实验讲义(萘普生)

手性药物萘普生的光学拆分法制备

一：实验目的

掌握用光学拆分法制备手性药物萘普生，了解拆分消旋化合物的原理，学习用旋光仪分析手性药物中间体光学纯度的方法。

二：实验原理

具有手性的药物其对映体往往有完全不同的药理活性，单一对映体的手性药物因其药效高、副作用低和安全等优点，受到了化学家和制药企业的重视，近二、三十年，手性药物得到了很大的发展，其销售额以每年15％的速度在增长。

萘普生为非甾体类抗炎镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、胃关节炎、强直性脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎.亦可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致的疼痛。研究表明（S）-萘普生的药效是（R）-萘普生的28倍。

目前获得单一手性化合物的方法主要有：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物。②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体，其中化学拆分法是工业生产上广泛应用的方法。化学拆分法是利用如果外消旋体分子含有的活性基团与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。

本实验拆分的反应式如下：

H3CO

CHCOOH

CH3

(±)-萘普生

H3CO

CHCOOH

CH3

(+)-萘普生

拆分

反应结束后得到的产物（S）-萘普生，需测定其对映选择性，即产物的对映体过剩（ee 值）。其测定方法有多种，本实验利用的是旋光仪的方法。

三、仪器和试剂

旋光仪；熔点仪；磁力搅拌器（带加热控温）；搅拌子；100 ml烧瓶；冷凝管；布氏漏斗；烘箱；小勺。

主要原料、试剂的规格和用量

四、实验步骤

1.（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐的制备

将甲醇30 ml、外消旋萘普生2.5 g及（—）-葡辛胺3.2 g依次投入100ml单口瓶中，搅拌，缓缓加热至55℃，待物料全部溶解后，继续升温至回流，于67℃回流30min。反应毕，停止加热，撤去水浴，继续搅拌，自然降温，约在44℃左右开始有白色颗粒状沉淀析出，待温度降至室温（25℃），停止搅拌，静置10 min，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，于100℃烘干（约10 min），得（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐，称重。

2.（+）-萘普生的制备

将上步得到的（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐置烧杯中，加10倍量水（约25 ml），滴加5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液至pH大于10，于45℃加热、搅拌0.5h，冷至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，压实，烘干，回收（—）-葡辛胺。滤液用盐酸调节pH 1~2，析出（+）-萘普生，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，于100℃烘干（约20 min），得纯品，称量，计算收率。测比旋光度。[文献值：[a]D=65℃（c1，CHCl3）]。

3.（-）-萘普生的消旋化

将制备得到的（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐母液按上法用5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液碱化至pH大于10，滤去析出的（—）-葡辛胺，滤液以盐酸酸化，调节pH 1~2，得（-）-萘普生。

将（-）-萘普生置于100ml烧瓶中，加氢氧化钾3.5 g、水5 ml，加热回流，于130 ℃反应3h。反应毕，加水100ml，以盐酸酸化，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，干燥，得消旋萘普生，称量，测比旋光度。

4.（-）-葡新胺的回收精制

有制备得到的母液（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐[含（-）-萘普生·（—）-葡辛胺盐]，先经碱化，分出（—）-葡辛胺，将上述回收的（—）-葡辛胺加在一起，加水（1：40），搅拌下用盐酸调pH 1~3，使完全溶解，抽滤，除去棕黄色杂质，滤液碱调pH>10，使白色沉淀充分析出，抽滤，滤饼用水洗涤至pH 8~9，于90℃烘干，得（—）-葡辛胺，称量，计算回收率（约95%左右），m.p.124~126℃，[a]D=17.29°（c2，DMSO）。

5. 比较成盐反应中使用甲醇作为溶剂和乙醇作为溶剂的优劣之处。

6. 考察拆分剂对产物（+）-萘普生的化学产率及ee值的影响，可用的拆分剂有（—）-α-苯乙胺、L-赖氨酸、葡甲胺和辛可尼丁。

五、数据处理

1、化学产率，包括单程产率和总产率

2、用旋光度计算ee值

六、思考题

1、获得手性化合物的途径有哪些？

2、什么叫对映体过剩？ee值的计算方法？常用的测定方法有哪些？

3、用旋光仪分析手性化合物ee值的原理是什么？