细胞衰老与凋亡3

=TNF
Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个 称为死亡结构域（Death domain，DD）的 胞内区。 Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合 后，Fas 三聚化使胞内的DD区构象改变， 然后与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）的DD区结合，而后 FADD 的 N 端 DED区（death effector domain）就 能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形 成DISC (death-inducing signaling complex )， 引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们 启动 caspase 的级联反应，使caspase-3、-6、 -7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋 白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。
Molecular pathways of apoptosis Extrinsic pathway Intrinsic pathway
Two principle pathways
Activation of caspase-2 is required for permeabilizatio n of mitochondria, release of cytochrome c, and apoptosis
◆当 Caspase8 活化后，它一方面作用 Procaspase3，另一方 面使Bid 裂解成 2 个片段，其中含 BH3 结构域的 C-端片段 被运送到线粒体，与 Bcl-2/Bax 的 BH3 结构域形成复合物， 导致细胞色素 C 释放。Cytc 与胞质中Ced4 同源物 Apaf-1 （凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor） 结合并活Apaf-1，活化的 Apaf-1 再活化 Procaspase9，最 后引起细胞凋亡。
(2) Intrinsic pathway: Mitochondrial pathway
The mitochondriamediated pathway of apoptosis Various types ofcellular stress Bcl-2 family: Bad or Bax to become inserted into OM of Mit
胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径
当细胞接受凋亡信号分子（Fas，TNF等）后，凋亡细胞表面信号 分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些 衔接蛋白又募集 Procaspases 聚集在受体部， Procaspase 相互活化 并产生级联反应，使细胞凋亡。 下游 Caspases 活化后，作用于底物，裂解核纤层蛋白，导致细胞 核形成凋亡小体；裂解 Dnase （脱氧核苷酸酶）结合蛋白，使 Dnase 释放，降解 DNA 形成DNA Ladder；裂解参与细胞连接或附着的骨架和 其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬；导致膜脂 PS 重排， 便于吞噬细胞识别并吞噬。
Procaspases are activated by binding to adaptor proteins
The caspase cascade involved in apoptosis A. Procaspase activation by proteolytic cleavage. B. Caspase cascade
(1) Extrinsic pathway: Fas Signaling Pathway
Receptor-mediated pathway of apoptosis
Fas (also called Apo-1 or CD95) is a member of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily. Bcl-2 Family(cytoplasmic factors): Bad，Bid，and bax： ， ， ： promote apoptosis; Bcl-X， Bcl-w，and Bcl-2: ， ， prevent apoptosis. Internal stimuli： ： DNA damage， high Ca2+ , ， Oxidative stress
衰老
机体结构
细胞增殖 细胞分化 细胞凋亡
细胞信号转导
பைடு நூலகம்
染色体 （DNA与蛋白质的相互作用） DNA与蛋白质的相互作用） 与蛋白质的相互作用
（五）细胞凋亡的信号转导
Ras-PI3-K-Akt（PKB）抗细胞凋亡途径： （ ）抗细胞凋亡途径： ----Ras-PI3-K-Akt（PKB）-Caspase9磷酸化，使其不能参与Caspase3 的活化。 ----Ras-PI3-K-Akt（PKB）-Bad磷酸化，使其失去阻断Bcl2的功能。 NF-kB与细胞凋亡： 与细胞凋亡： 与细胞凋亡 NF-kB是一种调节基因转录的核因子。 NF-kB的活化抑制了Caspase8的 活化，从而阻值了下游Caspase活化以及细胞凋亡。 ASK1-SAPK/JNK及ASK1-p38信号途径： 及 信号途径： 信号途径 ----ASK1（apoptosis signal regulating kinase)，是一种哺乳类的 MAPKKK。在哺乳类细胞中，有三套MAPK信号组件：RaF-MAPKKMAPKK，MEKK-MKK4-JNK，MKK3-p38（一种MAPK）。 ----ASK1能选择地活化MEKK-MKK4-JNK，MKK3-p38（一种MAPK）， 引起细胞凋亡。
Release of cytochrome c from IO space of Mit. Form a multisubunit complex; and Caspase Cascade,…
（三）Bcl2 家族、线粒体与细胞凋亡 家族、
◆Bcl-2是一种原癌基因，是 ced-9 在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡； 与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2名称来源于B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。 ◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质 网中。 ◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基 末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋 亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。 ◆根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类： -----抗凋亡的 抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1； 抗凋亡的 -----促进凋亡的 促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在 促进凋亡的 促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。
线粒体在 CD95 诱导的凋亡中的作用： Caspase 引起线粒体 PT（Permeability transition）孔打开， 导致线粒体的跨膜电位下降； 细胞色素 C 被释放到胞质中、激活 Caspase-9，后者再 激活 Caspase-3。 Bcl-2，Bcl-xl 均作用于线粒体。
细胞色素释放 引起的凋亡
凋亡促进剂，亦可作抑制剂，可与 BCL-2，BCL-X 和 E1B19K 结合
凋亡抑制剂 凋亡促进剂，与 BCL-2 和 BCL-XL 结合 线虫中的凋亡抑制剂，BCL-2 同源物 腺病毒凋亡抑制剂，与 Bax 和 Bak 结合
Bcl-2家族 引自Katja C. Zimmermann等2001
BclBcl-2、线粒体与细胞凋亡 线粒体与细胞凋亡
Pathways to cell death in C. elegans and mammals
（四）p53与细胞凋亡 p53与细胞凋亡
p53 是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视DNA的完 整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如 果DNA不能被修复，则诱导其调亡， 在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53蛋白能特异地抑制 Bcl2 的表达，但对 Bax 的表达则有明显的促进作用。在这些细 胞中， P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。
BCLBCL-2家族成员
基因产物 BCL-2 BCL-x BCL-w Bax Bak MCL-1 Bad Ced-9 E1B19K 功 能 凋亡抑制剂，可和 Bax 及 Bak 结合 其 L 型抑制凋亡，S 型促进凋亡，与 Bax 及 Bak 结合 凋亡抑制剂 凋亡促进剂，可与 BCL-2，BCL-XL，EIB19K 结合