原发性胆汁性肝硬化诊治进展 宁惠明

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临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第 ３２ 卷 ４期 ２０１６ 年 ４月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３２ Ｎｏ． ４， Ａｐｒ． ２０１６
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２００２３５ ） （上 海 市 第 八 人 民 医 院 感 染 科 ，上 海
原发性胆汁性肝硬化（ ＰＢＣ） 是一种以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，可导致肝纤维化 摘 要 ： 及肝硬化。 其病因和发病机制尚不清楚，疾病发生和进展认为是多因素的，大多是环境因素作用于遗传易感者。 熊去氧胆酸是被 认为是唯一有效的治疗药物，但完全应答率不是特别高。 结合国内外文献，对 ＰＢＣ 诊断和治疗作一简要综述。 肝硬化，胆汁性；诊断；治疗；综述 关 键 词 ： Ｒ５７５． ２２㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： ㊀ ㊀ １００１ － ５２５６ （ ２０１６ ） ０４ － ０８０２ － ０４ 文 章 编 号 ：
２ ）含 注 ：）包 含 红 细 胞 、 白 细 胞 、 血 小 板 单 一 降 低 及 混 合 降 低 ； ３ ）包 、 、 、 、 单 一 升 高 及 混 合 升 高 ； 含 腹 胀 、 腹 痛 、 暖 包 含 胆 囊 结 石 、 胆 囊 切 除 术 后 、 彩 色 超 声 显 示 胆 囊 气 、 间 断 恶 心 等 ；） 壁 增 厚 但 不 能 明 确 诊 断 其 他 病 变 等 ㊀ ㊀ １ ＡＬＰ ＧＧＴ ＡＳＴ ＴＢｉｌ ＤＢｉｌ ４
ＮＩＮＧ Ｈｕｉｍｉｎｇ ＯＵ Ｑｉａｎｇ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰＢＣ ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ
ＰＢＣ［ ］。９０％ ９５％ 的 患 者 在 临 床 症 状 出 现 之 前 可 以 诊 断 为 ［ ］ ＡＭＡ， Ｍ２ 亚 可 检 测 出 其 中 型 具 有 较 高 的 特 异 性。最 近 ， 郭 亚 ［ ］ ２０ ９７０ 例 １５６ 例 ＡＭＡ － Ｍ２ 阳 平 等在 健 康 体 检 者 中 发 现 ， 有 ＡＭＡ － Ｍ２ 阳 ＡＭＡ － Ｍ２ 阴 性 ， 同 时 指 出 性 与 性 的 人 群 在 乏 力 等 １） 。 临 床 表 现 上 ， 差 异 具 有 统 计 学 意 义 （ 表 １㊀ ＡＭＡ － Ｍ２ 阳 ＡＭＡ － Ｍ２ 阴 表 性 与 性 人 群 临 床 表 现 对 比 （ 例 ） ＡＭＡ － Ｍ２ 阳 性 ＡＭＡ － Ｍ２ 阴 性 （ 例 ） ｎ ＝ １５６） ｎ ＝ ２００） （ （ 项 目 男 女合 男 女合 计（ 计 （ （ （ ｎ ＝３２） ｎ ＝ １２４） ｎ ＝ ５０） ｎ ＝１５０） ） １５ ５７ ７２ ４ １２ １６ 血 常 规 异 常 ） １７ ４９ ６６ １１ １１ ２２ 肝 功 能 异 常 ） ３ ４ ７ 腹 部 不 适 １２ ６３ ７５ ） ４ １５ １９ 胆 囊 病 变 １２ ３５ ４７ ４ １８ ２２ ２ １１ １３ 过 敏 ７ ３１ ３８ ０ ５ ５ 乏 力 糖 尿 病 １３ ３６ ４９ ６ １５ ２１ 黄 疸 ２ １ ３ ０ ０ ０ 瘙 痒 ４ ７ １１ ０ ３ ３
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｂｉｌｉａｒｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｖｉｅｗ
１ ２ ３ ４ ５ ６ ６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１６． ０４． ０４５ 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１５ － ０８ － ２４ ； ２０１５ － １１ － ０４ 。 作 者 简 介 ： 宁 惠 明 （ 男 ， 主 治 医 师 ， 主 要 从 事 感 染 性 疾 病 诊 １９７９ － ）， 断 和 治 疗 研 究 。 通 信 作 者 ： 欧 强 ， 电 子 信 箱 ： ｏｕｑｉａｎｇ７６＠ １６３． ｃｏｍ。
宁 惠 明 综 述 ，欧 强 审 校
（ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｉｇｈｔｈ Ｐｅｏｐｌｅᶄｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００２３５ ，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ （ ＰＢＣ）ｉｓ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ － ｐｙｏｇｅｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔｓ，ａｎｄ ｃａｎ ｃａｕｓｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． Ｔｈｅ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＰＢＣ ｒｅｍａｉｎ ｕｎ ｋｎｏｗｎ． Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＢＣ ａｒｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｆａｃｔｏｒ ｉｓ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｃｔｉｎｇ ｏｎ ｐａ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ． Ｕｒｓｏｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ｔｈｏｕｇｈｔ ｔｏ ｂｅ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ， ｂｕｔ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ ｒｅｍａｉｎｓ ｌｏｗ．
，
， ； ； ； ㊀ ㊀ 原 ＰＢＣ ）是 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 （ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ， 一 种 以 肝 内 小 胆 管 进 行 性 、 非 化 脓 性 炎 症 为 特 征 的 慢 性 胆 汁 淤 积 ［］， 性 疾 病 ， 可 导 致 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 是 少 数 主 要 影 响 中 年 妇 ［］。目 ［］， 前 病 因 不 清 大 多 认 为 女 自 身 免 疫 性 疾 病 中 的 一 种 ［ ］ 是 环 境 因 素 作 用 于 遗 传 易 感 者 。ＰＢＣ 可 发 生 在 所 有 种 族 和 ［］。法 ［］报 民 族 ， 发 病 率 最 高 的 是 北 美 和 北 欧 国 家 国 有 文 献 ， 女 性 以 后 ， 发 病 率 为 。 ９ ／ １００ 万 ４５ 岁 ３６ ／ １００ 万 道 ， 发 病 率 为 典 型 的 表 现 有 乏 力 、瘙 痒 症 状 ，以 及 胆 汁 淤 积 的 生 化 学 证 ［，］。本 ＰＢＣ 的 据 文 结 合 国 内 外 文 献 对 诊 断 和 治 疗 进 行 简 要 综 述 。 １㊀ ＰＢＣ 的 诊 断 ３个 ２个 ＰＢＣ： １ ）胆 当 满 足 以 下 条 件 中 的 可 以 诊 断 为 （ 汁 ＡＬＰ 活 ６ 个 淤 积 升 高 的 生 化 学 证 据 ， 主 要 是 动 超 过 月 以 及 高 ； （ 线 粒 体 抗 体 （ａｎｔｉ － ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ＧＧＴ 升 ２ ）抗 ＡＭＡ） ３ ）组 阳 性 ； （ 织 学 上 存 在 非 化 脓 性 破 坏 性 胆 管 炎 以 及 小 ［ ］ ＡＭＡ 阳 叶 间 胆 管 破 坏 的 表 现 。如 果 性 ， 肝 活 组 织 检 查 对 于 诊 断 并 非 必 需 ， 但 有 助 于 明 确 疾 病 的 活 动 度 及 分 期 。一 ＰＢＣ 的 ＡＭＡ 持 ＰＢＣ 的 些 患 者 续 阴 性 ， 但 有 临 床 、 生 化 、 组 织 学 特 征 ， 也
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宁 惠 明 ， 等 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 诊 治 进 展 ． 原
㊀ ㊀ 但 ＡＭＡ 阳 ＰＢＣ， 需 要 注 意 的 是 ， 性 不 仅 见 于 还 可 见 于 自 身 ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ， ＡＩＨ） 、 特 发 性 血 小 板 减 少 性 免 疫 性 肝 炎 （ 紫 癜 、 系 统 性 硬 化 症 、 淋 巴 瘤 等 ， 故 需 结 合 生 化 指 标 进 一 步 明 确 ＡＭＡ 阳 性 患 者 诊 断 。对 于 没 有 胆 汁 淤 积 临 床 与 生 化 表 现 的 ＰＢＣ 目 前 尚 存 在 争 议 ， 但 应 对 上 述 患 者 进 行 密 是 否 会 进 展 为 切 随 访 。 ＰＢＣ 的 抗 核 抗 体 阳 性 可 作 为 辅 助 诊 断 ， 对 病 情 进 展 和 预 ［ ］ 性 患 者 。对 于 后 判 断 有 重 要 价 值 ， 特 别 是 ＡＭＡ 阴 ＡＭＡ 阴 ＰＢＣ 有 性 患 者 ， 可 检 测 对 较 高 特 异 性 的 抗 核 抗 体 亚 类 如 抗 ｓｐｌ００ 、 ｇｐ２１０ 、 ｇｐ６２ 、 ｓｐｌ４０ 、 抗 抗 抗 抗 核 纤 层 蛋 白 抗 体 、 抗 纤 层 Ｂ受 蛋 白 体 抗 体 以 及 抗 着 丝 点 抗 体 （ａｎｔｉｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ［ ］， ＡＣＡ） ｓｐｌ００ 出 ２５％ 左 ｇｐ２１０ 为 等 其 中 抗 现 的 概 率 为 右 ， 抗 １６％ ３０％ ［ ］。抗 ｇｐ６２ 抗 体 阳 性 的 患 者 ， 血 胆 红 素 水 平 较 高 ［ ］ ｇｐ２１０ 与 ＡＣＡ 且 肝 组 织 炎 症 较 重 。此 外 ， 抗 肝 衰 竭 相 关 ， 而 与 门 静 脉 高 压 的 发 展 有 关 ， 因 此 这 两 个 抗 核 抗 体 是 预 后 不 良 的 ［ ］。 标 志 ＡＭＡ 及 抗 核 抗 体 仍 为 阴 如 果 有 慢 性 胆 汁 淤 积 表 现 ， 而 性 ， 需 进 行 肝 活 组 织 检 查 。同 时 ， 肝 活 组 织 检 查 对 预 后 评 估 、 治 疗 的 应 答 、 预 测 界 面 性 肝 炎 和 胆 管 缺 失 的 临 床 阶 段 （疾 病 的 活 动 度 及 分 期 ） 以 及 各 种 肝 病 的 指 导 管 理 （如 肝 细 胞 癌 的 筛 查 ） 是 有 帮 助 的 。而 且 ， 肝 活 组 织 检 查 有 利 于 重 叠 综 合 征 的 诊 断 。 ＰＢＣ 可 ＡＬＴ ＞ ５ 倍 通 常 有 轻 度 转 氨 酶 升 高 ， 但 如 果 正 常 值 上 限 ＵＬＮ） ＩｇＧ ＞ ２ ˑ ＵＬＮ 或 ＰＢＣ － （ 、 抗 平 滑 肌 抗 体 阳 性 ， 则 需 考 虑 到 ＡＩＨ 重 叠 综 合 征 的 可 能 ， 并 应 进 行 肝 活 组 织 检 查 以 尽 早 明 确 诊 ［ ］。此 断 外 ， 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 （ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ＰＢＣ － 原 ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ， ＰＳＣ） 重 叠 综 合 征 罕 见 ， 肝 活 组 织 检 查 有 助 于 明 确 诊 断 。除 肝 活 组 织 检 查 外 ， 血 清 标 志 物 可 用 来 评 估 肝 纤 维 化 ， 如 ＡＳＴ ／ ＡＬＴ， ＡＳＴ ／ 血 Ｆｏｒｎｓ 指 小 板 （ＰＬＴ）指 数 和 数 等 ， 但 都 没 有 ［ ］ 前 一 种 新 的 、 简 单 、 可 靠 足 够 的 精 度 去 检 测 晚 期 纤 维 化 。目 的 非 侵 入 性 瞬 时 弹 性 成 像 技 术 （ＦｉｂｒｏＳｃａｎ）已 用 于 检 测 肝 纤 维 ［ ］ ＦｉｂｒｏＳｃａｎ 与 化 程 度 。Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ 等 通 过 肝 活 组 织 检 查 相 比 ， ＰＢＣ 或 ＰＳＣ 患 发 现 在 者 中 ， 肝 纤 维 化 程 度 与 组 织 学 阶 段 高 度 一 致 。 ＰＢＣ 的 另 外 ， 在 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病 患 者 也 经 常 观 察 到 ［ ］ Ｆｌｏｒｅａｎｉ 等 发 ６１． ２％ 的 ＰＢＣ 患 存 在 。最 近 ， 现 者 至 少 表 现 出 一 个 以 上 非 肝 脏 性 自 身 免 疫 性 疾 病 的 特 点 ， 其 中 ２０． ４％ 有 ３． ２％ 有 Ｇｒａｖｅᶄｓ 甲 ２９． ４％ 有 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 ； 亢 ； 雷 诺 现 象 ； 干 燥 综 合 征 ； 系 统 性 红 斑 狼 疮 。而 在 早 期 的 ５６． １％ 有 ３． ６％ 有 ［ ］。其 研 究 中 炎 症 性 肠 病 更 是 普 遍 他 不 太 常 见 的 自 身 免 疫 性 疾 病 包 括 肾 小 管 酸 中 毒 、 肾 小 球 肾 炎 、 各 种 肺 病 综 合 征 也 与 关 。 ＰＢＣ 有 ２㊀ ＰＢＣ 的 治 疗 ２． １㊀ 熊 ＰＢＣ 的 ㊀ ＵＤＣＡ 是 去 氧 胆 酸 （ＵＤＣＡ）治 疗 预 后 判 断 目 前 美 国 肝 病 学 会 、 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ＦＤＡ）唯 一 推 荐 治 疗 ［］。Ｋｕｍａｇｉ 等 ［ ］观 ＰＢＣ 的 ６９ 例 ＵＤＣＡ 治 ＰＢＣ 药 物 察 用 疗 的