中枢神经系统概述以及镇静催眠药

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生理睡眠
非快动眼睡眠相 （NREM） 时间 眼活动 梦 夜惊夜游 80～120分/次 （4～5次/晚） 非快动眼 少、片断 多发生于第3、4相 快动眼睡眠相 （REM） 20～30分/次 （4～5次/晚） 快动眼 多、完整、生动
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睡眠的意义
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2．去甲肾上腺素
NA在中枢内主要分布在下丘脑、第四脑室极后 区及边缘系统、海马等。蓝斑核、延髓及中脑网 状结构中去甲肾上腺素能神经元较多。去甲肾上 腺素可使蓝斑核神经元上的α2受体激活，致K+ 电导增加形成超极化。而在中枢的大多区域，可 激活α1，β受体，阻断K+通道，增强传人兴奋 的强度。
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还有: 甘氨酸、 门冬氨酸、 腺苷、 P物质、 组胺、 前列腺素等递质或调质对中枢神经系统 功能进行调节。
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作用于中枢神经系统药物
镇静、催眠药 抗癫痫药和抗惊厥药 治疗中枢神经系统退行性疾病药 抗精神失常药 镇痛药 解热镇痛抗炎药
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镇静催眠药 （sedatives hypnotics ）
反跳现象；
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*特点：
（1）iv（静脉注射）能产生暂时性记忆缺 失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪
iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜 检查前给药
（2）缩短入睡时间、延长睡眠时间（主要 延长NREM第2期），轻度缩短REM,反跳轻 （3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑 制轻。不引起麻醉
中枢神经系统药理概述
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中枢神经系统在机体的生理活动中起 主导、协调作用，功能复杂。其基本的 功能单位是神经元。各种神经元之间联 系广泛，并通过神经递质传递信息。 • 作用于中枢神经系统的药物主要是通 过影响中枢不同部位的递质和受体发挥 作用。
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1．乙酰胆碱
ACh在中枢分布广泛，中枢发出的运动神经、 脑干网状上行激动系统、纹 状体、边缘系统 和大脑皮层等均有分布。 其功能与运动、学习记忆、警觉及内脏活动 有关。 中枢神经系统中M受体主要是M1型，ACh兴奋 M1受体，造成神经元的慢兴奋现象。少数部位 有M2型受体分布。N受体在中枢神经系统的主 要功能是在突触前易化其他神经递质的释放。
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特点：
[体内过程]
1.Po（口服）吸收完全。Im(肌肉注 射)吸收慢而不规则 2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高 3.主要经肝代谢。作用持续时间长 存在肝肠循环
注意药物及其活性代谢产物在体内蓄积。
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*[不良反应]
1.中枢神经反应
驾驶员禁用
2.呼吸及循环抑制 3.耐受性与依赖性 4.致畸 孕妇和哺乳妇女忌用 5.急性中毒: 可用BZ受体拮抗药 氟马西尼（flumazemil）解救
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二.药物分类
1.苯二氮卓类：如地西泮 2.巴比妥类： 如苯巴比妥 3.其他： 如水合氯醛
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第一 苯二氮卓类 （ benzodiazepines，BZ）
结构：1,4－苯并二氮卓的衍生物
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*[药理作用及Biblioteka 床应用]1.抗焦虑作用→ 焦虑症 2.镇静催眠 3.抗惊厥抗癫痫 4.中枢性肌松作用
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第三 其他类镇静催眠药
水合氯醛（chloral hydrate）
1.刺激性大 10% 口服:有胃肠反应 灌肠: 用于催眠、抗惊厥
2.不影响REMS时相，无后遗效应 3.久服产生耐受性、依赖性;肝毒
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甲丙氨酯（meprobamate,导眠能） 格鲁米特（glutethimide）
中枢神经系统的5一羟色胺神经元主要存在 于中缝核，神经纤维分布广泛， 可投射到纹 状体、丘脑、下丘脑、前脑和大脑皮质。 其功能与觉醒睡眠、情绪反应及感觉传递等有 关。 5一羟色胺受体多而复杂，到目前为止已知 有5一HT1-7，并且有亚型存在。
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5．γ一氨基丁酸
GABA主要存在于脑内，分布广泛但不均匀， 在大脑皮质的浅层含量较高，是中枢抑制性递 质。 其受体主要有两种GABAA和GABAB，前者为 配体门控Cl一通道，兴奋时Cl一内流增加；后 者为G一蛋白偶联受体，兴奋时K+通道电导增 加，抑制腺苷酸环化酶和减少Ca2+内流。多种 药物可以直接或间接影响GABA功能而发挥作用。
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镇静催眠药 sedative-hypnotic
镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统 而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠 的药物。
小剂量引起安静或嗜睡的镇静状态，大剂量 依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。
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正常生理性睡眠
non-rapid-eye movemet sleep; NREMS 1 2 slow wave sleep;SWS 3 4 夜惊、夜游 rapid-eye movemet sleep; REMS 梦境
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入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电 活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、 4级亦称“慢波睡眠”（Slow wave sleep， SWS）。 此时呼吸平稳，心率↓，BP ↓ ，代谢↓， 全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时 眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（nonrapid-eyemovement sleep, NREMS ） ，随着睡 眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70～ 100分钟；
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3．多巴胺 脑内的DA多集中于纹状体、黑质和苍白球。 已知的DA通路包括：
黑质一纹状体通路：锥体外系功能。 中脑一边缘系统通路：情绪情感、精神理智。 中脑一皮质通路：认知、思想、感觉、理解、推理能力和 联想。 结节一漏斗通路：内分泌调节有关。
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4.5一羟色胺
7．内阿片肽
现已发现与阿片生物碱作用相似的肽类20多种，统 称内源性阿片样肽或内阿片肽。 已确定的阿片受体包括μσκ三种受体，每种受体又 有不同的亚型。 在丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质、 边缘系统、蓝斑核、孤束核、脑干极后区及迷走神经背 核等阿片受体分布密度较高，与疼痛刺激传人、痛觉的 整合、情绪及精神活动、呼吸及胃肠活动调节等有关。
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然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深， 但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”， 故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠 （FWS）。 其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流 倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳， 特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所 以“异相”也称“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）。
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[作用机制]
（1）↑ GABA能神经传递功能和 突触抑制效应，延长氯离子通道 开放的频率 （2）↑GABA与GABA-R结合
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GABAA受体：配体门控Cl-通道
Cl-
GABA +
GABA受体
+
巴比妥
+
地 西 泮
氯离子通道
BDZ受体
Cl-
分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓
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6．谷氨酸
谷氨酸在脑和脊髓内分布极为广泛，但在大脑皮质和 脊髓背侧部分含量相对较高。谷氨酸是中枢的兴奋性递质， 作用于皮质神经元和脊髓运动神经元，可引起突触后膜出 现类似兴奋性突触后电位 (EPSP)，并导致神经元放电。 受体有两种类型：促代谢型和促离子型。
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▽ 充足的睡眠：心情舒畅、疲劳 消除、精力充沛。
▽ 有利于生长和良好的记忆。
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失眠的危害 我国失眠发生率高达45.4%；
与45%的车祸有关；50%工伤事故有关；经济损
失1千亿/年（美国）； 疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低； 易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、 中风、肿瘤等
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*[不良反应]
解救：氟马西尼（flumazemil） 初次iv 0.3mg，在60秒内未达到要求 的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒 或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴 0.1～0.4mg/小时
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第二 巴比妥类 （barbiturates）
巴比妥酸的衍生物
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〔作用机制〕
与BZ受体（GABAA受体）结合→使GABA （r -氨基丁酸）与GABAA受体亲合力增强， 增强GABA 介导的神经抑制作用。
CNS中神经递质GABA →GABAA受体→Cl-通 道→促进Cl-进入细胞内→引起超极化→抑制 效果。
因此，BZs的中枢抑制作用是通过增强GABA的作用而 间接产生的。
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不良反应 1.后遗效应亦称宿醉反应（hangover） 2.耐受性 N组织对药物产生适应性 诱导肝药酶加速自身代谢有关 3.依赖性 精神依赖性－－习惯性 成瘾→戒断症状：激动、失眠、惊厥
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巴比妥类中毒 一次摄入10倍以上催眠量时可引起严重 中毒。中毒症状：昏睡、昏迷、呼吸抑制、 血压下降等。 巴比妥类中毒解救原则 清除毒物，维持呼吸和循环 本类药物为弱酸性药物，静脉输入重曹， 碱化尿液促进毒物从肾脏排出。
镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用: 随药物用量増加表现镇静、催眠（主要 延长浅睡眠缩短REM及深睡眠）、抗惊厥、 麻醉作用（如phenobarbital 15-30mg , 60-100mg, 100-200mg）。
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作用机制:
选择性抑制脑干网状结构上行激活 系统. 低剂量与GABAA受体特殊结合位 点结合，主要延长Cl-通道开放时间， 麻醉浓度抑制Na+通道。
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长效：苯巴比妥(phenobarbital） 作用维持6-8 中效：异戊巴比妥（amobarbital） 3-6 短效：司可巴比妥（secobarbital) 2-3 超短效：硫喷妥（thiopental） 0.5
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*[药理作用]
中枢或局 部病变引 起的肌张 力增强和 肌肉僵直，
•小量，改善患者紧 张、焦虑不安，失眠。 •作用于边缘系统
缩短入睡时间，延长睡眠持 续时间，减少觉醒次数 •用于：破伤风、药 物中毒、小儿高热 －惊厥；尤对癫痫 持续状态为首选药。
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BZs对睡眠的影响
缩短入睡潜伏期，减少睡眠中觉醒次数， 延长潜睡眠的时间并增加总的睡眠时间； BZs主要延长SWS中2期睡眠，而缩短SWS中3 和4期睡眠；对REM睡眠影响小，无明显的停药