从UFH到磺达肝癸钠讲解学习

UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力的戊糖结构
肝素作用机理的研究(1976)
肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关, 抗Xa活性与肝素分子长度无关
> 5400 道尔顿
AT
+
Xa因子
IIa因子 (凝血酶)
Xa因子/AT 复合物
IIa因子/AT 复合物
< 5400道尔顿
+
AT
:高亲和力的戊糖结构
磺达肝癸钠的临床循证过程
> 50 000 例患者
预防VTE
治疗VTE
治疗ACS
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS
内科患者 ARTEMIS
腹部手术 PEGASUS APOLLO
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
McLean 1942年在Coumbus Athletic Club
The Johns Hopkins University
肝素作用机理的研究 (1968-1973)
内源性途径 外源性途径
X
Xa
II
IIa
肝素通过AT
发挥作用
AT
肝素
(抗凝血酶)
纤维 蛋白原
纤维蛋白 凝块
低分子肝素的发明 (1976)
II
IIa
纤维 蛋白原
纤维蛋白 凝块
不同抗凝药物的分子量分布示意图
安卓
LMWH
UFH
1728
4500 道尔顿
15000 道尔顿
分子量
不同抗凝药物的蛋白结合率
UFH
AT
血浆
蛋白
蛋白结合率高
LMWH
Biblioteka Baidu
AT
血浆
蛋白
蛋白结合率低
磺达肝癸钠
X
AT
血浆
蛋白
蛋白结合率→0
蛋白结合率降低，可以减少抗凝作用的个体差异，使得药代动力学更具可 预测性。*
Xa因子
Xa因子/AT 复合物
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点(1982)
COO
o OH
OR
OH
COO OH
OSO3
NHSO3 OH
OSO3 COO
OSO3
OSO3
OR
OH
OH
NHSO3 OH
OSO3
COO OH
OH
COO OH
OH
o
NHSO3 OSO3
NHSO3 OSO3
NHSO3
AT结合所需的最小序列
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
III期骨科临床研究 7,344 患者
PENTAMAKS
EPHESUS
PENTATHLON 2000
PENTHIFRA
在所有类型骨科大手术中 安卓®均较依诺肝素有更卓越疗效
安卓® 更优
依诺肝素 更优
规则区域
不规则区域
规则区域
规则区域
人工合成的戊糖序列——磺达肝癸钠 1988年获得专利，商品名 安卓®(Arixtra®)
O– SO3
O OH
O HO
NHSO3–
COO–
O
OH
O
OH
OSO3– O
OSO3– O
N– HSO3
O COO–
O OH
O– SO3
OSO3– O
OH
OMe
N– HSO3
AT结合的重要位点
15%
13.7%
↓50%
DVT+PE P<0.001
10% 5%
6.8%
RRR:50%
0% 依诺肝素
化合物
只作用于Xa 无 无
磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与 血小板无相互作用。
因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝 作用更容易掌控。
安卓®的应用历史
1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 安卓®被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 安卓®被批准用于VTE的治疗 2005: 安卓®被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 安卓®被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 安卓®被批准用于ACS 2008: 安卓®在中国上市
增加活性的重要位点
不同抗凝药物的示意图
UFH
LMWH
磺达肝癸钠
高亲和力的戊糖结构
安卓® 作用机理
安卓®与AT 结合作用于Xa因子，可循环利用
抗凝血酶 (AT)
内源性途径 外源性途径
AT
AT
AT Xa
Xa
循环利用
*安卓® 通过与AT 结合而间接抑制Xa因子
Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓®.
Ephesus N = 1817
58.5%
Pentathlon 2000 N = 1584
28.1%
Penthifra N = 1250
61.6%
Pentamaks N = 724
63.1%
总体减少
% odds reduction -100 -80
55.3% -60 -40 -20
P = 0.000000000000000001
1976年由法国CHOAY研究所发明了全球 第一个LMWH（低分子肝素），并在1978 年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林）。 LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治 疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影 响。
M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993
切碎普通肝素—低分子肝素的发明(1976)
0 20 40 60 80 100
对近端DVT的总体减少达57.4% [CI: 72.3 - 35.6]; p = 10-6
Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40
安卓®预防骨科大手术后 DVT/PE疗效优于依诺肝素
荟萃分析 N=7,344
* Hirsh J, et al. Low Molecular Weight Heparins. Fourth Edition
UFH-LMWH-戊糖(磺达肝癸钠)
混和物 or 化合物 作用靶点
蛋白结合
激活血小板
UFH
混和物 Xa, IIa
高 强
LMWH
混和物 Xa为主，IIa
低 弱
安卓 (磺达肝癸钠）
从普通肝素到磺达肝癸钠
—— 安卓®产品介绍
普通肝素的发现 (1916)
1916年,年轻的医学生J McLean在试图鉴别促凝物 质时发现了一种抗凝物质 。
他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的 新发现——一种可以阻止猫血体外凝固的物质。
W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命 名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。