5。和lipinski扩充规则：分子内可旋转的键数RB小于或等于8或分子中环的数目小于等于4、化合物极性分子表面积PSA小于等于120A2。当一个分子不具备上述六项中的三项时或者以上时，认为该分子不具备类药性。通过对分子的这些性质的研究，可以判别分子是不是有作为药物的潜力，这样也可以避免在二期、三期临床试验上造成较大的损失。

基于结构的合理药物设计

基于结构的合理药物设计根据研究的对象可分为基于配体的合理药物设计（间接合理药物设计）和基于受体的合理药物设计（直接合理药物设计）。

基于配体的合理药物设计

基于配体结构的药物设计是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发,比较他们的结构变化与生物活性之间的关系, 找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素, 并根据此结构特征设计新的药物分子。目前基于配体结构的药物设计方法可以分为两大类, 即定量构效关系( QSAR) 和药效团构建( pharmacophore modeling) 。定量构效关系是一种借助分子的理化性质参数或结构参数, 以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、以及有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一, 广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的设计, 具有计算量小, 预测能力好等优点。在受体结构未知的情况下, 定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法, 根据QSAR 计算结果的指导药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造, 比如在对ar肾上腺素能受体拮抗剂进行结构修饰和改造上, QSAR 发挥着重要的作用。在研究青藤碱衍生物的消炎镇痛机理时，以青藤碱为先导化合物, 在其A 环4 位酚羟基进行酰化、醚化合成了七种青藤碱衍生物; 通过小鼠扭体和大鼠足跖肿胀模型分别考察这些衍生物的镇痛和抗炎作用, 并用Log it 法计算ED50 ; 采用Hansch 模型对实验结果进行数学处理, 拟合QSAR 方程。结果: 青藤碱衍生物的结构经红外、质谱及氢谱得以证实; 所得镇痛作用定量构效关系方程为lg1/ ED50 = 0. 152+ 0. 832P( n=