乳腺癌分子靶向治疗的新进展

乳腺癌分子靶向治疗的新进展

潘峰,潘跃银

【摘要】　乳腺癌的靶向治疗研究已经成为乳腺癌治疗领域研究的热点,是继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的靶点,如原癌基因和抑癌基因、细胞信号转导通路、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成等,从分子水平逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,具有特异度高、副作用小的优点。本文主要对乳腺癌分子靶向治疗药物作用的靶点及靶向治疗的最新进展做一综述。

【关键词】　乳腺肿瘤;靶向治疗;进展

【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】167423679(2010)0620566204

N ew progress of molecular targeted therapy for breast cancer　PAN Feng,PAN Yue2yin.　Depart2 ment of Medical Oncology,the First A f f iliated Hospital of A nhui Medical U niversity,Hef ei　230022,China

【Abstract】　Currently targeted therapy of breast cancer therapy has become the hot research field and a kind of brand2new biological treatment mode after three traditional pattern of the surgery,radiotherapy and chemotherapy for breast cancer.Molecular targeted therapy is aimed at the target that may cause cancer cells,such as protocarcinogenic genes and tumor2suppressor genes,cell signaling pathways,cy2 tokines and receptors,antiangiogenesis etc.It can reverse malignant biology behavior to inhibit tumor cell growth from the molecular level and has the advantages of high specific effects and low side effects. This paper focuses on the drug of the molecular targeted therapy for breast cancer and the latest progress of targeted therapy.

【K ey w ords】　Breast neoplasms;Targeted therapy;Progress

(Chin J Dis Cont rol Prev2010,14(6):5662569)

乳腺癌是危害中年女性健康最常见的肿瘤,每年全世界诊断新发乳腺癌病例约150万,占所有女性肿瘤的18%。目前治疗乳腺癌的化疗药物很多,但由于其存在选择性差、毒副作用大、易产生耐药和治疗后容易复发或转移等缺点,乳腺癌患者的5年生存率仍然不高。因此人们一直在探索新的治疗方法,尽可能提高患者的无病生存期(DFS)。随着新的治疗方法———分子靶向治疗的出现,形成了继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的治疗方法,也是当前乳腺癌治疗领域的研究热点。靶向治疗最大的优点是利用肿瘤细胞可以表达、正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物,形成相对或绝对靶向,最大限度地杀伤肿瘤细胞。

【基金项目】安徽省科技厅重点项目(07020304102)

【作者单位】安徽医科大学第一附属医院肿瘤科,安徽合肥230022

【作者简介】潘峰(1986-),男,安徽郎溪人,在读硕士研究生。主要研究方向:乳腺癌和肝癌的治疗。【通讯作者】潘跃银,E2mail:yueyinpan@ 1　靶向治疗和化疗

1.1　作用于H er22靶点的治疗

1.1.1　曲妥珠单克隆抗体　曲妥珠单克隆抗体是一种针对HER22受体高度人源化的人2鼠嵌合型单克隆抗体,也是针对癌细胞HER22基因靶点的第一个分子靶向药物,给HER22(+)乳腺癌的临床治疗带来了新的突破。

先前的临床研究已证明单独使用曲妥珠单克隆抗体或联合化疗能有效治疗HER22过度表达的转移性乳腺癌患者,提高其临床受益率(CBR)[1,2]。Ishida等[3]研究证实卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌效果较好。主要的毒副反应是血液系统毒性,包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和肝功能障碍等,但联合治疗病人能够较好耐受。

TAnDEM研究是第一个内分泌治疗药物与曲妥珠单抗联合治疗的Ⅲ期临床试验[4],试验将绝经后HER22阳性或激素受体和HER22均阳性的转移性乳腺癌患者,随机分到阿那曲唑单药组(104例)和阿那曲唑加曲妥珠单抗联合治疗组(103例)。结

果显示:联合治疗组的无进展生存(PFS)较单药组明显改善,但Ⅲ/Ⅳ级毒副反应分别为23%和5%。

对于曲妥珠单抗治疗HER22阳性乳腺癌时出现进展是否继续用药存在争议。一项临床研究显示[5],当出现进展继续使用曲妥珠单抗,中位肿瘤进展时间(TTP)、总生存率、总反应率改善显著,并且不会增加药物的毒性。因此曲妥珠单抗能够有效降低乳腺癌复发和远处转移的风险,提高了患者的生存率。

1.1.2　帕妥珠单克隆抗体　帕妥珠单抗是第二个用于HER22依赖性肿瘤治疗的抗体,可与HER22受体胞外结构域Ⅱ区结合,阻止配基诱导的HER22二聚化,抑制受体介导的肿瘤发生。

曲妥珠单抗只对HER22过度表达的乳腺癌患者有效,帕妥珠单抗则对HER22低表达的乳腺癌患者同样有效。临床前研究显示[6],帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER22阳性异体移植瘤模型时,表现出显著的抗肿瘤活性。给予先前接受曲妥珠单抗单药治疗后仍出现进展的患者帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗,也能表现出很高的抗肿瘤活性。联合用药能提高抗肿瘤活性的主要原因是两种药物作用机制的相互补充。联合用药的毒副反应如腹泻、恶心呕吐等的发生率高于单药治疗。

1.1.3　拉帕替尼　拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于HER22和HER21,对HER22过度表达的乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显,尤其适用于应用曲妥珠单抗后病情仍有进展的患者。

拉帕替尼能够透过血脑屏障,为出现脑部转移的患者提供了新的治疗途径。同时拉帕替尼在治疗炎性[7]和难治性转移性乳腺癌[8]上效果良好。

1.2　作用于血管内皮生长因子(VEGF)靶点的治疗　贝伐单抗是针对V EGF2A亚型的重组人源化单克隆抗体,它是一种血管生成抑制剂,通过抑制肿瘤血管的生成间接杀死肿瘤细胞。

Ⅲ期多中心随机试验[9]将722例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组:一组接受紫杉醇治疗,另一组在此基础上加贝伐单抗联合治疗。结果显示:联合组和单药组PFS分别为10.9个月与6.1个月。试验表明:联合用药疗效优于单用紫杉醇治疗,但是联合治疗的Ⅲ/Ⅳ级不良反应高于单药组。在AVADO临床研究结果中[10],也证明了贝伐单抗联合化疗优于单药化疗。

Ardavanis等[11]报告了贝伐单抗与紫杉醇联合应用的一种新方法,该试验纳入42名曾接受过蒽环类和紫杉醇化疗过的进展期乳腺癌患者,患者6个月内每两周接受一次贝伐单抗10mg/d加紫杉醇135mg/m2治疗,然后保持每三周15mg/kg的剂量治疗直到出现进展,结果完全缓解(CR)3例(7.1%)、部分缓解(PR)12例(28.6%)、稳定(SD) 20例(47.6%),中位总生存达到20个月,中位PFS 为12.1个月。试验证明该疗法有更好的疗效,而且毒副反应也在可以接受的范围内。

1.3　作用于表皮生长因子受体(EGFR)的治疗

1.3.1　吉非替尼　吉非替尼是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,有明显的体内外抗肿瘤作用。在吉非替尼的体外研究显示:其可以抑制动物乳腺癌的生成,但是在应用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验疗效却不尽人意。最近Green等[12]报告了一项多中心的口服500mg/d吉非替尼的Ⅱ期试验研究结果:该试验分为两组,一组是40名对激素有抵抗的乳腺癌患者(该类患者是接受过三苯氧胺和芳香化酶抑制剂有进展的患者),另一组是25名激素受体阴性的乳腺癌患者。试验每8周进行一次肿瘤评估,以出现CBR为终点。结果显示:第一组40例患者CBR为0%,第二组25例患者中只有2例患者出现SD。该试验说明吉非替尼单独治疗进展期的乳腺癌时效果不佳,但Gutteridge等[13]的一项Ⅱ期临床试验结果却显示吉非替尼对ER(+)患者有较好的效果。

1.3.2　厄洛替尼　厄洛替尼是另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,其在治疗非小细胞癌和胰腺癌上效果较好。

Dickler等[14]将病人分为两组,一组纳入47例接受蒽环类、紫杉醇或是卡培他滨治疗后出现进展的乳腺癌患者,另一组纳入22例接受超过1次化疗又出现进展的患者或转移性乳腺癌患者。患者口服厄洛替尼150mg/d,但两组的中位生存时间和中位TTP没有明显差异。因此厄洛替尼单药治疗进展或是转移性乳腺癌时疗效欠佳。厄洛替尼不仅在单药治疗乳腺癌上效果不佳,在联合用药靶向治疗时疗效同样欠佳[15],原因可能与选择治疗的肿瘤类型有关,大多数临床试验入组的患者是进展或先前接受过其他治疗的病人。

一些体外研究显示厄洛替尼对炎性乳腺癌有较强的抑制作用[16],为今后治疗炎性乳腺癌提供了一个很好的方法。

1.3.3　西妥昔单抗　西妥昔单抗是一种Ig G1单克隆抗体,特异性作用于EGFR胞外区,阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路,从而抑制肿瘤