凝血机制与抗凝治疗
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➢ 组织因子途径抑制物(TFPI)
• 与FⅩa形成1:1复合物，使其灭活。
抗凝药物的发展简史
有效、安全、方便
直接Xa因子抑制剂 现在 单个靶点，口服（利伐
沙班）
2000s 间接Xa因子抑制剂:双靶点，注 射（黄达肝葵钠）
1990s 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注 射（达比加群酯）
1980s
血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心脏瓣 膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导管引起 的血栓形成。
外源性凝血途径：
感染、内毒素血症、缺血缺氧等血管内膜损伤，以 及生理性止血过程。
维生素 K
拮抗维生素 K
Ⅶ
IX 肝脏合成未活化
Ⅹ
的凝血因子
Ⅱ
华法林
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达 到抗凝目的
活性的前体，受凝血酶的催化作用形成 减少，凝血时间延长，纤
纤维蛋白
维蛋白原缺乏症时明显减
少
Ⅱ
凝血酶原
在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形 严重肝功能障碍时，合成
成凝血酶
减少，凝血时间延长
Ⅲ
组织因子；组 只存在于组织中，与钙离子及某些血浆
织凝血活素
凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原
激活物
Ⅳ
钙离子
参与内源性及外源性凝血酶原激活物的 血液浓度降低后，凝血时 形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维 间延长 蛋白原形成纤维蛋白
Ⅴ
易变因子；血 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的 缺乏时引起类血友病甲
浆加速球蛋白 形成
（副血友病）
Ⅵ 血清加速球蛋白 因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因 子Ⅴ
Ⅶ 前转变素
参与外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病乙
Ⅷ 抗血友病球蛋白 参与内源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时患血友病甲，即传 统所谓的血友病
动脉血栓和静脉血栓的差别
高流速
低流速
纤维蛋白 红细胞 血小板
纤维蛋白 红细胞 血小板
白血栓“动脉血栓”
红血栓“静脉血栓”
房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因
动脉血栓：血流速度快，更依赖 血小板的作用，因此治疗以抗血 小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小
板作用依赖性低，因此静脉血栓 以抗凝血因子为主。
LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射
1940s
VKAs: 多个作用靶点，口服
1930s
普通肝素: 多个作用靶点，注射
内源性凝血途径
XIa
华法林*
IXa
肝素类 抗凝血酶
Xa IIa
纤维蛋白原
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
磺肝癸钠 抗凝血酶
利伐沙班 阿哌沙班
达比加群 阿加曲班 水蛭素
纤维蛋白
内源性凝血途径：
Ⅸ 血浆凝血活素成分 同上
缺乏时患血友病乙
Ⅹ 斯多特－拍劳因子 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的 形成
Ⅺ 血浆凝血活素前质 参与内源性凝血酶原激活物的形成，主 缺乏时患血友病丙 要是激活因子Ⅸ
Ⅻ 接触因子
血液与粗糙表面接触后被激活，从而在 钙离子及血小板第3因子作用下与某些 血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ） 作用形成内源性凝血酶原激活物
香豆素类-华法林
【药理学】 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为
前体，无抗凝活性这些凝血因子的氨基末端谷 氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有 抗凝生物活性。华法林可竞争性拮抗维生素K， 从而发挥抗凝作用。
【适应症】 ⑴防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与
发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞 的发病率和死亡率，减少外科大手术、风湿性
缺乏时凝血时间延长
ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白 凝块的形成
1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质 的总称。
2、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用 底物。
3、激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依 次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应
链。
➢ 抗凝血酶(AT)
2、低分子量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解 毒药，不能用于肾衰病人。
磺达肝癸钠
【药理学】 是一种化学合成的高亲和力戊糖结构，选
择性间接抑制Xa因子。通过与抗凝血酶Ⅲ （ATⅢ）的活化部位特异性结合，加速Xa因 子复合物形成约340倍，快速抑制Xa因子， 进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。本品 不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小 板没有作用。 【适应症】 用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、
➢ 抗血小板聚集作用
合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小 板的聚集
➢ 灭活凝血因子作用
可灭活FⅡa、FⅩa等多种活化的凝血因子
➢ 降解纤维蛋白作用
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血因 子
同义名称
生理作用
病理表现
Ⅰ
纤维蛋白原
血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原 严重肝功能障碍时，合成
Leabharlann Baidu
华法林并非临床的最佳选择
接触性凝血途径
XIIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
XIa
肝素 低分子肝素
抗凝血酶
IXa Xa
磺达肝癸钠 抗凝血酶
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、 骨质疏松、不能口服。
• 主要抑制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，对FⅦa和FⅫa的抑制作用较弱。 在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。
➢ 蛋白C系统
• 主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。 • 凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅
因子：FⅧa和FⅤa(为FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，从而抑制FⅩ 和FⅡ的活化。PS为APC的辅因子。
血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡
➢正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内低水平凝 血系统激活，但血液不会凝固成血栓
促血栓活性
凝血因子 血小板 内皮细胞促血栓功能
抗血栓活性
抗凝蛋白 纤溶蛋白 内皮细胞抗血栓功能
正常止血状态
血管内皮的抗血栓作用
➢ 屏障作用
防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而 避免凝血系统和血小板的活化
凝血机制与抗凝治疗
止血过程
第一步 血管收缩
第二步 血小板粘附聚集 (初期止血）
第三步 纤维蛋白生成 （二期止血）
凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带
胶原
ADP
二磷酸腺苷
血小板 激活
TXA2
血栓素A2
血小板 聚集
内皮损伤
凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集
• 与FⅩa形成1:1复合物，使其灭活。
抗凝药物的发展简史
有效、安全、方便
直接Xa因子抑制剂 现在 单个靶点，口服（利伐
沙班）
2000s 间接Xa因子抑制剂:双靶点，注 射（黄达肝葵钠）
1990s 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注 射（达比加群酯）
1980s
血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心脏瓣 膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导管引起 的血栓形成。
外源性凝血途径：
感染、内毒素血症、缺血缺氧等血管内膜损伤，以 及生理性止血过程。
维生素 K
拮抗维生素 K
Ⅶ
IX 肝脏合成未活化
Ⅹ
的凝血因子
Ⅱ
华法林
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达 到抗凝目的
活性的前体，受凝血酶的催化作用形成 减少，凝血时间延长，纤
纤维蛋白
维蛋白原缺乏症时明显减
少
Ⅱ
凝血酶原
在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形 严重肝功能障碍时，合成
成凝血酶
减少，凝血时间延长
Ⅲ
组织因子；组 只存在于组织中，与钙离子及某些血浆
织凝血活素
凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原
激活物
Ⅳ
钙离子
参与内源性及外源性凝血酶原激活物的 血液浓度降低后，凝血时 形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维 间延长 蛋白原形成纤维蛋白
Ⅴ
易变因子；血 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的 缺乏时引起类血友病甲
浆加速球蛋白 形成
（副血友病）
Ⅵ 血清加速球蛋白 因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因 子Ⅴ
Ⅶ 前转变素
参与外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病乙
Ⅷ 抗血友病球蛋白 参与内源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时患血友病甲，即传 统所谓的血友病
动脉血栓和静脉血栓的差别
高流速
低流速
纤维蛋白 红细胞 血小板
纤维蛋白 红细胞 血小板
白血栓“动脉血栓”
红血栓“静脉血栓”
房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因
动脉血栓：血流速度快，更依赖 血小板的作用，因此治疗以抗血 小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小
板作用依赖性低，因此静脉血栓 以抗凝血因子为主。
LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射
1940s
VKAs: 多个作用靶点，口服
1930s
普通肝素: 多个作用靶点，注射
内源性凝血途径
XIa
华法林*
IXa
肝素类 抗凝血酶
Xa IIa
纤维蛋白原
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
磺肝癸钠 抗凝血酶
利伐沙班 阿哌沙班
达比加群 阿加曲班 水蛭素
纤维蛋白
内源性凝血途径：
Ⅸ 血浆凝血活素成分 同上
缺乏时患血友病乙
Ⅹ 斯多特－拍劳因子 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的 形成
Ⅺ 血浆凝血活素前质 参与内源性凝血酶原激活物的形成，主 缺乏时患血友病丙 要是激活因子Ⅸ
Ⅻ 接触因子
血液与粗糙表面接触后被激活，从而在 钙离子及血小板第3因子作用下与某些 血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ） 作用形成内源性凝血酶原激活物
香豆素类-华法林
【药理学】 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为
前体，无抗凝活性这些凝血因子的氨基末端谷 氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有 抗凝生物活性。华法林可竞争性拮抗维生素K， 从而发挥抗凝作用。
【适应症】 ⑴防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与
发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞 的发病率和死亡率，减少外科大手术、风湿性
缺乏时凝血时间延长
ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白 凝块的形成
1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质 的总称。
2、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用 底物。
3、激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依 次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应
链。
➢ 抗凝血酶(AT)
2、低分子量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解 毒药，不能用于肾衰病人。
磺达肝癸钠
【药理学】 是一种化学合成的高亲和力戊糖结构，选
择性间接抑制Xa因子。通过与抗凝血酶Ⅲ （ATⅢ）的活化部位特异性结合，加速Xa因 子复合物形成约340倍，快速抑制Xa因子， 进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。本品 不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小 板没有作用。 【适应症】 用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、
➢ 抗血小板聚集作用
合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小 板的聚集
➢ 灭活凝血因子作用
可灭活FⅡa、FⅩa等多种活化的凝血因子
➢ 降解纤维蛋白作用
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血因 子
同义名称
生理作用
病理表现
Ⅰ
纤维蛋白原
血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原 严重肝功能障碍时，合成
Leabharlann Baidu
华法林并非临床的最佳选择
接触性凝血途径
XIIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
XIa
肝素 低分子肝素
抗凝血酶
IXa Xa
磺达肝癸钠 抗凝血酶
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、 骨质疏松、不能口服。
• 主要抑制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，对FⅦa和FⅫa的抑制作用较弱。 在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。
➢ 蛋白C系统
• 主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。 • 凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅
因子：FⅧa和FⅤa(为FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，从而抑制FⅩ 和FⅡ的活化。PS为APC的辅因子。
血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡
➢正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内低水平凝 血系统激活，但血液不会凝固成血栓
促血栓活性
凝血因子 血小板 内皮细胞促血栓功能
抗血栓活性
抗凝蛋白 纤溶蛋白 内皮细胞抗血栓功能
正常止血状态
血管内皮的抗血栓作用
➢ 屏障作用
防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而 避免凝血系统和血小板的活化
凝血机制与抗凝治疗
止血过程
第一步 血管收缩
第二步 血小板粘附聚集 (初期止血）
第三步 纤维蛋白生成 （二期止血）
凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带
胶原
ADP
二磷酸腺苷
血小板 激活
TXA2
血栓素A2
血小板 聚集
内皮损伤
凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集