2019急性移植物抗宿主病的防治

急性GVHD的鉴别诊断
药物副作用 感染性疾病
急性GVHD的治疗
急性GVHD的治疗指征: 常定为Ⅱ度GVHD，但需全面考虑病情；通常
认为当皮疹面积≥50%，或有肝脏、胃肠损害 持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始 GVHD治疗。
一线治疗
甲基强的松龙(MP): MP是治疗急性GVHD的常用药物，治 疗剂量从1mg-20mg(kg·d)均有使用 ， 临 床 多 采 用 2mg(kg·d) 剂 量 并 分 次 (1次 /6h-12h) 给 予 ； 通 常 与 CsA 联用。
MMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据 毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植 应用3个月。难治复发者可提早减量停药。
EBMT–ELN recommendations， 2019
预防GVHD的免疫抑制药物
Ag
APC
IL-2
IL-2r T naive
related
2/3-Ag-mismatched
60
related
HLA-matched
40
unrelated
1-Ag-mismatched
unrelated
20
0 Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 2019
Causes of Death after
Transplants performed in 2019-2009 （CIBMTR）
EBMT–ELN recommendations， 2019
预防GVHD—RIC
标准预防方案为CsA和MMF。
ATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防 方案，剂量和用法同清髓性预处理
CsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂 量为 12 mg/kg/day，–1d开始，分2次, 1/12h。其余与清 髓移植相同。
Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288–302 (2019)
Plasma protein
急性GVHD临床表现
发生率：约40%（10%-80%） 发生时间：通常在移植后100天内 发生主要靶器官：皮肤（81%）、肝脏（54%）
急性移植物抗宿主病的防治
2019年9月
急性GVHD的防治
一般概念及发病机制 影响因素 诊断与鉴别诊断 预防 一线治疗及疗效判定 二线治疗
HLA配型与急性GVHD的发生
% Grades 2-4 GVHD
100
HLA-identical
related
80
1-Ag-mismatched
GVHD的遗传学基础
主要组织相容性抗原（MHC） 次要组织相容性抗原 （MiHA） 其它非HLA基因
KIR遗传多态性 细胞因子基因多态性
GVHD病理生理学的三个动因
GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物” 作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应
在Allo-HSCT中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重损 害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使 内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变
HLA-identical Sibling
Primary Disease (47%)
New Malignancy (1%)
GVHD (14%)
Unrelated Donor
Primary Disease (33%)
New Malignancy (1%) GVHD (15%)
Other (21%)
Infection (12%) Organ Failure (4%)
GVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏（肺、骨髓、…）均 广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质 可触发并放大局部炎症
急性GVHD病理生理学：三个阶段
细胞因子网络失调学说
组织损伤 抗原递呈
效应阶段
宿主细胞分泌炎性因子 供者T细胞激活、增殖、分泌
↓ “细胞因子风暴”
↑ 急性GVHD靶器官和组织损害
Pathophysiology of acute graft-versushost disease
主要靶器官
经典靶器官
皮肤 肝脏 肠道
其他靶器官？
肺 骨髓 ……
Bone Marrow aGVHD
GVHD Targets: Bone marrow?
HSC, HPC? Cytokines? Niche?
HD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD
Donor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus
• Cell cycle
Methotrexate, Mycophenolate
• Cytokines
Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF
• Apoptosis
Infliximab
ATG, Campath-1（anti-CD52）
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体外或体内T细胞去除（TCD）
No GVHD
GVHD Cytopenia (one lineage)
Bicytopenia Pancytopenia
GVHD
The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the
development of cGVHD
cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent
de novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development
Damage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT
输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加 预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD
发生率增高 GVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有
影响
预防GVHD
清髓性预处理 标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效 ATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关 供者移植的cGVHD发生率、提高QOL
主要靶器官aGVHD的分期
分 期
皮肤
Ⅰ
斑丘疹体表面积＜ 25%
Ⅱ
斑丘疹体表面积＜ 50%
肝脏
胆红素：34～ 50μmol/L
胆红素：51～ 102μmol/L
Ⅲ
全身广泛红斑丘疹 体表面积>50%
Ⅳ
全身广泛红斑丘疹 伴水疱或皮肤剥脱
胆红素：103～ 255μmol/L
胆红素： >255 μmol/L
Other (29%)
Organ Failure (6%)
Infection (16%)
SUM-WW11_17.ppt
GVHD发生的条件
• 移植物必须含有免疫活性细胞 • 受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主
要或次要) • 受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应
（Billingham，1966）
有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高 ，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。
干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱： 外周血移植﹥骨髓移植﹥脐血移植。
受者方面因素
年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率 增加
感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是 CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表 达HLA抗原
ATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L
• Early activation
Cyclosporine, Tacrolimus • Late activation
Sirolimus, Leflunomide • IL-2 receptor
Daclizumab, Basiliximab
、胃肠道（50%） 其他表现：发热和造血功能不良等
主要靶器官表现
累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏 ★皮肤GVHD(斑丘疹)：最常见和最早发生,
HLA相合同胞移植发生中位天数20天 ★肠道GVHD（腹泻）：往往出现在皮肤
GVHD之后，常在1个月之内发生 ★肝脏GVHD（黄疸）：出现相对较晚，
常在移植后30-40天之后出现

IL-1, TNF Apoptosis
• Ag processing/presentation
Thalidomide, Chloroquine, Tresperimus
• T-cell receptor ATG, OKT3， Visilizumab（抗CD3）
• Co-stimulation
肠道
腹泻量＞500 ml/日 腹泻量＞1000 ml/日
腹泻量＞1500 ml/日 大量腹泻
伴腹痛，肠梗阻
五、急性GVHD诊断及分度
分度
皮肤 肠道 肝脏
Ⅰ(轻度) Ⅰ-Ⅱ 0
0
Ⅱ(中度) Ⅰ-Ⅲ Ⅰ
Ⅰ
Ⅲ(重度) Ⅱ-Ⅲ Ⅱ-Ⅲ Ⅱ-Ⅲ
Ⅳ(极重度) Ⅱ-Ⅳ Ⅱ-Ⅳ Ⅱ-Ⅳ
生活能力 正常 轻度降低 明显降低 极度降低
Osteoblasts vascular endothelial precucers Other
Complications
• Suppression of Hematopoiesis
• Cytopenia
• Delayed Immune recovery
• Anemia • Sever infection • Bleeding
Non Relapse Mortality %
Non Relapse Mortality %
36.5%
27%
42.6%
68.93%
15.3% 11L.2e%ukocytes
39.28% 32.43% 35.62% Platelets 11.25%
Cytopenia Bicytopenia Pancytopenia (one lineage)
Baidu Nhomakorabea
Shono et al. Blood, 2019 115: 5401-5411
aGVHD合并造血抑制者预后差
重度aGVHD患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少，对造血刺激因子治 疗反应欠佳，治疗上依赖成分输血。
aGVHD是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响预后的因素之 一。
Incidence %
诊断与预后标志物
1、IL2Rα 、TNFR1、 HGF、IL8 2、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶，
可以作为皮肤GVHD的血浆标志物 3、再生胰岛衍生蛋白3α (REG3α )，小肠内一种抗
细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感 染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治 疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。
体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重 要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防 GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和 白血病复发率上升。
体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无 关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要 注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。
Wu Tao, et al. JI 2019
15
急性GVHD的危险因素
供者方面因素 受者方面因素
供者方面因素
HLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合 ，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。
性别不同（女性→男性）：H-y抗原差异性可能是女性供 者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。