大孔树脂纯化技术及其应用

可限定其他一些给药途径和剂型范围）给药途径，剂最在药典规定范同内的．可以免陈期毒性试验，没有合适药效模型的可免药效试验。只要药材相对Ｉ古１定，＿ｌ二艺稳定，中成药内在物质是相对恒定的，质量标准可以在临床研究期间不断完善．临床可以设计为辅助治疗或缓解症状．三期临床主要确定安全性和适应症，符合安全性要求和反映山一定临床作用的可以批准生产，体现“宽进”的指导思想，上市后五年内完成四期临床（不少丁１０００例），在再注册时必须上报四期临床研究结果，修订标准或说明，ｉＳ，这样可能会更符合中医药的特点？更能体现“严出”的原则。现在在中药审批中很难批准进行临床研究，所谓严进的现象，同时又因为监督不力，研究资料可信度著，审评严格，比Ｊ｝ｌ｛各种药学、药理、临床研究指导原则反复补充资料，因为要求不合理实际，大部分研究不规范，但１９８５年以来审评的大部分新药并没有在上市后出多大问题，在另一个方面说明要求并不那么必要。现行规定三类新药对四期临床没有作出要求，三期临床又难以反映临床实际情况，上市后的临床评价实际上又没有开展，不太符合中医药从人量临床实践中不断认识的实际。

鉴于以上理由对药品注册（中药）的分类提出以下建议：

一类新药中从中药中提取的有效成分不作为中药管理，划入化药管理。至于含鼍限度可从实际出发，定为９０％以上亦可，同时对其余成分应该有所分析雨Ｉ控制。二类新药不以组份含量在５０％以上为标准。只要没有经过化学或特殊物理方法（可以列举或规定）制备的可以不作为二类，包括天然药物。注射剂仍作为二类管理要求。三类新药：新的复方制剂。规定药材所组成的处方，限定的工艺范围和剂型或给药途径，可以申请免做长毒，药效研究，但要求做四期临床（不少于１０００例，井提出符合中医药特点的四期临床技术要求）。四类新药：改全身用药为局部用药；改变剂量；增加适应症：改变给药途径、剂型和适应症：符合三类新药中有关规定条件的可以中请免做长期毒性试验或药效试验。

７药品的补充申请

改变工艺（使用有机溶媒，特殊物理化学方法如大孔树脂，超临界提取等的’［艺按相应类别新药申报）ａ不改变给药途径的剂型改变（’ｒ艺符合前款规定）可以作为补充申请来中报．而不按新药研究申报。

大孔树脂纯化技术及其应用

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第六次全国中西医结合实验医学学术研讨会

侯世祥＋

１大孔树脂纯化技术

火孔树脂（Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓｒｅｓｉｎ，以下简称树脂）纯化技术是６０年代末发展的分离新技术，以树脂为工具，达到分离混合物、“去粗取精”的目的。欲合理应用这一技术，应当了解：树脂类型、结构与吸附机理；树脂的质量要术、质始评价：树脂吸附分离的一般技术要求；树脂的应用现状与范围。

１．１树脂类型、结构与吸附机理分离技术的基础与工具

１．１．１类型；

１）按骨架极性强弱分类

非极性：苯乙烯一二乙烯苯聚合物

中等极性：具甲基丙烯酸酯结构

极性：含腈基、亚砜基、酰胺基、羰基、酚基等基团

２）用于医药的规格现状

国外：日本三菱化成公司生产ＤｉａｉｏｎＨＰ一２０、ｌＯ、３０，美国ＲｏｈｍＨａａｓ公司生产ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＸＡＤ－２、７、ｌｌ

国内：生产厂家多、牌号无序、规格混乱。原大生产厂家：天津、上海、四川

系列：Ｄ－（１０１）、ＪＫ一（００６）、ＨＤ－（１）、１ｔ一（１０３）、ＣＡＤ一（４０）等，其性能与牌号可与国外对照。

现系列牌号：ＬＤ一（６０５）、ＨＰＤ一（１００）、Ｘ一（５）、ＮＫＡ一（ＩＪ、９）、Ｓ一（８）、ＣＡＤ一４０、４５等

树脂用途均注明用于有机物或抗生素或中草药分离

１．１．２外观、组成与结构：

外观：微观小球组成的宏观小球（如一串葡萄）

微观小球的面积总和即树脂的（比）表面积：３５０～４５０ｍ２／ｇ，１０００～１３００（Ｈ１０７）

组成：

聚合单体苯乙烯

交联剂二乙烯苯

‘侯世祥（四川大学华西药学院中药制剂研究室）

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致孔剂甲苯、二甲苯等结构式、分子式、型号：

型号：Ｄ－１０１型号：ＤＡ一２０１

分子式：［Ｃ２０Ｈ２２］ｎ分子式：［Ｃ１３Ｈ１３Ｎ］ｎ结构：ＰＳＤ结构：ＰＡＤ

结构式：结构式；型号：ＤＢ一３０１

分子式：［Ｃ１５Ｈ１９０２］结构：ＰＭＤ

结构式：

１．１．３吸附机理：

由物体高度分散或表面分子受作用力不均等而产生表面现象，表面现象之一是具吸附作用ａ树脂的吸附力是范德华力，这种分子间力包括：氢键力、定向力、诱导力、色散力，遵从类似物容易吸附类似物原则。吸附容量主要与比表面积有关。吸附速度与粒径、孔隙率有关。

２树脂的质量要求与质量评价

１．２．１树脂的质量要求

一般规格标准：名称、牌（型）号、结构（包括交联剂）、外观、极性等物理参数：粒径范围、含水量、湿密度（真密度、视密度）、干密度（表观密度、骨架密度）、比表面、平均孔径、孔隙率、孔容等

残留量限度：未聚合单体、交联剂、致孔剂等添加剂等残留量限度参数、树脂残留物总量检查，树脂的安全性等．

１．２．２树脂的质量评价。

规格标准视纯化品种及目的要求而定

残留物检查项目及限度：

暂订为：苯、甲苯、二甲苯、另苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）限量不能高于国家标准或国际通用标准

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第六次全国中西医结合实验医学学术研讨会——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————一一。

树脂残留物总量检查

对可用作食品处理的离子交换树脂的规定（９８年修订）：树脂处理食物之前Ｈｉ蒸馏水、１５％７，醇、５％乙酸洗脱，方法：５０ｍｌ树脂柱，流速３５０～４００ｍｌ／ｈ弃去ｌＬ初洗液，收集２Ｌ洗液，挥干，１０５℃恒重（浸出物重），８５０℃恒重（灰分），二者之差为残留有机物。限度：洗脱提取出的有机物应＜ｉｐｐｍ

安全性检查：

苯乙烯型树脂可免做动物安全性试验，在作药物成品的毒理学试验时适当延长观察周期，需据残留物毒性增加观察项目与指标如神经系统、骨髓、肝肾功能等。

其它类型的树脂应制订相应基团或添加剂的限量检查以定型产品抽样进行安全性动物试验证明自己产品的安全性符合药用要求。总之，限度规定，廊是树脂生产］：艺成熟，质量稳定，前处理合格为样本，配合安全试验积累数据确定适宜限度。

１．３树脂吸附分离的一般技术要求

１．３．１树脂的前（预）处理

新树脂应按所提供的规格、标准验收，使用前仍应进行前（预）处理，应提供前处理的具体方法与目的．建立处理合格与否的评价指标与方法。

１．３．２药液的上柱吸附分离

上柱吸附：提供预算树脂用量与可上柱药液量的依据，建立树脂吸附达饱和的终点判定方法，防止复方成分泄漏。药液上柱前应经滤过，以免污染堵塞树脂。应充分考虑影响吸附纯化的诸多因素提供适宜的上柱工艺条件。

洗脱分离：提供洗脱分离工艺的方法与目的，筛选最佳洗脱溶剂并确定其用虽。对于复方样品应证明选定的洗脱溶剂的洗脱效果，避免同类化合物不同结构物质的漏洗。１．３．３树脂的再生

提供再生工艺的方法与目的：建立评价树脂再生是否符合要求的指标与方法，说明树脂经多次反复再生后纯化效果的一致性，再生符合要求后方能进行Ｆ一轮纯化分离。１．４树脂的应用现状与范围

１．４．１文献回顾

１９７７年何炳林教授在“石油化工”杂志以“吸附与吸附树脂”为题，就吸附机理、影响因素，在环保、医药、轻纺等方面的应用、实验室工作作了系统介鲆｛，药学领域，近年国内公开报道相关文章数十篇，有关抗生素生产、天然药物中成分的纯化、药物解毒与分析、中药复方研究，近年见诸刊物。

１．４．２用于抗生素生产中的分离纯化情况

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