指导原则解读系列专题_二十一_化学药物稳定性研究的试验方法和设计
化学药物稳定性研究技术指导原则(2015年版)
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
化学药物稳定性研究技术指导原则
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
研究结果
包装材料、容器
贮存条件
有效期
应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分 析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。
供试品置密封洁净容器中，在 60℃条件下放置 10天，于第 5天和第 10天取样，检测有关指标。如供试品 发生显著变化，则在 40℃下同法进行试验。如 60℃无显著变化，则不必进行 40℃试验。
1.2高湿试验
供试品置恒湿密闭容器中，于 25℃、RH90%±5%条件下放置 10天，在第 5天和第 10天取样检测。检测项 目应包括吸湿增重项。若吸湿增重 5%以上，则应在 25℃、RH75±5%下同法进行试验；若吸湿增重 5%以下，且 其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。
稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项 目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的 指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。
具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应 改变条件再进行试验。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：
由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质 量变化。
考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖 所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当 增加考察时间点。
解读《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》
９７４ 中国临床药理学杂志 第３０卷 第１０期 ２０１４年１０月（总第１８０期）解读《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》Interpretation of the guidance of stability testing of drug substances and products收稿日期：２０１４－０９－１６修回日期：２０１４－０９－１９作者简介：霍秀敏（１９６３－），女，主任药师，主要从事药品审评工作通信作者：霍秀敏Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－５１４Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕｏｘｍ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ霍秀敏，魏农农，何 伍，马玉楠（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 １０００３８）ＨＵＯＸｉｕ－ｍｉｎ，ＷＥＩＮｏｎｇ－ｎｏｎｇ，ＨＥＷｕ，ＭＡＹｕ－ｎａｎ（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）摘要：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》是２００５年国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》的修订版。
本文通过介绍该指导原则的修订背景，阐述修订的指导思想及主要内容，明晰与注册申报相关的概念，深度解读进行稳定性研究需关注的问题，以方便药品研发单位及生产企业理解，并在以后的稳定性试验设计及撰写注册申报资料时参考。
关键词：原料药；制剂；稳定性；指导原则DOI ：１０．１３６９９／ｊ．ｃｎｋｉ．１００１－６８２１．２０１４．１０．０３１中图分类号：Ｒ９５４ 文献标志码：Ｃ文章编号：１００１－６８２１（２０１４）１０－０９７４－０５Abstract ：Ｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄｐｒｏｄ－ｕｃｔｓｈａｓｂｅｅｎｒｅｖｉｓｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｖｅｒｓｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙｔｈｅＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＳＦＤＡ，ｎｏｗｃａｌｌｅｄＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＣＦＤＡ）］ｉｎ２００５．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｅｒｐｒｅｔｔｈｅｕｎ－ｄｅｒｌｙｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｅｈｉｎｄｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｒｅｖｉ－ｓｉｏｎ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｔｈｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｍａｊｏｒｒｅｖｉｓｉｏｎｐｏｉｎｔｓ，ｃｌａｒｉｆｙａｐｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｅｐｔｓ，ａｎｄｄｅｅｐｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒａｉｓｅｄｏｎｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｈｉｓｓｈａｌｌｈｅｌｐｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｅｒｓａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｔｏｈａｖｅｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｓｈａｌｌｓｅｒｖｅａｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎｉｎｇａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｄｏｃｕｍｅｎｔｗｒｉｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓ．Key words ：ｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ｇｕｉｄａｎｃｅ稳定性是指原料药或制剂保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则稳定性试验是药物研发过程中的重要环节，用于评估化学原料药及制剂在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
稳定性试验结果直接影响药物质量和有效性的保证，因此具有重要的指导意义。
本文将从试验目的、试验方法及试验条件等方面，详细介绍化学原料药及制剂稳定性试验的原则和指导。
试验目的化学原料药及制剂稳定性试验的主要目的是评估药物在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
通过模拟药物在不同环境条件下的变化情况，可以预测药物在实际使用过程中的稳定性，为制定合理的储存条件和药品有效期限提供依据。
试验方法物理试验主要包括外观、溶解性、颜色、pH值、重量变化等指标的测定。
通过观察和测定样品在不同条件下这些指标的变化情况，可以判断药物的稳定性。
化学试验主要包括化学成分分析、含量测定、残留溶剂测定、杂质测定等。
通过这些试验可以定量测定样品中存在的化学成分和杂质的含量变化，评估药物的化学稳定性。
生物试验主要包括细菌污染试验、微生物检测、生物活性测定等。
通过这些试验可以评估药物对生物体的安全性和有效性。
试验条件温度是影响药物稳定性的重要因素之一，通常试验条件中需要考虑室温、低温和高温等不同程度的影响。
湿度可以影响药物中溶解度和化学反应速率，因此在试验条件中需要考虑不同湿度对药物稳定性的影响。
光照可以导致药物的光敏反应和氧化反应，因此在试验条件中需要考虑不同光照条件下药物的稳定性。
氧气含量也可以影响药物的氧化反应速率，因此在试验条件中需要考虑不同氧气含量对药物稳定性的影响。
数据分析与报告试验结束后，应对试验结果进行系统分析和总结。
应结合试验目的和试验方法，评估药物的稳定性及其储存期限，并根据试验结果制定相应的药品储存条件和有效期限。
试验报告应详细记录试验方法、试验条件、试验结果和分析等内容，确保数据的可靠性和准确性。
同时还应注明试验的日期、试验员和试验仪器等信息，保证试验过程的可追溯性。
总结化学原料药及制剂稳定性试验的目的是评估药物在不同环境条件下的稳定性和储存期限。
2024版药典化学药物稳定性试验研究指导原则
2024版药典化学药物稳定性试验研究指导原则药典化学药物的稳定性试验研究是确保药物在正常存储条件下能够保持其质量、安全性和有效性的重要步骤。
稳定性试验可以提供药物的有效期限和储存条件，以便制药企业和监管机构能够制定适当的储存、输送和使用指导。
药典化学药物的稳定性试验研究应基于国家药典或相关法规的指导原则进行设计和执行。
以下是一些常见的原则和步骤：1.确定试验条件：确定试验条件是稳定性试验的关键步骤。
这包括确定温度、湿度、光照和氧气等环境条件，以及试验持续时间。
试验条件应模拟药物在正常储存和使用条件下可能遇到的不同环境。
2.制备样品：制备符合药典规定的样品，包括纯品和制剂。
样品应具有代表性、一致性和稳定性，在试验期间能够反映药物的真实情况。
3.试验方法选择：选择适当的试验方法进行稳定性试验。
试验方法应能够准确、可重复地测量药物的质量和纯度。
常见的试验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、荧光光谱法等。
4.试验参数测定：根据药物的特性和目的，选择合适的试验参数进行测定。
试验参数可以包括药物含量、纯度、杂质、溶解度、PH值、溶解度、结晶性、粒度等。
这些参数可以显著影响药物的稳定性和药效。
5.试验时间点选择：根据试验目的和试验条件，选择适当的试验时间点进行样品分析。
通常，试验时间可以根据药物的预计有效期进行选择，例如，1个月、3个月、6个月、12个月等。
6.试验数据分析：对试验结果进行数据分析，以确定药物的稳定性和有效期。
分析方法可以包括计算样品含量的变化率、寿命和稳定性标志物的分析等。
7.结果解释和报告：根据试验结果，解释药物的稳定性和有效期。
结果可以按照国家药典和法规的要求进行报告，以便制药企业和监管机构参考。
总之，药典化学药物的稳定性试验研究需要遵循严格的指导原则，以确保试验的准确性和可靠性。
这些试验可以提供药物的稳定性数据，为制药企业和监管机构制定合理的储存、输送和使用指导提供科学依据。
化学药物稳定性研究技术指导原则（2015年版）
化学药物稳定性研究技术指导原则（2015年版）附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）⼀、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、⽣物学和微⽣物学特性的能⼒。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其⽣产⼯艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处⽅、⼯艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供⽀持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的⼀般性原则，其主要适⽤于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进⾏。
本指导原则是基于⽬前认知的考虑，其他⽅法如经证明合理也可采⽤。
⼆、稳定性研究的基本思路（⼀）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计⼀系列的试验来揭⽰原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进⼀步验证所⽤分析⽅法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在⾼于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处⽅⼯艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进⾏中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
21 指导原则解读系列专题 化学药物稳定性研究的试验方法和设计_宁黎丽
中国新药杂志[作者简介] 宁黎丽,女,博士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-465,E -m a i l :n i n g l l @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(二十一)化学药物稳定性研究的试验方法和设计宁黎丽,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 稳定性研究是药物研发的重要组成部分,为保证临床用药安全、有效、质量可控提供科学依据。
本文根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》,对其中的稳定性研究试验方法和设计进行了解读,并对稳定性研究过程中的常见问题进行分析,提示研究者应采用科学的设计和合理的方法进行稳定性研究工作。
[关键词] 化学药物;稳定性研究;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)12-1013-04D e s i g na n d p e r f o r m a n c e o ns t a b i l i t y t e s t i n g o f d r u g s u b s t a n c e sN I N GL i -l i ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] D e s i g n o f s t a b i l i t y t e s t i n g p l a y s i m p o r t a n t r o l e i nd r u g d e v e l o p m e n t .I t a l s o p r o v i d e s s c i e n t i f i c e v i d e n c e f o r s u c c e s s f u l p h a r m a c o l o g y ,t o x i c o l o g y a n dc l i n i c a l s t u d i e s .T h i s p a p e r i s a n i n t e r p r e t a t i o nt o G u i d a n c e o n S t a b i l i t y T e s t i n g f o r D r u g S u b s t a n c e s ,w h i c hf o c u s e s o n t h e s t a b i l i t y d e s i g na n dt e s t ,a n d a l s o o n t h e c o m m o n p r o b l e m s i n s t a b i l i t y t e s t s .I t s u g g e s t s t h a t t h e r e s e a r c h e r s h o u l d p e r f o r mt h e i r s t a b i l i t y t e s t s i n s c i e n t i f i c w a y s .[K e y w o r d s ] d r u g s u b s t a n c e s ;s t a b i l i t y t e s t i n g ;g u i d a n c e 稳定性是药品的基本属性。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
指导原则解读系列专题_二十二_化学药物稳定性研究的设计和评价_张星一
C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010,19(14)中国新药杂志[作者简介] 张星一,男,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-459,E -m a i l :z h a n g x y @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(二十二)化学药物稳定性研究的设计和评价张星一1,2(1国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038;2沈阳药科大学药学院,沈阳110016) [摘要] 稳定性研究在新药和仿制药的研发中占有重要位置。
科学的试验设计是稳定性合理评价的基础。
文中结合实践中的经验对《化学药物稳定性研究技术指导原则》解读,探讨稳定性研究设计与评价中的若干问题。
[关键词] 稳定性;设计与评价;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)14-1209-03C o n c e r n s a b o u t t h e d e s i g n a n de v a l u a t i o n i nd r u g s t a b i l i t y t e s t sZ H A N GX i n g -y i1,2(1C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a ;2C o l l e g e o f P h a r m a c e u t i c s ,S h e n y a n g P h a r m a c e u t i c a l U n i v e r s i t y ,S h e n y a n g 110016,C h i n a )[A b s t r a c t ] T h e d e s i g n a n d e v a l u a t i o n o f d r u g s t a b i l i t y a r e v e r y i m p o r t a n t i n t h e R ＆Do f n e wd r u g p r o d u c t s a n d g e n e r i c d r u g s .T h e s c i e n t i f i c p r o t o c o l f o r t h e s t a b i l i t y d e s i g n o f d r u g p r o d u c t s i s f u n d a m e n t a l i n t e c h n i c a l e v a l u -a t i o n i n t h e a r e a o f d r u g r e v i e w .B a s e o n t h e g u i d a n c e o f S F D A ,t h e c o n c e r n s a b o u t d r u g s t a b i l i t y r e s e a r c h w e r e i n -t e r p r e t e d t h o r o u g h l y i n t h i s a r t i c l e .[K e y w o r d s ] d r u g s t a b i l i t y ;d e s i g n a n d e v a l u a t i o n ;g u i d a n c e 稳定性研究作为药物处方筛选、包材选择、贮藏条件和有效期确定的重要研究内容,是药物R ＆D 中的主要环节之一。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
稳定性研究指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
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中国新药杂志[作者简介] 宁黎丽,女,博士,副主任药师,主要从事化学药品技术审评工作。
联系电话:(010)68585566-465,E -m a i l :n i n g l l @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(二十一)化学药物稳定性研究的试验方法和设计宁黎丽,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 稳定性研究是药物研发的重要组成部分,为保证临床用药安全、有效、质量可控提供科学依据。
本文根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》,对其中的稳定性研究试验方法和设计进行了解读,并对稳定性研究过程中的常见问题进行分析,提示研究者应采用科学的设计和合理的方法进行稳定性研究工作。
[关键词] 化学药物;稳定性研究;指导原则[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)12-1013-04D e s i g na n d p e r f o r m a n c e o ns t a b i l i t y t e s t i n g o f d r u g s u b s t a n c e sN I N GL i -l i ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] D e s i g n o f s t a b i l i t y t e s t i n g p l a y s i m p o r t a n t r o l e i nd r u g d e v e l o p m e n t .I t a l s o p r o v i d e s s c i e n t i f i c e v i d e n c e f o r s u c c e s s f u l p h a r m a c o l o g y ,t o x i c o l o g y a n dc l i n i c a l s t u d i e s .T h i s p a p e r i s a n i n t e r p r e t a t i o nt o G u i d a n c e o n S t a b i l i t y T e s t i n g f o r D r u g S u b s t a n c e s ,w h i c hf o c u s e s o n t h e s t a b i l i t y d e s i g na n dt e s t ,a n d a l s o o n t h e c o m m o n p r o b l e m s i n s t a b i l i t y t e s t s .I t s u g g e s t s t h a t t h e r e s e a r c h e r s h o u l d p e r f o r mt h e i r s t a b i l i t y t e s t s i n s c i e n t i f i c w a y s .[K e y w o r d s ] d r u g s u b s t a n c e s ;s t a b i l i t y t e s t i n g ;g u i d a n c e 稳定性是药品的基本属性。
药品作为一种特殊商品,需要具有一定的稳定性,才能确保在生产、流通、储存过程中产品的质量,进而保证药品安全有效。
《化学药物稳定性研究技术指导原则》是在全面参考国外有关指导原则[1-2]的基础上,结合我国药物研发的实际情况,通过对药物稳定性研究过程的分析,为药物稳定性研究提供的基本技术要求,以期对我国药物稳定性研究进行规范和引导。
1 稳定性研究的内涵和特点1.1 稳定性研究的内涵稳定性研究的内涵就是通过采用合适的分析方法,对原料药和制剂在不同条件(如温度、湿度、光线等)下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究,为药品的包装、保存条件和有效期的确定提供依据。
1.2 稳定性研究具有整体性、系统性和阶段性的特点1.2.1 整体性和系统性 稳定性研究与药学研究的其他部分从不同角度反映着产品的质量。
它和制备工艺、质量研究相互关联,构成了药品质量控制研究的整体。
稳定性研究是质量标准项目和限度确立的主要依据之一。
稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法,这样才能保证稳定性研究结果的可靠性;如果方法的灵敏度不够、准确度不好,则稳定性研究的结果难以保证。
稳定性研究的结果是评价质量标准方法和限度科学合理性的重要依据.例如某片剂,高温考察时,性状变粉红色,但有关物质未见变化,这个结果表明有关物质检查方法中国新药杂志2010年第19卷第12期需要完善。
稳定性研究也是制剂处方工艺确定的重要依据。
如果稳定性研究结果表明产品不够稳定,则应注意分析处方工艺是否合理。
例如长春西汀注射液,光照条件下稳定性较差,加速和长期试验结果表明有关物质明显增加,则表明处方不够合理,提示可能需要使用增加稳定性的辅料,如E D T A 钙钠络合剂、V i t C 或亚硫酸钠还原剂等辅料,以增加产品的稳定性。
稳定性研究的整体性和系统性还体现在,稳定性研究结果直接揭示产品的安全性和有效性。
如果产品不够稳定,容易降解,就要考虑其降解产物是否会产生毒性?与不良反应是否有关?要充分考虑可能导致的安全性隐患问题,含量下降是否会影响产品的疗效等等。
1.2.2 阶段性 稳定性研究在药物研发的不同阶段有不同的要求。
目前国内药品的注册一般经过申请临床研究和申请生产上市的过程。
申请临床研究时要求临床前的稳定性结果应能保证临床试验期间试验用样品的稳定。
申请生产上市时要求提交的稳定性资料应能保证产品上市后在一定期限内的稳定,并以此确定储存条件和有效期。
而上市后生产企业作为产品的质量责任主体,应在产品获准上市后,对实际生产样品继续进行稳定性研究,以考察上市产品最终的稳定性,并可通过补充申请的形式修改贮存条件和有效期。
2 稳定性研究的试验方法和设计对《化学药物稳定性研究技术指导原则》试验方法和设计部分的学习,首先应该对指导原则的定位进行明确,该指导原则制订的宗旨以及应用范围,是对各类化学药物稳定性研究的一般性、通用性原则;具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。
2.1 稳定性研究的设计思路稳定性研究的设计应根据不同的研究目的,结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件,由一系列的试验组成,从不同层面、不同角度全面考察药品的稳定性。
首先,要明确样品的批次和规模。
通常影响因素试验采用一批样品进行,加速试验和长期试验采用三批样品进行。
稳定性研究应采用一定生产规模的样品,以能够代表规模生产条件下的产品质量。
原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模条件下基本一致,批量应达到中试以上规模要求。
药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模条件一致。
申请临床研究时,口服固体制剂如片剂、胶囊等的制备规模一般应不低于10000个制剂单位,或进行工艺验证时的样品量。
申请生产上市时,一般应为正常生产规模条件下的样品。
特殊品种、特殊剂型所需数量,可视具体情况而定。
第二,要确定样品包装及放置条件。
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行,这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装,加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。
原料药也可采用模拟小包装,所用材料和封装条件应与大包装一致。
第三,稳定性研究考察时间点的确定。
由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律,因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。
考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。
如长期试验中,总体考察时间应涵盖所预期的有效期,中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。
第四,稳定性研究考察项目的确定。
稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化,并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目,以便客观、全面地反映药品的稳定性。
最后,是稳定性分析方法的确定。
考察项目所采用的分析方法应经过充分的验证,能满足研究的要求,具有一定的专属性、准确度、精密度等。
2.2 稳定性研究的主要试验内容根据放置条件的不同,稳定性研究内容又分为影响因素试验、加速试验、长期留样试验[3]。
除了这些常规实验,还要根据药品的特性,开展一些有针对性的研究,如,热循环试验、配伍稳定性试验、多剂量包装产品拆封后的稳定性试验等。
2.2.1 影响因素试验 影响因素试验主要是了解影响药物稳定性的因素及其可能的降解途径和降解产物;为加速试验和长期试验条件提供依据;为包装材料和容器的选择、贮藏条件的确定提供依据。
影响因素试验条件较加速、长期试验条件剧烈,包括高温、高湿、强光等试验。
中国新药杂志2.2.2 加速试验 加速试验介于影响因素试验和长期试验条件之间,通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性。
加速试验的目的对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察,初步预测样品在规定的贮藏条件下的长期稳定性。
加速试验试验条件的确定主要根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定,一般可选择40℃/75%R H 、特殊制剂(栓剂、气雾剂、软膏剂)为30℃/65%R H 、需冷藏保存的为25℃/60%R H 。
2.2.3 长期试验 长期试验主要是通过模拟药物的实际贮存条件,直接地反映药品稳定性特征,长期试验的目的是考察在运输、保存、使用过程中的稳定性,最终确定有效期和贮藏条件。
2.2.4 热循环(冻融)试验 对于一些特殊的药品,如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品,还需要考察运输或使用过程中由于温度的变化可能对质量造成的影响。
例如凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。
如某治疗冻伤用软膏剂,需要在寒冷条件下使用,有必要考察低温条件下的影响因素试验,考察是否分层,在低温下是否稳定。
2.2.5 需重新配制使用的药品稳定性要求(配伍试验) 对于需要溶解或者稀释后使用的药物制剂产品,如注射液小针、粉针剂等,由于稀释后主药可能会降解,也可能会析出,为保证临床使用的安全,应考察在稀释后主药的降解情况,临床使用时的稳定性;即对在实际使用条件下的时间周期内,采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价,以确定配制使用的有效期。