生长激素发展史(2014 0404)-修改

One clickTM
Cool-clickTM2 --无针头给药系统
Click easy-用于 成人复溶及注射封闭性完成
EasypodTM -电子设备
Pfizer公司 粉剂注射系 统发展
Genotropin Pen®-用于混合 和注射Genotropin 冻干粉。
Genotropin Miniquick （双腔卡式瓶）
金赛药业
致力于研发高质量的产品
为医生和患者提供用药安全保障
以实际行动感谢您的支持
注射装置技术的发展
避免了使用过程中的细菌，微生物 及玻璃碎屑带来的污染 从192AA到191AA 减少因一级结构不一致 带来的抗体 使用注射器的粉剂
依 从 性
水剂
带预混装置的粉剂
从人垂体提取到基因工程192AA 减少外பைடு நூலகம்病毒带来的安全隐患
国内外主要生长激素厂家产品发展历程
192AA粉剂 191AA粉剂
生长激素发展史
生长激素产品的发展历程
1999年-微球，透明质酸、PEG 化学修饰等 长效技术的应用 1995-, E. Coli 分泌型表达 技术和蛋白质水相稳定技术 相结合 90年代至今：配套注射装置技术 不断发展
长效 制剂 191AA-rhGH 水剂
带注射装置的 191AA-rhGH粉剂 191AA-rhGH 粉剂
•Nutropin AQ Pen/ NuSpin（罗氏） •NordiPen/Flexpro （诺和诺德） •Humatropen（礼来） •Omnitrope® Pen （山德士） •Genotropin Pen/Mixer（辉瑞） •Cool-click/ Easypod（雪兰诺）
•Nutropin AQ （罗氏） •Norditropin （诺和诺德）
水剂 赛增®水剂 2 PEG化长效生长激素 2
Roche（Genetnech )
金赛药业 金赛药业
1.数据来自国外厂家的注册临床试验 2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验
水剂无需冷冻干燥，保持了蛋白质天然构象
• 粉剂的生产工艺：冷冻使水分子体积增大挤压蛋白质，造成空间结构 的改变；干燥失水破坏蛋白质表面的水化膜，暴露极性基团，易发生 聚合，增加聚合体的产生。 • 水剂的生产工艺：无需冷冻干燥，保持了蛋白质的天然构象，不增加 聚合体的产生，抗体零检出。
--
• 冷冻干燥过程会使蛋白质固有空间结构被破坏， α -螺旋比例发生 变化，导致蛋白变性。
水分子形成冰晶的过程，热 缩冷胀，对蛋白质空间结构 造成挤压，产生不可逆破坏。
结冰前
参考文献： •姚静，张自强. 《药物冻干直接技术的设计及应用》，P246-247
结冰后
--冷冻干燥会对GH的空间结构造成破坏
临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体
国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。
rhGH粉剂无论是采用E.coli 或小鼠C127体系技术，都会有抗体产生。
剂型 产品 Nutropin 1
粉剂 Humatrope 1 思真 1
生产厂家 Roche( Genentech)
Eli Lilly Merck Serono
金赛的产品发展史与国际趋势一致
第三阶段 2014年 国际第一支PEG化长效水剂-金赛增 •抗体零检出，免疫原性更低 •避免短效制剂用药后浓度的波动，疗效更稳定 •注射频率大幅度降低，长期用药依从性更好
第二阶段
2005年
亚洲第一支rhGH注射液-赛增水剂 •抗体零检出，活性更高、起效更快、长期使用 更安全。
(HENRY R.COSTANTINO, etal. Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.87,No.11,November 1998)
抗体导致的免疫原性是 评价生物制品安全性的关键因素1
• 生长激素药物的免疫原性应以风险管理为基础，需要长期评估 – 目前市场上的生长激素粉剂均有抗体产生，无法避免免疫原性的风险， 临床需要长期评估 • 欧盟药品评审中心在2007年颁布的《生物来源治疗性蛋白质药物免 疫原性评价指导原则》中指出：
Novo Nordisk公司 粉剂注射系 统发展
NordiLet®一次性多剂量注 射笔，预灌rhGH
NordiPen®-多次用注射笔，与 卡式瓶配套使用
NordiFlex®
一次性多剂量注射 笔，预灌rhGH
FlexPro®
插针头即用式注射 笔，预灌rhGH
生长激素水针剂配套装置的演变
水剂的卡式瓶包装和注射笔系统 确保使用过程更安全
Genotropin Mixer （双腔卡式瓶）
生长激素粉针剂配套装置的演变
配套装置的进步降低了注射过程的风险
配套装置的更新换代也体现了与生长激素注射方式相关安全性的提升
Genentech （Roche） 公司粉剂注 射系统发展
Nutropin AQ Pen（2002年） -配合卡式瓶使用，可替换卡式瓶 Nutropin AQ NuSpin-GH预装填 -卡式瓶不能替换
• 避免了微粒、微生物污染 – 避免注射时药液暴露在空气中而引起的微粒和微生物污染 • 避免了玻璃碎屑的污染 – 避免了安瓿瓶打开时产生的玻璃碎屑随药液进入人体，对人体造成 危害 • 避免了西林瓶包装需使用一次性注射器而导致的不安全注射因素 • 安全：单向注射，避免药液污染，满足多次安全注射要求 • 便利：操作简便，降低疼痛感，更易为患儿接受，提高用药依从性 • 高效：剂量准确，药液均一，确保疗效
•生物来源治疗性蛋白质药物可能会导致临床免疫反应，应
以风险管理为基础，收集有效性和安全性数据以充分了解
免疫反应的临床后果。 •处方制剂选择的原则是：最佳的保持治疗性蛋白质药物的 天然结构。 •儿童是抗体发生的高危人群，免疫复合物的危害可能严重 到威胁生命。
1、 GUIDELINE ON IMMUNOGENICITY ASSESSMENT OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED THERAPEUTIC PROTEINS.Doc. Ref. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006,London, 24 January 2007.
粉剂 Saizen (思真) 1 Nutropin Depot （PLGA 缓释技术） 赛高路
罗氏(Genentech) 罗氏 Genentech)
雪兰诺 罗氏( Genentech) 深圳科兴
2.1% 1.9 %
1.19 % 57%
2004年退市 已退市
2013年退出中国市场 2004年退市 2010年退市
第一阶段
1998年
国内第一支注射用rhGH-赛增粉剂 •国家标准品原料：比其他国产粉剂，纯度更高、安全 性更好。
降低抗体发生率是生长激素发展的核心推动力
• 多种粉剂因引起抗体发生影响安全性而退市 • 中国2010版的药典也明确取消了了192AA结构的生长激素
剂型 产品 生产厂家 抗体发生率 现状
Protropin(192AA) Nutropin 1
分子间 β-折叠
水剂保持天然结构的直接证据
水剂傅里叶红外光谱 图
α -螺旋
α -螺旋
β-折叠
冻干过程使GH结构发生改变,α 螺旋减少，β 折叠 增加
水剂保持了100%的天然结构
添加冻干保护剂后测 定α-螺旋比例
保护剂:rhGH=131:1（D乳糖）
1、Effect of Excipients on the Stability and Structure of Lyophilized Recombinant Human Growth Hormone
水剂
蛋白质液体稳定技术 空间结构一致 不增加聚合体
抗体零检出
原液
冷冻干燥技术
空间结构改变 增加聚合体
易产生抗体
粉剂
--冷冻干燥会对蛋白质空间结构造成破坏
• 蛋白质是具有空间构象的大分子，空间结构决定其生物学活性。
– 各种构象有一定比例，天然生长激素结构中的α -螺旋比例为60%
水剂保持天然结构的机理
配套装置的进步降低了注射过程的风险
配套装置的更新换代也体现了与生长激素注射方式相关安全性的提升
Eli Lilly公司 粉剂注射系 统发展
Humatropen®用于 西林瓶粉剂（1998年） Humatropen®用于卡式瓶粉剂（2009年） 粉剂在卡式瓶内，通过与液体注射器的配合使用
Serono公司 粉剂注射系 统发展
抗体发生率 8/413=
GHD: 3/226= TS: 1/84= GHD: 0/107= CRI: 0/125= TS: 0/112= ISS: 0/117= 0/111= 0/291=
1.9 %
1.6 % 1.33 % 1.19 % 0% 0% 0% 0% 0% 0%
Nutropin® AQ 1(Roche)
•赛增（金赛药业）
配套注射装置
191AA水剂
•赛增（金赛药 业）
长效制剂
•金赛增（金赛 药业）
•赛高路（深圳 科兴） （2010年退市） •Protropin（罗 氏） (2004年退市）
•Nutropin（罗氏） •Norditropin（诺和 诺德） •Humatrope（礼来） •Omnitrope（山德 士） •Genotropin（辉瑞） •Saizen（雪兰诺） •Eutropin（LG） TEV-TROPIN（辉灵）
抽取注射用水
注射用水曝露在外部环境中，易引入空气中的多重污染（细菌、微 生物）
1、药品溶解时，玻璃碎屑会随着注射用水进入到药液中造成污染
药品溶解
2、穿刺西林瓶胶塞时，可导致胶屑脱落，同时也将附着在胶塞上 的空气尘埃和微生物连同胶塞微粒一起带入药液内，引起多重污 染。
1、《关于淘汰直颈安瓿等落后包装的决定》—中国医药管理局 国药物字[88]第311号 2、J Nurs UFPE on line., Recife, 7(spe):4899-909, July., 2013
1987年-, E. Coli 和小鼠 C127细胞分泌型表达技术
1985-2004, E. Coli 包涵体技术 1958-1985, 人垂体中提取
192AA-rhGH 粉剂
人垂体源性GH
抗体的减少和注射装置的进步满足了对安全 性和依从性的需求，推动了生长激素的发展
从粉剂到水剂 减少与天然空间结构不一致 带来的抗体 长效制剂
•Nutropin Depot（罗氏） •Eutropin Plus（LG）
•在研中： •PEG-GH（美国 Ambrx公司） •PEG-GH（德国 Ascendis公司） •微粒技术（英国 Critical公司） •融合钛技术：美 国Versartis公司）
•Saizen/Serosti m LQ（雪兰诺）
粉剂注射过程中会带来玻璃碎屑、 细菌微生物的污染
•国家医药管理局指出：“使用安瓿等玻璃容器包装注射剂，在折断时产 生玻璃屑落入药液中，危及人民身体健康” 1
安瓿瓶打开
1、安瓿瓶颈割锯掰开时，由于玻璃的脆性所产生的玻璃碎屑会因 瓶内负压而吸入安瓿内造成污染2
2、安瓿瓶打开后，注射用水曝露在外部环境中，易引入空气中的 多重污染（细菌、微生物）
•红外光谱试验证据显示：
•冻干过程会使蛋白质的二级结构造成不可逆的破坏，α -螺旋比例仅为29%±3。
•水针剂型未经冻干过程，α -螺旋比例为57%±3，与天然结构一致（60%） •任何冻干保护剂都不能替代水分子，无法完全保持蛋白质的天然结构。 α -螺 旋比例最高一组只达到48%
粉剂傅里叶红外光谱图