凝血机制与抗凝治疗新观念PPT教学课件
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– 自身性血栓 – 接触性血栓
2020/12/09
9
自身性血栓
• 触发点：内皮损伤
• 内皮损伤→组织因子暴露→与 VIIa因子结合形成复合物→ 激活凝血系统→形成血栓
• 包括：生理性止血血栓、动脉和静脉系统 的病理性血栓。
2020/12/09
10
接触性血栓
• 触发点： XII因子激活� • XII因子又称为接触激活因子 • 由该因子所启动的血栓形成过程, 称之为
• 由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生 怀疑。
2020/12/09
7
修订的凝血模式
• 目前认为XII因子对体内血栓形成作用不大
• 血栓均起始于内皮损伤,内皮损伤后暴露的 组织因子启动了外源性凝血途径。
2020/12/09
8
血栓形成分类
• 按部位分类
– 动脉血栓 – 静脉血栓 – 心脏附壁血栓
★按形成机制不同
15
低分子肝素
• 低分子肝素平均分子质量为4000~ 5000 , 分子质量在5400 以上的分子片段所占比例 较小（25%-50%）。
• 一般情况下其抗Xa: 抗IIa 活性约 2~4 ：1。
2020/12/09
16
其他抗凝药物
• 戊糖( 磺达肝睽钠) 的分子质量只有1700 左右,由于缺乏分子质量在5400 以上的分 子片段, 因此只有抗Xa 活性而没有抗IIa 活性。
2020/12/09
19
为什么阻断了Xa，还会凝血 ？
• 在体内,Xa 因子生成后在Ca2+存在的情况 下迅速与Va 因子在磷脂表面形成复合物( 即凝血酶原酶复合物)
• Xa 因子主要以复合物形式出现而非游离状 态存在。
• 传统的凝血机制
2020/12/09
20
Hale Waihona Puke Baidu
戊糖
• 基础研究发现,没有Va 因子存在时,戊糖可 抑制游离状态的Xa 因子活性。
• 要实现这种连接肝素至少要含有18个糖单 位, 其中起桥梁作用需要13 个单糖, 另需 5 个单糖作为识别片段。每个单糖平均分 子质量为300 , 因此分子质量一定要达到 5400 以上才具有抗IIa 活性。
• 普通肝素平均分子质量15000 ,绝大多数分 子在5400 以上。
2020/12/09
2020/12/09
18
凝血检查
• 通过对水蛭素( 只有抗IIa 因子的能力)的 研究发现,它能使ACT 明显延长,因此水蛭 素类药物具有很好的预防接触性血栓的能 力。
• 戊糖( 只有抗Xa 因子能力) 随着浓度的增 加ACT几乎不发生变化,因此,戊糖抑制接触 性血栓的能力非常弱。
• 普通肝素可使ACT 明显延长, 而治疗量的 低分子肝素仅能使ACT轻度延长。
• 该途径有存在于血浆之外的组织因子参与, 因此被称为外源性凝血途径。
2020/12/09
4
内源性凝血途径
• 血管壁损伤→内皮下带负电荷的 胶原纤维→激活XII因子→启 动凝血系统。
• 参与该途径的所有凝血因子均存在于血浆 中,因此称之为内源性凝血途径。
2020/12/09
5
启动因子研究
• 组织因子
接触性血栓途径。
• XII因子几乎不参与人体自身性血栓形成, 只参与接触性血栓的形成
• 因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不 会受到影响,不会出现出血倾向。
2020/12/09
11
• 既然血栓分为两大类,当分析一种抗凝 药物的抗凝特性时,也要从两个角度分 析。
–预防自身性血栓的能力
–预防接触性血栓的能力
• 抗Xa 活性对分子质量不敏感
–不管肝素分子量大小，均有抗Xa 活性。
• 抗IIa 活性则依赖分子质量的大小
–大分子量（>5400）肝素，有抗IIa 活性。
2020/12/09
14
为什么肝素能抗IIa 因子
• 肝素对IIa 因子灭活有赖于（肝素-抗凝血 酶III-IIa 因子）三联复合物的形成
–此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa。
2020/12/09
12
抗凝剂药理
• 目前临床上常用的抗凝药肝素、低分子量 肝素等
• 药理：都是通过加快抗凝血酶III(AT-III) 灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用
• 主要作用：抗Xa和抗IIa因子活性
2020/12/09
13
抗凝剂药理
• 通过对肝素类药物抗Xa 活性与抗IIa 活性 的研究发现：
凝血机制与抗凝治疗新观念
2013-2-4
2020/12/09
1
传统的凝血机制
→
2020/12/09
2
传统的凝血机制
• 两种凝血途径主要区别：启动因子的不同
–外源性凝血途径：组织因子(III因子) –内源性凝血途径：XII因子
2020/12/09
3
外源性凝血途径
• 内皮损伤→暴露的组织因子→ 与VII因子结合→启动凝血系 统。
组织因子缺乏可以导致严重的出血。
• 研究显示：利用基因敲除技术使动物完全 缺乏组织因子,大多数动物在胚胎期即死亡 。
2020/12/09
6
启动因子研究
• XII因子
• 在20世纪中后期发现了先天性XII因子缺乏 的患者,理论上讲,XII因子缺乏也会像组织 因子缺乏一样会导致严重出血。
• 但缺乏因子XII的所有个体均没有出血表现 ,反而不同程度出现血栓形成倾向。
• 水蛭素类药物(比伐卢定) 与上述肝素类药 物的抗凝作用机制不同, 可直接与因子IIa 结合抑制其活性, 对其他凝血因子没有作 用。
2020/12/09
17
凝血检查
• 活化凝血时间(ACT) • 实验是把抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的
试管中,观察血液凝固时间的长短,其值即为ACT值 。 • 白陶土对于血液而言是一种异物,通过激活XII因 子促使血液发生凝固,其途径为接触性血栓。 • ACT是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力 的方法,如果用白陶土刺激血液后不容易发生凝固 , 那么换做其他异物(如导管、透析器等)刺激血 液也同样不容易发生凝固。 • 因此一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预 防接触性血栓的能力。
• 而在加入Va 因子后,尽管增加了戊糖浓度 ,Xa因子活性仍保持在高水平。
• 说明了Va 因子对Xa 因子有保护作用。
• 戊糖并不能彻底阻断体内IIa 因子的生成 。
• 上述研究结果可以解释前面不同的抗凝药
物对ACT 有不同影响的原因。
2020/12/09
21
低分子肝素
• 低分子肝素,虽然通过抑制Xa 因子同样不能完全 阻断IIa 因子的生成,但由于它同时具有充分灭活 已形成的IIa 因子的能力,因此可以延长ACT, 也 就有了抑制接触性血栓的能力。
2020/12/09
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自身性血栓
• 触发点：内皮损伤
• 内皮损伤→组织因子暴露→与 VIIa因子结合形成复合物→ 激活凝血系统→形成血栓
• 包括：生理性止血血栓、动脉和静脉系统 的病理性血栓。
2020/12/09
10
接触性血栓
• 触发点： XII因子激活� • XII因子又称为接触激活因子 • 由该因子所启动的血栓形成过程, 称之为
• 由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生 怀疑。
2020/12/09
7
修订的凝血模式
• 目前认为XII因子对体内血栓形成作用不大
• 血栓均起始于内皮损伤,内皮损伤后暴露的 组织因子启动了外源性凝血途径。
2020/12/09
8
血栓形成分类
• 按部位分类
– 动脉血栓 – 静脉血栓 – 心脏附壁血栓
★按形成机制不同
15
低分子肝素
• 低分子肝素平均分子质量为4000~ 5000 , 分子质量在5400 以上的分子片段所占比例 较小（25%-50%）。
• 一般情况下其抗Xa: 抗IIa 活性约 2~4 ：1。
2020/12/09
16
其他抗凝药物
• 戊糖( 磺达肝睽钠) 的分子质量只有1700 左右,由于缺乏分子质量在5400 以上的分 子片段, 因此只有抗Xa 活性而没有抗IIa 活性。
2020/12/09
19
为什么阻断了Xa，还会凝血 ？
• 在体内,Xa 因子生成后在Ca2+存在的情况 下迅速与Va 因子在磷脂表面形成复合物( 即凝血酶原酶复合物)
• Xa 因子主要以复合物形式出现而非游离状 态存在。
• 传统的凝血机制
2020/12/09
20
Hale Waihona Puke Baidu
戊糖
• 基础研究发现,没有Va 因子存在时,戊糖可 抑制游离状态的Xa 因子活性。
• 要实现这种连接肝素至少要含有18个糖单 位, 其中起桥梁作用需要13 个单糖, 另需 5 个单糖作为识别片段。每个单糖平均分 子质量为300 , 因此分子质量一定要达到 5400 以上才具有抗IIa 活性。
• 普通肝素平均分子质量15000 ,绝大多数分 子在5400 以上。
2020/12/09
2020/12/09
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凝血检查
• 通过对水蛭素( 只有抗IIa 因子的能力)的 研究发现,它能使ACT 明显延长,因此水蛭 素类药物具有很好的预防接触性血栓的能 力。
• 戊糖( 只有抗Xa 因子能力) 随着浓度的增 加ACT几乎不发生变化,因此,戊糖抑制接触 性血栓的能力非常弱。
• 普通肝素可使ACT 明显延长, 而治疗量的 低分子肝素仅能使ACT轻度延长。
• 该途径有存在于血浆之外的组织因子参与, 因此被称为外源性凝血途径。
2020/12/09
4
内源性凝血途径
• 血管壁损伤→内皮下带负电荷的 胶原纤维→激活XII因子→启 动凝血系统。
• 参与该途径的所有凝血因子均存在于血浆 中,因此称之为内源性凝血途径。
2020/12/09
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启动因子研究
• 组织因子
接触性血栓途径。
• XII因子几乎不参与人体自身性血栓形成, 只参与接触性血栓的形成
• 因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不 会受到影响,不会出现出血倾向。
2020/12/09
11
• 既然血栓分为两大类,当分析一种抗凝 药物的抗凝特性时,也要从两个角度分 析。
–预防自身性血栓的能力
–预防接触性血栓的能力
• 抗Xa 活性对分子质量不敏感
–不管肝素分子量大小，均有抗Xa 活性。
• 抗IIa 活性则依赖分子质量的大小
–大分子量（>5400）肝素，有抗IIa 活性。
2020/12/09
14
为什么肝素能抗IIa 因子
• 肝素对IIa 因子灭活有赖于（肝素-抗凝血 酶III-IIa 因子）三联复合物的形成
–此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa。
2020/12/09
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抗凝剂药理
• 目前临床上常用的抗凝药肝素、低分子量 肝素等
• 药理：都是通过加快抗凝血酶III(AT-III) 灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用
• 主要作用：抗Xa和抗IIa因子活性
2020/12/09
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抗凝剂药理
• 通过对肝素类药物抗Xa 活性与抗IIa 活性 的研究发现：
凝血机制与抗凝治疗新观念
2013-2-4
2020/12/09
1
传统的凝血机制
→
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传统的凝血机制
• 两种凝血途径主要区别：启动因子的不同
–外源性凝血途径：组织因子(III因子) –内源性凝血途径：XII因子
2020/12/09
3
外源性凝血途径
• 内皮损伤→暴露的组织因子→ 与VII因子结合→启动凝血系 统。
组织因子缺乏可以导致严重的出血。
• 研究显示：利用基因敲除技术使动物完全 缺乏组织因子,大多数动物在胚胎期即死亡 。
2020/12/09
6
启动因子研究
• XII因子
• 在20世纪中后期发现了先天性XII因子缺乏 的患者,理论上讲,XII因子缺乏也会像组织 因子缺乏一样会导致严重出血。
• 但缺乏因子XII的所有个体均没有出血表现 ,反而不同程度出现血栓形成倾向。
• 水蛭素类药物(比伐卢定) 与上述肝素类药 物的抗凝作用机制不同, 可直接与因子IIa 结合抑制其活性, 对其他凝血因子没有作 用。
2020/12/09
17
凝血检查
• 活化凝血时间(ACT) • 实验是把抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的
试管中,观察血液凝固时间的长短,其值即为ACT值 。 • 白陶土对于血液而言是一种异物,通过激活XII因 子促使血液发生凝固,其途径为接触性血栓。 • ACT是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力 的方法,如果用白陶土刺激血液后不容易发生凝固 , 那么换做其他异物(如导管、透析器等)刺激血 液也同样不容易发生凝固。 • 因此一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预 防接触性血栓的能力。
• 而在加入Va 因子后,尽管增加了戊糖浓度 ,Xa因子活性仍保持在高水平。
• 说明了Va 因子对Xa 因子有保护作用。
• 戊糖并不能彻底阻断体内IIa 因子的生成 。
• 上述研究结果可以解释前面不同的抗凝药
物对ACT 有不同影响的原因。
2020/12/09
21
低分子肝素
• 低分子肝素,虽然通过抑制Xa 因子同样不能完全 阻断IIa 因子的生成,但由于它同时具有充分灭活 已形成的IIa 因子的能力,因此可以延长ACT, 也 就有了抑制接触性血栓的能力。