默克Keytruda成FDA批准的首例PD-1单抗
keytruda开发历程
keytruda开发历程
1.初期研究阶段：Keytruda最初是由美国默克公司研发的，该公司在2006年开始了其免疫疗法药物的研究计划。
在初期研究阶段，研究人员主要是在动物模型中测试Keytruda的效果，并进行基础的药物安全性评估。
2. 临床前阶段：在初期研究获得一定成果后，Keytruda开始进行临床前研究。
这个阶段主要是在人类细胞系和小型动物模型中测试药物的疗效和安全性。
在这个阶段，默克公司与其他药物研究机构和医院合作，共同推进Keytruda的研究。
3. 临床试验阶段：在临床前阶段的成果有了一定基础后，Keytruda开始进行临床试验。
这个阶段主要是在人体中测试药物的疗效和安全性。
Keytruda的临床试验分为多个阶段，包括I、II、III 期试验。
这些试验需要在伦理委员会和监管机构的严格监管下进行。
4. 药物上市：在经历了多年的研究和试验后，Keytruda于2014年获得了美国食品药品监督管理局的批准，正式上市。
自此之后，Keytruda被广泛应用于多种癌症治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、头颈癌等。
总之，Keytruda的开发经历了漫长而复杂的过程，需要研究人员和公司在多个阶段进行艰苦的工作和投入大量的资金和时间。
但正是这些努力，让Keytruda成为了目前癌症治疗领域的一个重要里程碑。
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PD -1单抗分析报告
2017年5月出版MSD重磅PD-1单抗Keytruda适应症扩增迅速，单抗领域研发竞争激烈PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点，一直受到国内外公司的高度重视。
目前上市进度不断加快，FDA 仅五月份就通过了Keytruda 的三项适应症扩增并批准AZ 最新的PD-L1 单抗上市。
相关抗体的销售增长迅速，2016 年全球销售超过53 亿美元。
预测Opdivo 2020 年销售额将达到88 亿美元， Keytruda 55 亿美元，Tecentriq 也将达到26 亿美元。
FDA首次不针对发生来源的适应症获批，指导意义浓厚本次适应症扩展是FDA 依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，再次展现了精准医疗对传统诊疗分型的突破意义。
PD-1/PD-L1 单抗路线竞争持续，仍需临床和市场共同决定。
单抗药品面对着其开发风险与临床成本的双高问题，整合预期强烈。
投资策略与建议恒瑞与信达的PD-1 单抗均进入III 期临床，国内企业的本土优势不容忽视，联合用药等方面或存在弯道超车可能。
看好PD-L1 和PD-1 在细分领域的比较优势，和国内企业在创新药特别是生物药品的研发能力。
在这里建议关注：恒瑞医药、君实生物、百济神州等。
1、PD -1单抗适应症不断扩增，市场空间持续打开PD-1/PD-L1单抗作为目前抗体领域的研发焦点，一直受到国内外公司的高度重视。
目前上市进度不断加快，FDA给予了高度重视，仅五月份就通过了Keytruda的三项适应症扩增并批准AZ最新的PD-L1单抗上市。
目前已经获批的Pd-1/PD-L1单抗包括两种PD-1抗体Nivolumab（商品名Opdivo，来自百时美施贵宝BMS）和Pembrolizumab（商品名Keytruda，来自默沙东MSD），及三种PD-L1抗体Atezolizumab（商品名Tecentriq，来自罗氏Roche）、Avelumab（商品名Bavencio，来自辉瑞Pfizer与德国默克Merck KGaA）和Durvalumab（商品名Imfinzi，来自阿斯利康AstraZeneca）。
生物药赛道上的明珠之PD-1单抗
生物药赛道上的明珠之PD-1单抗PD-1单抗是当今生物药赛道上的明珠之一，它是一种新型的免疫调节药物，可以通过抑制免疫系统中的抑制性信号通路，从而增强机体的免疫应答，用于治疗恶性肿瘤。
自PD-1单抗问世以来，已经在临床上取得了显著的疗效，并且受到了广泛关注和研究。
本文将对PD-1单抗的作用机制、临床应用及发展前景进行全面的介绍。
PD-1单抗的作用机制是通过抑制PD-1（Programmed cell death protein 1）与其配体PD-L1（Programmed death-ligand 1）之间的结合，抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用，从而阻断肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸效应，激活T细胞的抗肿瘤效应。
PD-1是一种细胞膜上的免疫调节受体，其主要在活化的T细胞、B细胞和NK细胞上表达，当PD-1与PD-L1结合时，可显著抑制T细胞的功能，导致T细胞的活化、增殖和细胞毒性功能受到抑制，从而使肿瘤细胞逃避免疫监控，发展为肿瘤。
PD-1单抗通过抑制PD-1与PD-L1之间的结合，可以恢复T细胞的免疫活性，从而增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用。
目前，PD-1单抗已经被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。
临床研究表明，PD-1单抗可以显著改善患者的生存率和生存质量，成为恶性肿瘤治疗中的重要药物之一。
随着生物药赛道的不断发展，PD-1单抗的临床应用也在不断拓展。
目前，已经有多个PD-1单抗药物获得了FDA的批准上市，如Keytruda（pembrolizumab）、Opdivo（nivolumab）等，而且在临床研究中，还有更多PD-1单抗的后续研发药物也在不断涌现。
随着临床研究的深入，PD-1单抗在恶性肿瘤治疗中的应用前景也更加广阔，例如结合其他免疫治疗药物、联合放疗、联合化疗等，都有望进一步提高PD-1单抗治疗效果，为恶性肿瘤患者带来更好的治疗选择。
它是当今一代名药治愈了卡特总统开创了重要的先河却有着鲜为人知的艰辛往事
它是当今一代名药，治愈了卡特总统，开创了重要的先河，却有着鲜为人知的艰辛往事！当你气馁，想要放弃时，请想一想Keytruda。
这个今天名震全球的重磅炸弹级新药曾经差点儿被'贱卖'，而且不止一次！如果有一天，有一部励志电影催人泪下，吸引人们走进电影院，它的名字可能就是Keytruda！很少有新药研发项目能够像美国默克（默沙东，MSD）公司开发的抗癌新药Pembrolizumab那样吸引了全球关注的目光。
Pembrolizumab，派姆单抗，简称派姆，商品名Keytruda，是一种人源化单克隆抗体，抑制关闭T细胞的PD-1，PD-1，programmed cell death protein 1，程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。
2017年六月份在美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，默沙东展示了最新进展，500多个临床试验，其中300多个组合药物试验，正在紧锣密鼓地进行中，主角就是Keytruda。
这个药物已被批准用于治疗十个适应症，而默沙东的目标远不止于此，一直致力于开发更多的适应症。
Roger Perlmutter博士派姆，这个名字让我们想起了山姆大叔。
山姆大叔是美国的昵称，我们不妨称默沙东的这个药物为派姆小哥。
派姆小哥的巨大成功与一个人的传奇经历密不可分。
他就是Roger Perlmutter博士，一位免疫学家。
他在1999年时曾是默沙东公司研发（Merck Research Labs, MRL）一把手的候选接班人，MRL是世界闻名的顶级新药研发组织。
十七年前，即2000年，他被来自麻省理工学院怀特海德研究所（Whitehead Institute）年仅42岁的Peter Kim教授所取代。
Perlmutter博士离开了默沙东，离开了东海岸，来到了美国西海岸，加盟生物技术公司安进公司（Amgen）。
世事难料，造化弄人，十三年后，2013年，Perlmutter博士又被请回到默沙东，重掌默沙东研究实验室的帅印。
pd-1免疫疗法一线治疗黑色素瘤
据全球顶级医疗资源整合者厚朴方舟了解：美国制药巨头默沙东（Merck & Co）在研PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）近日在监管方面收获喜讯，FDA已受理并授予Keytruda 一线治疗晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤的优先审查资格，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2015年12月19日。
而在上周，FDA推迟百时美施贵宝（BMS）在研PD-1免疫疗法Opdivo（nivolumab）一线治疗晚期黑色素瘤的PDUFA目标日期至2015年11月27日。
这也意味着，在美国市场中，一线治疗晚期黑色素瘤方面，Keytruda有望仅落后Opdivo 3周左右，FDA此举将使2大巨头在黑色素瘤治疗领域几乎齐头并进。
Keytruda于2014年9月获FDA批准，是美国市场中首个PD-1免疫疗法，一季度销售额实现8300万美元，Opdivo于2014年12月获FDA批准，一季度销售额为4000万美元。
不过，Opdivo在今年3月获FDA超快速批准非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，到第二季度销售额成功实现反超，达到了1.22亿美元，而Keytruda二季度销售额为1.11亿美元。
目前，百时美在PD-1/PD-L1免疫治疗领域远远领先其他竞争对手。
但显然，默沙东另有其他想法。
目前，FDA正在审查Keytruda的肺癌申请，有分析人士表示，该药初期的肺癌适用人群可能要比百时美Opdivo的肺癌适用人群要广，有望在肺癌市场给予Opdivo一个反击。
结合Keytruda在一线治疗晚期黑色素瘤方面的迅速跟进，默沙东PD-1药物Keytruda的前景似乎一片光明。
另外，Keytruda一线治疗黑色素瘤击败百时美免疫疗法Yervoy，也有望为默沙东带来更大的市场。
不过，百时美也有值得鼓吹的新数据：Opdivo+Yervoy一线治疗晚期黑色素瘤在高达22%的患者中实现完全缓解，将为晚期黑色素瘤提供一种极其重要的一线治疗选择；另外，Opdivo 在一项肺癌研究中击败诺华抗癌药Afinitor，有望为Opdivo带来另一个潜在的适应症。
默沙东的三大畅销药物
默沙东的三大畅销药物1. KeytrudaKeytrudaKeytrudaKeytruda是默沙东公司研发的一种免疫治疗药物，被广泛应用于多种癌症的治疗中，并取得了显著的疗效。
Keytruda的主要成分是一种叫做“pembrolizumab”的人源化抗PD-1抗体。
Keytruda通过阻断T细胞上的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体之间的结合，重新激活患者自身免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
由于其独特的作用机制和良好的耐受性，Keytruda在治疗多种肿瘤中取得了重要的突破。
目前，Keytruda已经获批用于治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和转移性胃癌等多种肿瘤。
许多临床试验的结果表明，Keytruda在治疗这些癌症患者中，能够显著提高患者的生存率和生活质量。
2. JanuviaJanuviaJanuviaJanuvia是默沙东公司研发的一种口服药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
Januvia的主要成分是一种叫做“sitagliptin”的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
Januvia通过抑制DPP-4酶的活性，延迟糖尿病患者肠道中肽类激素的降解，从而增加胰岛素的分泌和降低胰岛素耐受性。
Januvia的优点在于它可以与其他口服药物或胰岛素联合使用，并且保持血糖的稳定水平，减少低血糖的发生。
Januvia已经获得FDA批准用于单药或联合其他药物治疗2型糖尿病，并在全球范围内销售。
临床试验数据显示，Januvia能够显著降低糖尿病患者的血糖水平，并改善胰岛素抵抗。
3. GardasilGardasilGardasilGardasil是默沙东公司研发的一种疫苗，主要用于预防人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣。
Gardasil的主要成分是一种多价人乳头瘤病毒疫苗。
Gardasil疫苗通过激活人体免疫系统，促进针对HPV的免疫应答，从而达到预防相关疾病的目的。
PD-1免疫治疗副作用是好事？总生存期相差4倍
PD-1免疫治疗副作⽤是好事？总⽣存期相差4倍⾃从今年8⽉份国内正式开售O p d i v o以来，免疫治疗在国内的热度⼀直都⾮常⾼。
但是，⽬前国内却出现了这样⼀种尴尬的现状：国内的医⽣对药物的不熟悉，患者及患者家属通过“病友群”了解药物的疗效以及其他病友的个例分享也跃跃欲试，导致国内⼤多数病友在⽤药过程中没有经过专业的指导，副反应不知道好不好，也不知如何处理，可以说⽤药情况很是混乱。
经常有病友加蛋蛋医⽣的微信咨询，让蛋蛋医⽣觉得⾮常有必要让⼤家清楚的知道，关于P D-1免疫药物的副作⽤有哪些，应该如何处理？以避免盲⽬处理，造成隐患。
⾸先要明确，P D-1的副作⽤在所难免《J AM A肿瘤学》报告指出：接受P D-1抑制剂O p d i v o治疗的晚期肺癌患者，⼀旦出现了⽪疹、腹泻这些不良反应，治疗的总⽣存期是没有不良反应患者的接近四倍。
从原理上来说，P D-1免疫检查点抑制剂的出⾊疗效，是由于它激活了⼈体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。
但T细胞⼀旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。
临床约40%使⽤P D-1患者会出现⽪疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（i r AE）。
关于P D-1副反应研究的临床试验同样是亚洲国家，⽇本使⽤P D-1经验⽐中国内陆丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，⽇本显然⾛的更远。
近畿⼤学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受O p d i v o治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析i r AE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总⽣存期（O S）和⽆进展⽣存期（P F S）进⾏综合分析。
分析结果显⽰，O p d i v o的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。
在出现i r AE的患者中，52.3%病情得到缓解，⽽不出现的患者这项数字只有27.9%。
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览
肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。
常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。
在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。
PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。
1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。
卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。
研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。
2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。
同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。
PD-1抗体的综合介绍
免疫刹车
免 疫 检查 点
肿瘤细胞利用人体免疫系统这一 特性，通过过度表达免疫检查点
免疫逃逸 分子，抑制人体免疫系统反应，
逃脱人体免疫监视与杀伤，从而 促进肿瘤细胞的生长。
PD-1受体结构
PD-1及其参与的信号通路
PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸
PD-1/PD-L1抗体的治疗策略 Treatment Strategy of PD-1 / PD-L1 Antibody
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1
第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab) 2
美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
免疫检查点本是人体免疫系统 中起保护作用的分子，起类似
刹车的作用，防止T 细胞过度激
已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物
Keytruda（pembrolizumab）
2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可 切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。
Opdivo（nivolumab）
2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准 用于晚期黑色素瘤患者。
PD-1 /PD-L1 抗体与肿瘤免疫治疗
PD-1 /PD-L1 Antibodies and Tumor Immunotherapy
生物制药（卓工） 龙益如 14404806
肿瘤免疫疗法的原理和分类 Principles and Classification of Tumor Immunotherapy
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肿瘤免疫疗法的分类
2024年抗PD-1单抗药物市场发展现状
2024年抗PD-1单抗药物市场发展现状引言PD-1（ programmed cell death protein 1）是一种免疫检查点分子，它在调节机体免疫应答中发挥重要作用。
抗PD-1单抗药物是通过阻断PD-1与其配体PD-L1（ programmed death-ligand 1）结合，从而激活机体免疫系统，增强对癌细胞的攻击能力。
在过去几年中，抗PD-1单抗药物迅速发展，并取得了重大突破，成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分。
本文将探讨抗PD-1单抗药物市场的发展现状。
市场规模和增长趋势抗PD-1单抗药物市场在过去几年中呈现出快速增长的趋势。
根据市场研究机构的数据显示，2019年全球抗PD-1单抗药物市场规模达到XX亿美元，预计到2025年将达到XXX亿美元。
其中，美国是全球抗PD-1单抗药物市场的主要消费国家，市场规模占据相当比例。
主要产品目前，全球市场上主要有几种抗PD-1单抗药物，包括Keytruda （pembrolizumab）、Opdivo（nivolumab）和Imfinzi（durvalumab）等。
这些药物在治疗多种肿瘤类型，如黑色素瘤、肺癌、头颈癌等方面取得了显著的临床疗效，并得到食品药品监督管理局（FDA）的批准。
其中，Keytruda是目前市场上应用最广泛的抗PD-1单抗药物，其全球销售额占据了相当比例。
市场竞争格局抗PD-1单抗药物市场具有较高的竞争程度。
除了目前主要的Keytruda、Opdivo 和Imfinzi等品牌，其他制药公司也在加大力度开发相关药物，如BMS、Roche等。
此外，科研机构和创新型生物技术公司也在积极研发新的抗PD-1单抗药物，以进一步提高治疗效果和降低副作用。
市场推动因素抗PD-1单抗药物市场的发展有以下几方面的推动因素：1.人口老龄化和肿瘤发病率增加，使需求量不断增长；2.抗PD-1单抗药物的长期疗效和生存率提高，使其成为肿瘤治疗的重要选项；3.临床研究不断取得突破，增加了抗PD-1单抗药物的适应症范围；4.制药公司的不断投入和创新，加速了抗PD-1单抗药物的研发进程；市场面临的挑战抗PD-1单抗药物市场仍面临一些挑战：1.高昂的价格限制了一部分患者的使用；2.部分患者对抗PD-1单抗药物治疗不敏感或产生抗药性；3.抗PD-1单抗药物的副作用和安全性问题仍需要进一步研究；4.新药研发周期长，相关审批流程繁琐，影响市场进入速度。
免疫checkpoint的研究进展及其在癌症治疗中的应用
免疫checkpoint的研究进展及其在癌症治疗中的应用在癌症治疗中，免疫治疗近年来备受关注。
免疫细胞是保持机体免疫稳态的关键，而某些癌症越来越被认为是免疫抑制的结果。
免疫检查点阻断剂是最近免疫治疗的一大突破，大大改善了某些类型的癌症的治疗效果。
本文将介绍免疫checkpoint的研究进展及其在癌症治疗中的应用。
一、免疫checkpoint的概念免疫checkpoint是指免疫系统中的调节机制。
在T细胞与抗原识别后，T细胞会释放多种抗体和细胞毒素来攻击异物，这就是免疫反应。
然而，当免疫系统反应过度或发生错误时，它可能会攻击身体健康细胞和组织，导致自身免疫疾病。
为了防止这种情况的发生，免疫系统中有一种叫做免疫检查点的负调节机制来限制免疫细胞的活性。
二、免疫checkpoint在癌症治疗中的应用在癌症治疗中，肿瘤细胞可以通过表达一些免疫检查点来干扰免疫系统的正常反应，从而逃避免疫控制。
福尔摩斯，J. M.等在2010年首先提出了双向的免疫checkpoint模型：肿瘤靶细胞表达的PD-L1（又叫做B7-H1）与T细胞表面的PD-1结合，抑制了T细胞的生长和分化，从而抑制了免疫系统。
目前，已经证实PD-1和PD-L1通路在多种癌症中都有高表达。
这包括黑色素瘤、黑色素肿瘤、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌等多种类型的癌症。
因此，阻断PD-1和PD-L1通路被认为是一种更广泛适用于癌症治疗的免疫治疗。
下面将详细介绍当前关于免疫checkpoint在癌症治疗中的应用。
1. PD-1免疫检查点阻断剂PD-1免疫检查点在癌症治疗中的表现时是治疗难度的一个主要因素。
因此，许多公司都在竞相研发PD-1免疫检查点阻断剂。
2015年最早获批的是Keytruda，它是由默克生产的PD-1抗体，可治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和淋巴瘤等。
之后，多家厂商陆续推出了各自的PD-1抗体，如Opdivo和Imfinzi 等。
2. PD-L1免疫检查点阻断剂在免疫检查点阻断治疗中，PD-L1的检测也很重要。
免疫联合治疗在食管癌新辅助治疗中的应用，逆境中前行！免疫食管癌癌症肿瘤
免疫联合治疗在食管癌新辅助治疗中的应用，逆境中前行！免疫食管癌癌症肿瘤食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年中国癌症报告，食管癌已经成为我国男性第5大高发肿瘤和第4大致死肿瘤。
由于早期症状不明显，整体预后不理想。
近年来，免疫治疗是包括食管癌在内的实体瘤治疗的研究热点。
今年ESMO会议期间，张国庆教授团队牵头开展的特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥（S-1）作为食管鳞癌新辅助治疗的研究入选ESMO壁报，引起业内广泛关注。
此次，我们有幸邀请到中国人民解放军总医院张国庆教授，为我们讲述研究背后的故事。
打开腾讯新闻，查看更多图片 >张国庆教授解放军总医院肿瘤内一科副主任医师博士CSCO黑色素瘤青年委员会常务委员CSCO黑色素瘤专家委员会委员中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专委会委员北京市乳腺病防治学会青年学术委员会委员北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员北京市乳腺病防治学会姑息与康复委员会委员张国庆教授采访视频食管癌的整体预后尚不理想与欧美国家相比，食管癌在我国较为常见，是我国男性第5大高发肿瘤。
并且，欧美国家主要以胃食管结合部腺癌为主，而我国以食管鳞癌为主，占到90%以上，河南、内蒙、东北是高发地区。
吸烟、饮酒、饮食习惯（烧烤、热食、亚硝酸盐超标等）等都是食管癌的高危因素。
与肺癌、乳腺癌等实体瘤不同，目前为止尚未发现明确的食管癌驱动基因。
食管癌的高发年龄在50~60岁，常见的临床表现是进食梗阻，呈进行性加重。
在症状早期，部分患者并不重视，等症状加重再去就诊时，多在局部晚期或晚期，有淋巴结转移或肝转移。
针对相对早期的食管癌，以根治性手术切除为主，5年生存率在40%左右；如果有区域淋巴结转移的患者，5年生存率约为25%；如果是晚期患者，5年生存率低于5%。
因此，从整体来看，食管癌的预后并不理想。
在2019年以前，针对晚期不可手术的食管癌，以化疗为主。
注射用Keytruda(pembrolizumab)说明书(中文版)2015年12月版
Keytruda(pembrolizumab)说明书齐内达（派姆单抗）说明书FDA初次批准：2014年9月修改：2015年12月非专业翻译，自我学习使用2016年5月12日月牙泉主人处方信息的强调部分这些重点不包括所有需要使用Keytruda安全有效的信息。
Keytruda 详细信息请见完整处方信息。
注射用Keytruda®（pembrolizumab），静脉使用Keytruda®（pembrolizumab）注射液，静脉使用美国FDA初次批准：2014.9----------------------------最近的重大更新---------------------------主治与用法（1.1）12 / 2015主治与用法（1.2）10 / 2015剂量和给药（2.1，2.3）10 / 2015剂量和给药（2.4）01 / 2015警告和注意事项（5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6，5.7）2015 / 12---------------------------适应症及用法---------------------------- --- Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂。
用于治疗的抗体：•不能手术切除的或转移性的黑色素瘤。
（1.1）•经FDA批准检测方法检测出PD-L1表达的转移性的非小细胞肺癌和使用含铂化疗方案治疗失败的非小细胞肺癌患者。
EGFR和ALK肿瘤基因组突变的患者应先接受FDA批准的治疗方案失败后才能接受Keytruda的治疗。
该适应症是鉴于肿瘤客观应答率和应答持续时间优先批准的。
生存或疾病相关症状改善并未经过确认。
该适应症是否会被继续批准取决于在后续临床验证和验证试验中的患者临床获益情况。
（1.2）------------------------------剂量和给药------------------------------------•给药剂量：2mg/kg，静脉输注，每3周一次，每次30分钟。
派姆单抗keytruda（pembrolizumab）
派姆单抗keytruda（pembrolizumab）展开全文默沙东2018q2top1派姆单抗keytruda（pembrolizumab）销售额1667m，比2017年的销售额增长89%，靶向淋巴细胞pd-1受体，PD-1即程序死亡受体，位于淋巴细胞表面，作用为防止免疫系统攻击自身组织，癌细胞能表达一些特定的蛋白（PD-L1）结合PD-1受体，使得免疫系统停止攻击癌细胞，派姆单抗靶向结合PD-1受体后免疫系统可继续攻击癌细胞，根据这个作用原理，结合PD-1受体后的淋巴细胞同时也会攻击正常组织，所以派姆单抗的副作用主要是免疫功能异常。
人类DNA中存在一些区域有大量短小重复的片段，这样的区域称为微卫星区域，因片段小且重复性高易产生缺失或插入，这就是微卫星不稳定，正常细胞中会有DNA错配修复系统处理这样的异常，而癌细胞的DNA错配修复系统异常，不能修复微卫星序列，微卫星序列异常表达的异常蛋白，是癌细胞的一种抗原决定簇，派姆单抗结合PD-1后淋巴细胞容易攻击这一类癌细胞。
2017年fda批准适应症任何不可切除的转移性的实体瘤（适用于癌细胞PD-L1过度表达的各种实体瘤），每三周注射一次，黑色素瘤国内比例低，主要看国内第一大癌症NSCLC，临床试验keynote-024（打败了opdivo治疗肺癌的临床数据），治疗周期最长24个月，经检测50%以上癌细胞表达PD-L1的晚期NSCLC病人临床试验，单药派姆单抗vs化疗，中位无进展生存期10.3月vs6.0月，治疗6个月OS80.2%vs72.4%，试验未进行到中位期，客观应答率44.8%vs27.8%，单药批准为一线疗法，5955刀每100mg。
PD-1靶点的专利战争财刚刚开始，Keytruda的基础核心专利WO2008156712A1，由默沙东于2008年以国际专利申请，专利到期日为2028年，不过这不重要，重要的是BMS的474专利（US8,7 28,474）保护了“用PD-1治疗癌症”这种方法，2017年默沙东败诉，结论侵犯了BMS/ono的474专利“用PD-1治疗癌症”，注定做PD-1绕不过去的BMS，在我国对抗体类专利授权通常要求用CDR序列甚至抗体的可变区序列或者轻链重链序列进行限定，所以BMS/ono在中国的专利保护的就是先定了CDR序列的专利，国内研发可能绕过BMS。
抗PD-1PD-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展
第50卷第2期第256页2021年4月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .256A pr . 2021*湖北省自然科学基金资助项目(N o .2018C F B 147);宜昌市医疗卫生科研项目(N o .A 18-301-14,N o .A 19-301-08)万宝玉,女,1994年生,硕士研究生,E -m a i l :201910510021039@c t -gu .e d u .c n ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :d a i w e n l i @c t gu .e d u .c n 抗P D -1/P D -L 1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展*万宝玉, 邓鹏裔, 王 朋, 田金玲, 胡 涛, 严 凯, 代文莉ә三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院核医学科,宜昌市核医学分子影像重点实验室,宜昌 443003摘要: 程序性细胞死亡受体1(p r o g r a m m e dc e l l d e a t h -1,P D -1)和程序性细胞死亡受体配体1(p r o gr a m m e dc e l l d e a t h l i ga n d -1,P D -L 1)在肿瘤分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后中发挥着重要的作用,抗P D -1/P D -L 1单抗药物在多种肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展,但是在治疗的同时也会带来许多不良反应,即免疫相关不良事件(i m m u n e -r e l a t e da d -v e r s e e v e n t s ,i r A E s ),其中甲状腺不良反应的发生率可高达10%,严重的甲状腺不良反应可导致死亡,因此抗P D -1/P D -L 1单抗药物的安全性还有待进一步研究,该文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物治疗后甲状腺不良反应的发生机制㊁临床表现㊁处理措施㊁预后等方面进行综述㊂关键词:抗P D -1/P D -L 1单抗; 甲状腺; 免疫相关不良反应中图分类号:R 581 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.022AR e v i e wo f T h y r o i dA d v e r s eE v e n t s P r o d u c e db y PD -1/P D -L 1I n h i b i t o r s W a nB a o y u ,D e n g P e n g y i ,W a n g P e n ge t a l K e y L a b o r a t o r y of Y i c h a ng N u c l e a rM e d i c a lM o l e c u l a r I m a g i n g ,N u c l e a rM e d i c i n eD e p a r t m e n t o f th e F i r s t C o l l e g e o f C l i n i c a lM e d i c a lS c i e n c e ,C h i n aT h r e eG o r g e sU n i v e r s i t y ,Y i c h a n g Ce n t r a l P e o p l e sH o s p i t a l ,Y i c h a n g 443003,C h i n a A b s t r a c t P r o g r a m m e d c e l l d e a t h -1(P D -1)a n d i t s l i g a n d (P D -L 1)p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t u m o r s t a ge r e c u r r e n c e ,m e t a s t a -s i s ,i nf i l t r a t i o na n d p r og n o s i s ,a n d th ei r i n h i b i t o r sh a v em a d e e n c o u r a g i n gp r o g r e s s i n t h e t r e a t m e n t o fm a n y t u m o r s .H o w e v e r ,P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s h a v e b r o u g h t a l o t o f i m m u n e -r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s (i r A E s ).t h e i n c i d e n c e o f t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s c a n b e a sh i g ha s 10%,s e v e r e i r A E s o f t h y r o i d c a n l e a d t od e a t h ,s o t h e s a f e t y ofP D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s r e m a i n s t ob e f u r t h e r r e -s e a r c h e d .I n t h i s r e v i e w ,w ew i l lm a i n l y i n t r o d u c e t h em e c h a n i s m ,c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n ,t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i so f t h yr o i da d -v e r s e e v e n t s p r o d u c e db y PD -1/P D -L 1i n h i b i t o r s .K e y wo r d s P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s ; t h y r o i d ; i r A E s P D -1是程序性细胞死亡受体1,也称C D 279(分化簇279),是重要的免疫抑制分子,表达于多种免疫细胞,如:单核细胞㊁C D 4+T 细胞㊁C D 8+T 细胞㊁调节性T 细胞㊁B 细胞㊁自然杀伤细胞㊁树突状细胞㊁抗原呈递细胞[1-2]㊂P D -L 1是P D -1的配体,P D -L 1在T 细胞㊁B 细胞㊁树突状细胞㊁巨噬细胞㊁血管内皮细胞㊁胰岛细胞及多种肿瘤细胞上广泛表达[1]㊂在病理情况下,肿瘤抗原刺激免疫细胞表达P D -1,肿瘤细胞上的P D -L 1与免疫细胞上的P D -1结合,抑制免疫系统(主要是T 细胞)的功能,机体的抗肿瘤免疫功能减弱,导致肿瘤免疫逃逸的发生,促进肿瘤细胞增殖和肿瘤进展[3]㊂多项研究表明:P D -L 1在肿瘤细胞中的表达情况与肿瘤的分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后相关,P D -L 1在肿瘤细胞上表达水平越高,预后越差[4-5]㊂抗P D -1/P D -L 1单抗药物可阻断P D -1与P D -L 1的结合,恢复T 细胞的功能,导致免疫应答上调,达到抗肿瘤的目的[6]㊂截止目前,F D A 批准上市的抗P D -1/P D -L 1单抗药物共有6种[7],见表1㊂这些药物在多种肿瘤上取得了显著的疗效,与此同时,抗P D -1/P D -L 1单抗药物会给全身器官带来不同程度的免疫相关不良反应(i m m u n e -r e l a t e da d v e r s ee v e n t s ,i r A E s ),常见于皮肤㊁肝脏㊁肺㊁胃肠道㊁内分泌系统㊁肾脏㊁心脏㊁神经系统等㊂与其他i r A E s 不同,内分泌系统的紊乱往往是不可逆转的,需要终生服用药物,甚至会导致死亡㊂甲状腺是最常受P D -1/P D -L 1单抗药物治疗影响的内分泌器官[8],甲状腺不良反应包括:甲状腺炎㊁甲减㊁甲亢㊂本文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物带来的甲状腺不良反应的发生率㊁发生机制㊁处理措施及预后作一综述㊂表1 F D A批准的P D-1/P D-L1单抗药物[7]T a b l e1 P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s a p p r o v e db y F D A[7]药品名商品名简称首次获批时间靶点适应证P e m b r o l i z u m a b K e y t r u d a K药2014年9月P D-1M,N S C L C,S C L C,H L,HN S C C,U C,G C,晚期实体肿瘤(M S I-H/d M-M R),P M B C L,H C C,M C C,C C,R C CN i v o l u m a b O p d i v o O药2014年12月P D-1M,N S C L C,R C C,H C C,H L,HN S C C,H C C,U C,结直肠癌伴M S I-H及d MM RC e m i p l i m a b L i b t a y o L药2018年9月P D-1C S C CA t e z o l i z u m a b T e c e n t r i q T药2016年5月P D-L1U C,N S C L C,S C L C,T NB CA v e l u m a bB a v e n c i o B药2017年3月P D-L1MC C,U C,R C CD u r v a l u m a b I m f i n z i I药2017年5月P D-L1U C,N S C L CM:黑色素瘤;N S C L C:非小细胞肺癌;S C L C:小细胞肺癌;H L:霍奇金淋巴瘤;H N S C C:头颈部鳞癌;P M B C L:原发性纵隔大B细胞淋巴瘤;H C C:肝细胞癌;R C C:肾细胞癌;M C C:默克尔细胞癌;U C:尿路上皮癌;T N B C:三阴性乳腺癌;C S C C:皮肤鳞状细胞癌;G C:胃癌;C C:宫颈癌;M S I-H:微卫星高度不稳定性;d MM R:错配修复缺陷1甲状腺不良反应的临床特点1.1甲状腺不良反应的发生率抗P D-1/P D-L1单抗药物具有较高的甲状腺不良反应发生率,甲状腺功能减退是最常见的事件, P D-L1单抗引起的甲状腺不良反应的发生率较P D-1单抗少[9]㊂一项M e t a分析总结了各种药物导致甲状腺不良反应的平均发生率,见表2㊂该项M e t a 分析总结出:P D-1/P D-L1单抗药物联合治疗导致甲状腺不良反应发生率更高,甲状腺功能减退平均发生率为10%~16.4%,甲状腺功能亢进平均发生率为9%~10.4%[10]㊂另一项M e t a分析也得出相同的结论,P D-1单抗致甲亢的风险比P D-L1单抗更大,并且P e m b r o l i z u m a b比N i v o l u m a b更易导致甲亢(发生率分别为3.8%和2.5%);在免疫抑制剂联合治疗的患者中,甲状腺不良反应发生率较单药治疗高[11]㊂各种药物应用于不同肿瘤导致甲状腺不良反应的发生率及患者的预后有较大差异[12-31],见表3㊂各种甲状腺不良反应发生率最高情况和最低情况见表4㊂1.2甲状腺不良反应的发生机制抗P D-1/P D-L1单抗药物引起甲状腺不良反应的机制有待进一步研究,甲亢㊁甲减是原发于抗P D-1/P D-L1单抗药物还是继发于甲状腺炎尚不明确㊂一项单中心回顾性队列研究表明:甲状腺不良反应发生率可能与T细胞㊁N K细胞㊁单核细胞的数量和功能呈正相关㊂这项研究分析了93例晚期癌症患者,这些患者至少接受过一次P e m b r o l i z u m a b治疗㊂研究发现,出现甲状腺不良反应的患者外周血中T细胞㊁C D56+㊁C D16+自然杀伤细胞增多,中间型C D14+㊁C D16+单核细胞表面表达的H L A-D R 升高,产生过强的免疫反应[32]㊂由于P D-1/P D-L1单抗药物刺激机体恢复以前被抑制的免疫细胞,产生过强的免疫应答[6,32],而正常甲状腺组织也表达P D-L1和P D-L2[33],过强的免疫系统攻击正常的甲状腺组织,导致甲状腺滤泡破坏而出现甲状腺炎症状,血液中的甲状腺激素先增多后减少,先出现短暂的甲亢,随后出现持续的甲减[34],但目前尚不能区分三种甲状腺不良反应是独立发生的,还是连续发生的㊂1.3甲状腺不良反应的危险因素基线甲状腺功能障碍的患者较基线甲状腺功能正常的患者发生甲状腺不良反应的可能性大,若患者在P D-1单抗治疗前患有甲状腺慢性炎症,特别是桥本甲状腺炎,会导致滤泡上皮细胞的P D-L1高表达,使P D-1/P D-L1单抗药物治疗后更易发生甲状腺不良反应[6]㊂C o r t e l l i n i等[35]认为较高的体重指数(B M I)也是甲状腺不良事件的危险因素,较B M I正常的患者更易发生i r A E s㊂表2各种药物致甲状腺不良反应的平均发生率[10]T a b l e2 T h e a v e r a g e i n c i d e n c e o f t h y r o i d a d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s[10]不良反应N i v o l u m a b P e m b r o l i z u m a b A t e z o l i z u m a b A v e l u m a b D u r v a l u m a b 甲减8.0%8.5%6.0%5.5%4.7%甲亢2.8%3.7% 2.3% 甲状腺炎1.6%2.3% ㊃752㊃万宝玉等.抗P D-1/P D-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展表3 各种药物在治疗不同肿瘤中引起甲状腺不良反应的特征T a b l e 3 C h a r a c t e r i s t i c s o f t h y r o i da d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y v a r i o u s d r u gs i nd i f f e r e n t t u m o r s 药物肿瘤类型例数(n )中位年龄(岁)发生率甲减(%)甲亢(%)甲状腺炎(%)预后m P F S (月)m O S(月)O S R (%)O R R (%)C R (%)K 药H N S C C [12]1926014.60.51.6 16.05.0H L [13]21015.73.80.571.927.6O 药M [14-15]316598.6 6.943.78.9N S C L C [16]292617.0 12.21年:51.01.5年:39.019.21.4L S C C [17]135624.0 3.59.21年:42.020.00.7M [18]316 10.54.50.66.937.62年:59.03年:52.044.316.5M [19]4535610.8 1年:70.52年:66.4 L 药C S C C [20]59718.547.56.8T 药U C [21]119736.7 2.715.91年:57.022.79.2R C C [22]70618.6 c c R C C :5.6c c R C C :28.9 c c R C C :15.0 I 药H N S C C [23]656210.86.0 9.2 N S C L C [24]4766411.616.828.41.4B 药M C C [25]88733.32.3 2.711.36个月:69.031.89.1N S C L C [26]184656.0 2.98.41年:36.012.00.5U C [27]44686.8 11.613.71年:54.318.211.4U C [28]161686.21.2 1.616.85.6K 药+A R C C [29]4326235.412.8 15.1 1年:89.91.5年:82.359.35.8T 药+N P T N B C [30]4515513.7 7.221.3 56.07.1I 药+P S C L C [31]268629.15.35.113.01年:54.01.5年:34.067.92.2 H N S C C :头颈部鳞癌;H L :霍奇金淋巴瘤;M :黑色素瘤;N S C L C :非小细胞肺癌;S C L C :小细胞肺癌;C S C C :皮肤鳞状细胞癌;U C :尿路上皮癌;R C C :肾细胞癌;c c R C C :肾透明细胞癌;M C C :默克尔细胞癌;T N B C :三阴性乳腺癌;L S C C :肺鳞癌;A :阿西替尼;N P :纳布紫杉醇;P :铂类;m P F S :中位无进展生存期;m O S :中位总体生存期;O S R :总体生存率;O R R :客观缓解率;C R :完全缓解率表4 各种甲状腺不良反应的发生情况T a b l e 4 T h e o c c u r r e n c e o f v a r i o u s t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s 不良反应发生率最高的情况肿瘤类型药物发生率(%)发生率最低的情况肿瘤类型药物发生率(%)甲减H L K 药15.7[13]M C C B 药3[25]甲亢M O 药4[18]U C B 药1[28]甲状腺炎MO 药1[18]H LK 药0.5[13]Ⅲ~Ⅴ级甲状腺不良反应*N S C L C 或H N S C CK 药2.1[9,12]*甲状腺不良反应分级见正文1.4项1.4 甲状腺不良反应的临床症状及分级甲状腺不良反应的临床症状通常是非特异性的㊂甲状腺炎可出现咽喉痛㊁心动过速㊁心悸,最初表现为甲状腺机能亢进,随着甲状腺激素储备的减少,出现一段时期的甲状腺功能正常,随后出现甲状腺功能减退[36]㊂甲亢发生率明显低于甲减[11],甲亢主要以代谢率增高和交感神经兴奋性增强为主;甲减的症状主要以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主,重症甲减患者可发生罕见的黏液性水肿昏迷[37]㊁肌炎[38]等㊂甲状腺不良反应的严重程度按照美国国家癌症研究所‘不良事件通用术语标准“V 5.0(C o m m o nt e r m i n o l o g y c r i t e r i af o ra d v e r s ee v e n t sV 5.0,C T -C A E V 5.0)进行分级,Ⅰ级:无症状,仅为临床或诊㊃852㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期断所见,无需治疗;Ⅱ级:有症状,需要甲状腺抑制治疗(甲状腺功能亢进症)或甲状腺激素替代治疗(甲状腺功能减退),借助于工具的日常生活活动受限;Ⅲ级:严重,自理性日常生活活动受限,需要住院治疗;Ⅳ级:危及生命,需要紧急治疗㊂抗P D-1和P D-L1单抗诱发的甲状腺不良事件大多数为Ⅰ级或Ⅱ级,而Ⅲ级和Ⅳ级的病例少见[39],Ⅴ级病例更少见㊂2甲状腺不良反应的管理2.1甲状腺不良反应的监测发生甲状腺不良反应的时间范围非常大,从治疗开始后1d到3个月不等,甚至在停止治疗后也会出现[36],B y u n等[9]建议无甲状腺不良反应症状的患者从开始治疗及治疗结束后都应定期复查甲状腺功能㊂出现症状的患者辅助检查包括:甲状腺功能㊁放射性核素甲状腺显像㊁甲状腺超声检查㊁甲状腺自身抗体(甲状腺过氧化物酶抗体T P O A b㊁甲状腺球蛋白抗体T g A b㊁促甲状腺受体抗体T R A b)[36]㊂甲状腺不良反应的发生可致血液中T P O A b㊁T g A b的浓度升高,T P O A b㊁T g A b的浓度可监测是否出现了甲状腺不良反应及预测甲状腺不良反应的严重程度[40-41]㊂O s o r i o等[41]研究发现: P D-1单抗治疗后出现甲状腺功能障碍的大多数患者存在抗甲状腺抗体(P<0.01)㊂T R A b的浓度及放射性核素甲状腺显像可用于区分G r a v e s病和甲状腺炎,T R A b浓度升高或放射性核素摄取增加考虑G r a v e s病,而摄取降低则考虑甲状腺炎㊂2.2甲状腺不良反应的处理甲状腺不良反应分级不同,处理方式亦不同,①轻度不良反应(Ⅰ级):继续使用免疫抑制剂,无症状无需用药,密切随访并监测甲状腺功能,4~6周为宜;②中等不良反应(Ⅱ级):暂不停免疫抑制剂治疗,有明显症状时口服左旋甲状腺素(甲减)或抗甲状腺药物(甲亢),可能需要口服或静脉注射类固醇;③严重/危及生命的不良反应(Ⅲ~Ⅴ级):停止免疫抑制剂治疗,需要紧急静脉使用高剂量的类固醇,早期转诊到内分泌科治疗[7,42]㊂另有文献表明:由甲状腺炎引起的甲亢持续时间通常很短,不需要额外的治疗(抗甲状腺药物:甲硫咪唑㊁丙硫氧嘧啶)[10]㊂3甲状腺不良反应与总体预后的相关性P D-1/P D-L1单抗治疗后出现甲状腺不良反应患者总体预后(包括:P F S㊁O S㊁O R R㊁死亡率)要好于未出现不良反应患者的总体预后,并且出现低级别甲状腺不良反应患者的总体预后要好于出现高级别甲状腺不良反应的患者[40,43-46]㊂S a t o等[44]开展了一项前瞻性㊁观察性队列研究,纳入了38例晚期N S C L C患者并接受N i v o l u m a b治疗,结果显示:出现不良反应患者的O R R明显高于没有出现不良反应的患者(P<0.01),P F S也高于没有出现不良反应患者㊂K o t w a l等[40]的研究发现:发生甲状腺i r A E s的患者总体生存时间更长(P=0.027),并且死亡率更低(P=0.034)㊂一项M e t a分析纳入了30项研究,包含接受免疫抑制剂治疗的4971名患者,治疗后发生i r A E s的患者的O S和P F S优于未发生i r A E s的患者(P<0.01),内分泌性i r A E s㊁低级别i r A E s的发生与良好的O S㊁P F S显著相关[46]㊂4结语P D-1/P D-L1单抗在肿瘤中的应用越来越广泛,其导致的甲状腺不良反应也时常发生,甲状腺不良反应的发生机制尚未完全阐明,但已有文献显示:出现低级别的甲状腺不良反应者较高级别甲状腺不良反应者总体预后更好㊂临床工作中,早期识别甲状腺不良反应的症状和体征,对高级别甲状腺不良反应迅速进行干预,并预防低级别甲状腺不良反应发展为高级别甲状腺不良反应,可能会更好地改善患者的预后㊂参考文献[1]S e l i g e rB.B a s i s o fP D1/P D-L1t h e r a p i e s[J].JC l i n M e d,2019,8(12):2168.[2]W i l l i a m sM,L i d k eDS,H a r t m a n nK,e t a l.P D-L1e x p r e s s i o ni nm a s t o c y t o s i s[J].I n t JM o l S c i,2019,20(9):2362.[3]J i a n g X,W a n g J,D e n g X,e t a l.R o l eo f t h e t u m o rm i c r o e n v i-r o n 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PD-1抑制剂有几种？如何选择？
PD-1抑制剂有几种？如何选择？
目前大家口中所讲ＰＤ－１抑制剂，即ＰＤ－１及其配体ＰＤ－Ｌ１抗体。
目前FDA批准了2款PD-1抑制剂和3款PD-L1抑制剂上市。
2014年nivolumab（Opdivo），适应症为黑色素瘤；2014年pembrolizumab（Keytruda），适应症为黑色素瘤；2016年atezolizumab（Tecentriq），适应症为非小细胞肺癌；2017年durvalumab（Imfinzi），适应症为尿路上皮癌；2017年avelumab （Bavencio），适应症为默克細胞癌。
Opdivo是全球首个获批的PD-1抗体药物，全球范围内迄今为止已有8个适应症获批，分别为：黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌，经典型霍奇金淋巴瘤，头颈部鳞癌，尿路上皮癌，结直肠癌和肝细胞癌。
此外，胃癌适应症已率先在日本获批；三阴性乳腺癌适应症正在进行Ⅲ期临床试验。
今年6月15日在中国上市申请正式获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌。
Keytruda 目前FDA批准的适应症为非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌；MSI-H/DMMR实体瘤、胃癌。
其中2016 年 10 月 24 日，FDA 批准 Keytruda 用于 PD-L1 高表达 ( ＞ 50%) 的非小细胞肺癌患者的一线治疗。
今年7月在中国也正式获得上市批准。
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ｌ ｌ门 在 里 斯 奉 举 行 的 晚 期 乳 腺 癌 第
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避免 的。 特 别 提 到 可 以恢 复开 车 、 重 返 Ｔ作 岗 位 和 性 生 活 这 一 内容
来源 ： 医脉通 ２ ０ １ ４ — ０ ９ — ２ ３
查可 以 少 做 一 些 以 节 省 费 用 ，但 是 仍
然 Ｊ ‘ 以提 供 有 效 的筛 查 。
Ａ ＢＣ ２指 南 也 强 调 了 护 理 和 心 理
原则 ． 例 如 多学 科 诊 治 和 姑息 治 疗 ． 这
个基 于证 据 的 管 理 计划 （ 例如 ， 指 南 指
导 的药 物 治疗 ） ， 包 括 改 善 药 物 治疗 依
从性 、 医 疗 团 队 及时 跟进 、 适 当 的 饮 食
和 运 动 以 及 依 从 二 级 预 防 的 干 预 措
ｌ ０ ．应 提 供 给 ＮＳ Ｔ Ｅ— ＡＣ Ｓ患 者 一
球 患 者 郜 有 帮助 ． 不 管是 发 达 还 是 发 展 中 国 家 当然 全 球 性 应 用这 个 指 南 也存 在 一 定 困 难 ．Ｊ 天 Ｉ 为存 资 源 上 的 差距 但 是 该 指 南 也 设 定 一 些 基 本
是普 遍 适 用 的 制 定 该 指 南 的 委 员会 只推 荐 那 些 存 坚 实 证 据 的 治 疗 方 法 ． 制 定 并 介 绍说 ． “ 我 们 提 ｍ 在 我 们看 来最 好 的 可 能性 治 疗 ． 在 某些 情 况 下 ． 我们 也 会 做
４ ．没 有 下 列 任 何 情 况 的 患 者 应
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默 克 Ｋｅ ｙ ｔ ｒ ｕ ｄ ａ成 Ｆ Ｄ Ａ 批 准 的
该 指 南 是 由来 自干 全 世 界 各 地 的 组 专家 仃 Ｊ 制 定， 他 们参 加 了 ２ ０ １ ３年
首例 Ｐ Ｄ — ｌ 单抗
默 克大 药 厂 （ 也称 作 默 沙 东 ， 英
文 ： Ｍｅ ｒ ｃ ｋ ＆ Ｃ ｏ ． ． Ｉ ｎ ｃ ． ． ＮＹＳ Ｅ： ＭＲＫ） ，
物 治 疗 ６ ．所 有 无 禁 忌 症 的 Ｎ Ｓ Ｔ Ｅ— ＡＣ Ｓ
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司 林治疗 ｌ ２个 月 接 受
疗的患者应使用 Ｐ ２ Ｙｌ ２抑 制 剂 （ 氯 吡
格霄 ． 普拉格雷或 替格瑞洛 ） 治 疗 至 少 ｌ ２个月 对 于接 受 期 介 入 治 疗 或 缺 血指导策略 的 Ｎ Ｓ Ｔ Ｅ — Ａ Ｃ Ｓ患 者 ． 选
３ ．所 有 … 现 与 Ａ Ｃ Ｓ相 符 症 状 的 患 者 应 立 即 检 测 心 脏 特 异 的肌 钙 蛋 白 （ Ｈ 』 【 钙蛋 白 Ｉ 或 Ｔ ） 水平 ． 并 在症 状 出 现 后 ３ － ６小 时进 行 检 测 ． 以确 定 这 一 指 标 的 升 或 下 降 模 式
肾、 肺衰竭 及癌症 患者 ； （ ２ ） 血 运 重 建 风 险及 并发症 可能 超过 获益 的患者 ：
（ ３ ） 肌 钙 蛋 白 阴性 、 ＡＣ Ｓ可 能 性 较 小 的
数 据 也包 括 其 中 。 转 移 性 乳 腺 癌 女 性 的治 疗 在 全 球 范 闻 内 差 别 较 大 ．现 有 的 指 南 主 要 集 中 美 国人 群 Ａ Ｂ Ｃ ２指 南 对 于 全
急性胸痛患 者， 特别是女性。 ９ ．所 有 符 合 适 应 证 的 Ｎ Ｓ Ｔ Ｅ — Ａ Ｃ Ｓ 患 者 均 应 在 ｍ 院 前 或 第 一 次 门 诊 随 访 时 制 定 一 个 全 面心 血管 康 复计 划
施 除 了 日常 锻 炼 的详 细 说 明 ， 还 应 该 指 导 患 者 进 行 具 体 的 日常 活 动 ． 例 如 举 重物 、 爬 楼梯 、 同岂和家 庭活 动等 ，
哪 些 活 动 是 允 许 的 、哪 些 活 动 是 应 该
该 存首 个 ２ ４小 时 内 口 服 Ｂ受 体 阻 滞
治疗 的重 要 性 。
晚期 乳腺 癌 国际指 南发 布
来源 ： Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ２ ０ １ ４ — ０ ９ — ２ ０
患 者 无 论 是 接 受 早 期 介 入 治 疗 还 是 缺
ｍ 指 导的 治 疗 策 略 ．均 应 给 予 １ ） ２ Ｙｌ ２
抑制剂 （ 氯吡格雷或 替格瑞洛 ） 联 合 阿