凝血机制与抗凝治疗

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单剂口服给药后，达比加群的Cmax和AUC与达比加群酯的剂量呈正比例 升高，具有线性药代动力学特征，且具有较强的可重复性。且很少发生 药物、食物相互作用，因此不需要常规监测抗凝活性。 在有重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情 况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮助 拟定进一步治疗策略。
凝血机制与抗凝治疗
第一步 血管收缩 核心因素：内皮细胞
第二步 血小板粘附 聚集 核心因素：血小板
第三步 纤维蛋白生成 核心因素：凝血因子
血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带
血小板 激活 血小板 聚集
ADP
胶原
TXA2
凝血酶
内皮损伤
纤维蛋白原
纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原
血栓
XIa
VIIa
组织因子
IXa VIIIa
Xa IIa
纤维蛋白原
Va
凝血共同途径
纤维蛋白
血小板 激活
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48
检测指标（下限值） dTT [ng/ml] ECT [正常上限的倍数] aPTT [正常上限的倍数] >200 >3 >2
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Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292–303. Stangier J. Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 285–95.
性质
靶点
达比加群
Ⅱa因子
利伐沙班
Xa 因子
阿哌沙班
Xa 因子
依度沙班
Xa 因子
前体药物
生物利用度 给药剂量
是
6.5% b.i.d.
否
80% o.d.
否
60% b.i.d.
否
50% o.d.
半衰期
肾排泄 监测 相互作用 起效时间
12-14 h
80% 否 P-gp 0.5-2h
7-11 h
33% (66%) 否 3A4 / P-gp 2-4h
普通肝素
平均分子量15000d
有相似的抗Ⅹa与抗Ⅱa活性
Βιβλιοθήκη Baidu低分子肝素
平均分子量4000-5000d 抗Ⅹa大于抗Ⅱa活性 (抗Ⅹa ：抗Ⅱa =2-4:1)
戊糖(磺达肝癸钠) 分子量1728d 只有抗Ⅹa活性


口服
作用点单一
疗效可预测
治疗窗宽 固定剂量


无需监测
与食物、药物相互作用小
作用靶点 Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa Ⅹa = Ⅱa Ⅹa > Ⅱa Ⅹa Ⅹa Ⅱa Ⅱa

达比加群为全新的直接凝血 酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖 的方式特异性阻断凝血酶(游 离型或血栓结合型)活性而发 挥强效抗血栓作用.

这是继华法林之后50年来上 市的首个新型口服抗凝药物 ，具有里程碑意义
2013年2月28日获得中国SFDA批准
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Ⅶ IX 肝脏合成未活化 的凝血因子
拮抗维生素 K
Ⅹ
Ⅱ
华法林

华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化， 达到抗凝目的
接触性凝血途径
外源性凝血途径
XIIa XIa
肝素 低分子肝素 抗凝血酶
VIIa
组织因子
IXa
磺达肝癸钠
Xa IIa
纤维蛋白原
抗凝血酶
纤维蛋白
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
组织因子途径抑制物(TFPI)
• 与FⅩa形成1:1复合物，使其灭活。 • 与FⅦa-TF结合，使TF失去促凝活性。
内源性凝血途径
外源性凝血途径 PC系统
XIa
VIIa
TFPI
组织因子
IXa
VIIIa Xa
抗凝血酶
Va IIa
凝血共同途径
纤维蛋白原
纤维蛋白
内源性凝血途径
外源性凝血途径 重组活化PC
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
动脉血栓和静脉血栓的形成机制
血小板因素 凝血因素(含抗凝及纤溶)
血管因素
静脉血栓
动脉血栓
抗血栓活性
抗凝蛋白 纤溶蛋白 内皮细胞抗血栓功能
正 常
止 血 状
态


屏障作用
防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血 系统和血小板的活化


抗血小板聚集作用
合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集


灭活凝血因子作用
可灭活FⅡa、FⅩa等多种活化的凝血因子


降解纤维蛋白作用
新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…
内源性凝血途径
外源性凝血途径
XIa
VIIa
组织因子
IXa
新型抗凝药物的研发 倾向于抑制凝血瀑布 中起核心或限速作用 的单一凝血因子，如 Ⅹa和Ⅱa。
Xa IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
利伐沙班 阿哌沙班
达比加群
因子Ⅹa
上游 作用单一，限制因子Ⅱa的生成 高效
血流因素(淤滞)
高流速
低流速
纤维蛋白
红细胞
血小板
纤维蛋白
红细胞
血小板
白血栓“动脉血栓”
红血栓“静脉血栓”
房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因

正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内也常有低
水平凝血系统激活，但血液不会凝固成血栓
促血栓活性
凝血因子 血小板 内皮细胞促血栓功能
普通肝素 静脉间接 Ⅹa抑制剂 口服直接 凝血酶抑 制剂
2008
口服直接 Ⅹa抑制剂
华法林
低分子 肝素
静脉直接 凝血酶抑 制剂
Ⅹa Ⅱa Ⅹa Ⅱa Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ (Protein C,S) ATⅢ + Ⅹa + Ⅱa (Ⅹa > Ⅱa)
ATⅢ + Ⅹa + Ⅱa (1:1 ratio)
维生素 K
已知对活性成分或本品任一辅料过敏者 重度肾功能不全（CrCl <30ml/min）患者 临床上显著的活动性出血 有大出血显著风险的病变或状况 联合应用任何其他抗凝药物 有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病 联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆 机械人工瓣膜
抗凝血酶(AT)
• 主要抑制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，对FⅦa和FⅫa的抑制作用较弱。 在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。
蛋白C系统
• 主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。
• 凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅 因子：FⅧa和FⅤa(为FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，从而抑制FⅩ 和FⅡ的活化。PS为APC的辅因子。
可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝 作用。

达比加群口服给药后的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者 口服本品后，0.5至2.0小时达到峰浓度（Cmax）。进食不会影响 达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时 。 Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。平均终末半衰期 在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期 约为12至14小时， 2－3天后达到稳态。半衰期不依赖于给药剂 量。半衰期在肾功能不全时会出现延长。 达比加群的分布容积为60-70L，后者超过了人体体液总量，提示 达比加群具有中度的组织分布特性。


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预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣 膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：
先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 左心室射血分数 <40 % 伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA） 心功能分级≥ 2级 年龄 ≥ 75岁 年龄 ≥ 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心 病或高血压
内源性凝血途径
外源性凝血途径
Ⅻa Ⅺa Ⅸa Ⅹa
达比加群 Dabigatran
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
Ⅶa
组织因子
Ⅱa
纤维蛋白
结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白
从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
12 h
25% 否 3A4 1-4h
9-11 h
35% 否 3A4 / P-gp 1-4h
单 一 靶 点 、 直 接 起 效 、 口 服 、 无 需 监 测
药物名称 传统 抗凝药 华法林 普通肝素 低分子肝素 磺达肝素钠 新型 抗凝药 利伐沙班 阿哌沙班 阿加曲班 水蛭素 达比加群
给药途径 口服 静脉或皮下 静脉或皮下 静脉或皮下 口服 静脉 口服
• 年龄≥75岁 • 中度肾功能不全（30～50 ml/min CrCL） • 联合使用强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等 • 低体重（<50 kg）
• 联合使用可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药
（NSAIDs）、SSRIs或SNRIs以及其他可能减弱止血功能的药物 • 有特殊出血风险的疾病/操作，如先天性或获得性凝血功能异常、血小板减少或 功能性血小板缺陷、近期活检或大创伤、细菌性心内膜炎、食管炎、胃炎或胃食 管反流等
组织型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶，降解已形成的 纤维蛋白，保证血管的通畅
凝血中形成的凝血酶85%-90%被纤维蛋白吸附，
即有助于加速局部凝血反应，也避免了凝血酶向其
它部位扩散
进入循环的各种活化凝血因子：

被血液稀释 被抗凝物质灭活 被单核巨噬细胞吞噬


内源性凝血途径
外源性凝血途径
XIa
VIIa
重组TFPI
组织因子
IXa
VIIIa Xa
重组抗凝血酶
Va IIa
凝血共同途径
纤维蛋白原
纤维蛋白
内源性凝血途径
外源性凝血途径
XIa
华法林*
VIIa
组织因子
IXa
Xa
肝素类 抗凝血酶
磺达肝癸钠
抗凝血酶
利伐沙班 阿哌沙班
达比加群 阿加曲班 水蛭素
纤维蛋白
IIa
纤维蛋白原
2004 2002 1990s 1980s 1940s 1930s



达比加群主要以原形经由尿液排泄（85％），清除率为与肾小球 滤过率相应，约为100ml/min。粪便排泄占给药剂量的6％。

2008年3月在欧洲获批首个适应症：成人择期全髋关节置 换术或全膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞事件的一级预 防。
2010年10月在美国和加拿大获批预防非瓣膜性房颤患者 卒中和全身性栓塞(SPAF)的适应症。 2011年8月，SPAF适应症在欧洲获得批准。 2013年2月28日， SPAF适应症在中国获得批准。 目前已有>100个国家批准了SPAF的适应症。
因子Ⅱa
下游 除了具有促凝作用，还有抗凝、致 炎、血小板激活等作用 彻底
从机制上看，因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂各有千秋， 难分伯仲，应更关注临床疗效与安全性。
Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57 Esmon, ISTH 2005