小儿α-地中海贫血

小儿α-地中海贫血小儿α-地中海贫血(alpha thalassaemia)是由于α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(点突变)而导致α-珠蛋白链合成障碍所引起的一组溶血性贫血，属于地中海贫血的一种。

地中海贫血也称为“珠蛋白生成障碍贫血”，是由于一种或多种珠蛋白肽链合成受阻或完全抑制，导致Hb 成分组成异常，引起慢性溶血性贫血。

根据不同类型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相应的珠蛋链合成受抑制情况不同，可将地贫分为α-地中海贫血；β-地中海贫血，δ-地中海贫血、γ-地中海贫血及少见的β-地中海贫血；以前2种类型常见。

均属常染色体不完全显性遗传。

小儿α-地中海贫血的病因(一)发病原因小儿α地中海贫血属常染色体不完全显性遗传。

人类α珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。

每条染色体各有2个α珠蛋基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。

大多数α地中海贫血(简称α地贫)是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。

若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫；若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，称为α0地贫。

1、α基因缺失：有以下4种不同程度(1～4个)基因异常：(1)静止型α地贫：缺失一个α基因组，则受控的α链的合成部分受抑制，属于α+地贫。

(2)轻型α地贫：是α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷。

(3)中间型α地贫：血红蛋白H病HbH病(HemoglobinHdisease)，是α0和α+地贫的杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH(β4)。

HbH 对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。

(4)Hb-Barts胎儿水肿综合征(HbBart’shydropsfetalis)，重型α地贫：是α0地贫的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HhA、HbA2和HbF的合成均减少。

患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4(Hb Bart's)。

Hb Bart's对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。

2、α基因功能缺陷：是由于α基因核苷酸的“点突变”致基因功能缺陷。

我国较常见的有3种：(1)αConstantSpring(αcs)：为α2基因终止密码突变，使α链延长为172个氨基酸，这种突变基因转录的mRNA不稳定，导致α链合成障碍。

(2)αQuongSze：为α2基因第125密码子CTG(亮氨酸)突变为CCG(脯氨酸)，是一种高度不稳定的α珠蛋白，阻碍α1β1二聚体的形成，从而影响四聚体的合成。

(3)多聚腺苷酸(PolyA)信号突变：α1基因3′的添加信号由AATAAA突变为AATAAG，使成熟的mRNA减少，而致α链合成减少。

广东、广西及四川等地的α地贫中，非缺失型占35%～60%，余为缺失型。

(二)流行病学地中海贫血在我国主要是在南中国，也就是两广地区(广东，广西)和海南比较多，以及周边省份相邻区域，比如湖南，江西，福建靠近广东地区。

另外，由于历史人口迁移，四川，云贵地区都比较多。

我们在八十年代做了一次小样本的抽查，广东省基因携带率大概在12%左右，其中α地贫的基因是在8%点，然后β地贫的基因的携带在3%左右。

值得关注的是重型β地中海贫血病孩，因为这部分病孩必须靠输血来维持生命。

α地贫病孩重型通常是一出来就死了，轻型病孩不需要治疗，中间型病孩也比较好治，所以对社会对家庭影响都不及重型β地中海贫血病孩。

至于重型β地中海贫血的出生率，目前没有一个准确的统计数字。

按照基因携带率来估算的话，每年在广东省内应该是几百人，也就是几百个家庭受累。

因为这些患儿输血就能活下来，如果他们正规治疗越好，他们的生命期就越长。

如果他们能平均活20年，那就等于广东省内有上万个家庭受累，如果他能活20年。

这些小孩对家庭对社会都带来了非常大的心理负担，社会负担和经济负担。

因为地中海贫血是一个遗传性疾病，是跟人群相关，也可以说跟地理位置相关，因为地中每贫血多发于亚热带，在赤道纬度带的这一地区，比如说中国的南部和东南亚国家，泰国，柬埔寨，越南啊，还有再往西边走的话就是伊朗，伊拉克，巴基斯坦，印度，再往西边走就是一些阿拉伯国家包括埃及，意大利南部等等，意大利南部多，北部少，就跟中国一样的，南部多，北部少。

地贫就是发源来这个纬度上面。

(三)发病机制正常人α链参与HbA和F的珠蛋白肽链组成。

α地贫患者由于各型α地贫中α基因缺陷程度不一，α-链合成减少至消失，未与α链结合的过剩的γ和β链量不同，从而产生不同程度的相应的四聚体；即γ4(HbBart’s)和β4(Hb-H)，这些四聚体是一种不稳定的Hb，易被氧化、变性、沉淀积聚形成包涵体，附于红细胞膜上，损伤胞膜，可塑性降低，发生血管内或血管外溶血；受累珠蛋白肽链合成减少，导致Hb合成减少形成小细胞、低色素性贫血(每个细胞内Hb含量减少)。

1、静止型α地贫：无临床及血液异常表现。

常因α地贫先症者家系调查或婚前、产前及新生儿脐血筛查时发现。

出生时脐血HbBart′s 占1%～2%，3个月内消失。

2、轻型α地贫：本症无贫血或轻度贫血，感染或妊娠时贫血加重，轻度肝、脾肿大或无肿大。

轻度小细胞低色素性贫血，血涂片红细胞明显大小不等、中央浅染、异形、偶见靶形等，变性珠蛋白小体阳性，红细胞渗透脆性降低；脐血HbBart′s3.4%～14.0%，于年龄6个月内消失。

本病须注意与缺铁性贫血鉴别。

3、中间型α地贫：血红蛋白H病HbH病(HemoglobinHdisease)，其临床血液学表现比缺失型者严重。

本病多于3岁内发病，最小者40天，可迟至青少年期。

小儿α-地中海贫血的症状小儿α-地中海贫血可以分为以下几个类型：1、血红蛋白H病：根据临床特点及Hb电泳分离出HbH即可确诊。

有条件单位尚可进一步作基因诊断。

依本病发病年龄，病情轻重等可分为以下3型：(1)轻型：本型常见，儿童或青少年期发病，轻度或无贫血，轻度或无肝、脾肿大。

原发病一般不需要特殊治疗。

感染和(或)氧化性药物可诱发或加重溶血性黄疸，甚至“溶血危象”，类似红细胞G6PD 缺陷症临床表现，应注意鉴别。

(2)慢性溶血性黄疸型：本型少见，轻至中度贫血，持续性轻至中度黄疸，轻度肝、脾肿大，感染和(或)药物加重溶血，可合并胆石，高间接胆红素血症，切脾后黄疸不消退。

(3)重型：多于婴儿期发病，类似重症β-地贫，严重的慢性溶血性贫血，库氏面容，脾肿大明显，需依靠输血维持生命。

预后极差，新生儿存活率极低。

新生儿期无贫血，HbBart′s含量25%，少量：HbH。

2、血红蛋白ConstantSpring(HbCS)：是一种a链异常的血红蛋白。

因单纯携带此种异常Hb的患者,临床症状常不明显,故不易被发现,但与其他异常Hb病(如HbH病)并存,症状加重时便较易发现。

(1)HbCS的杂合子状态(即HbCS特性)：无血液学异常，或轻度贫血，红细胞异常，小红细胞症等。

HbCS约0.01，HbA及A2均正常。

HbCS若同时复合α地贫1(基因型为αCSa/--)时，其临床表现和血象与HbH病相似。

称为CS型HbH病。

使用pH8、6的淀粉凝胶电泳容易与HbA、HbA2、HbF等区分可来，由于量少，容易忽视。

(2)HbCS的纯合子状态：可有轻度低色素性贫血，有时发生黄疸，肝脾轻度肿大。

红细胞大小不等，有靶型细胞，MCH偏低，网状红细胞计数增多。

HbCS0、05～0、06，微量HbBart’s，HbA2及F均正常，其余为HbA。

这种病例很少见。

3、HbBart’s胎儿水肿综合征:绝大多数于妊娠期30～40周(平均34周)时,胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。

全身重度水肿，腹水，呈蛙腹，少数病例无水肿及腹水。

重度贫血、苍白、可有轻度黄疸，肝肿大比脾肿大明显，可无脾大。

可见皮肤出血点。

胎盘巨大且粗厚、苍白、质脆。

依本症临床特征，肝肿大比脾肿大明显，特征性红细胞形态及Hb电泳主要Hb为HbBart’s即可确诊。

如果我们检查一个贫血患者出现一个医学上叫小细胞低色素的贫血，特别在南方，我们就要高度怀疑这个患者是不是地中海贫血，他可以是地中海贫血的携带者，也可以是地中海贫血的中间型或重型。

携带者的贫血一般不太重，大概就比正常人略微低一点，但是重型，那就可以低得多，可以低到三到六克。

小儿α-地中海贫血的诊断小儿α-地中海贫血的检查化验一、实验室检查1、中间型α地贫：血红蛋白H病HbH病(HemoglobinHdisease)(1)外周血象：贫血程度轻重不一，红细胞(0.4l～4.06)×1012/L，Hb18～110g/L，网织红细胞增加，范围0.004～0.22(平均0.046)，偶有中、晚红细胞。

外周血涂片呈明显红细胞大小不等、浅染、异形、靶形和碎片。

一般白细胞和血小板正常。

(2)HbH包涵体和Heinz小体生成试验：HbH包涵体和Heinz 小体生成试验均阳性，含HbH包涵体红细胞阳性率3.0%～100.0%，Heinz小体阳性细胞为30.0%～100%。

(3)异丙醇试验：不稳定血红蛋白在溶剂异丙醇中的稳定性下降，观察是否出现混浊，以判断是否存在不稳定血红蛋白。

正常结果为阴性。

若结果为强阳性则提示病变。

(4)红细胞渗透脆性：若脆性降低提示病变。

正常红细胞在渗透压逐渐减低的溶液(如氯化钠溶液)中表现有一定抵抗低渗(或低张)溶液的能力，也即抗张力强度，它与脆性相对。

换言之，红细胞抗张力越低就愈易溶血，也即是脆性越大。

因此，红细胞在低渗盐溶液中出现溶血的特性，叫做“红细胞渗透脆性”。

(5)血红蛋白电泳：可见HbH，含量1.5%～44.3%，约76%复合HbBart′s含量(抗碱比值计)0.12%～19.5%(平均4.6%±3.3%)；约13%复合HbCS，含量0.82%～6.80%。

(6)骨髓象：红细胞系明显增生，以中、晚幼红细胞为主。

(7)α-地贫基因诊断：方法主要有4种：①限制性酶切图谱直接分析法。

②限制性片段长度多态性(RLFP)间接分析法。

③寡核苷酸探针(ASO)分析法。

④聚合酶链式反应(PCR)基因诊断法：目前，对缺失型的HbH病基因多采用PCR法；对非缺失型者则常用PCR加等位基因特异寡核苷酸探针斑点杂交(ASO)，仍未知突变点者则用测序法明确。

迄今发现的非缺失型突变点有16种，近有报道α2基因CDL24(C-G)突变。

2、HbBart’s胎儿水肿综合征(1)外周血象：重度至中度贫血，Hb30～110g/L(平均49～70g/L)，红细胞(2.1～4.8)×1012/L，网织红细胞0.038～0.48，有核红细胞增加达76～522个/100白细胞。