第5章-缩合反应-亚甲基化

O
CO2Et
不对称Darzen反应
R1 O R2 + Cl O O Ph But O + ClCH2SO2 CHO PCTA HO N PCTA / Tol / KOH rt But SO2 t-BuOK / CH2Cl2
R1 R
2
O O O Ph
70% yield, 81% ee
Br
N
CF3
硫ylide
Tetrahedron 62 (2006) 8539–8549
HO H3CO
CHO +
CO2Et CO2Et
(1) NaOMe (2) 10% HCl
HO H3CO
CO2Et COOH
H2/MeOH [RhCl(COD)]2 MOD-DIOP 100% 94% ee HO H3CO CO2Et COOH
o
PriCH2
Me HCl C CHCO 2Na 50~60 oC O
- CO2
PriCH2
O MeONa + ClCH2CO2Me ~ 10 oC O CHCO 2Me H2O 38~42 oC
- CO2 O
-
H+ pH 7~6
CHO (84~86%)
CO2Et Br
(1) LiHMDS (2) O
（原子经济性是Trost在1991年首先提出的，即原料分子中的原子百分 之几转化成产物）
Wittig反应的改进—Horner-Wadsworth-Emmons反应
-膦酸酯与醛酮在碱作用下生成烯烃的反应
O EtO P EtO O OEt PhCHO / Et3N / LiBr 25 oC Ph CO2Et (75%)
R1 R2
R3 R4
R1 + R2 (C6H5)3P O
反应机理
R1 Ph3P C R2
R1 R3 + R4 O Ph3P O C R2 R3 R4 Ph3P O C
Fra Baidu bibliotek
R1 R2 R3 R4
R1 R4
C C
R2 + Ph3P=O R3
硫ylide与醛酮反应生成环氧
H3C H3C
R1 S CH2 + R2
O +
O S H2C CH CH3 3
O
CHO + H2C S CH CH3 3
O
第五节 环加成反应
一 Diels-Alder反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物 的反应 • 共轭二烯连有供电子基团，亲二烯体连有吸电子基团时 有利于反应 • 双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中 • 产物以内型为主 • Lewis酸催化可以降低反应温度，增强反应的选择性
+
COOMe H
+ H
COOMe
no catalyst AlCl3 Et2O
COOMe 82 99
: :
18 1
Ph H H Ph +
O O O
Ph
H O O
Ph
H O
O Ph + N H O OHC Et3N, EtOH Ph N H O O Ph N H H O H O
有机催化的D-A反应
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244
Ph3P Br
CO2Et
生成的烯烃产物Z/E选择性的问题
a.对于不稳定的ylide，反应体系的极性越小，越易生成Z型
b.对于稳定的ylide，反应体系的极性越小，越易生成E型
I TBSO TBSO PPh3 I TBSO OTBS NaHMDS, THF O OTBS O PMP O O PMP O TBSO O SEt O PMP O TBSO O SEt
CO2Et
KOBut HOBut
R R'
-
CO2Et CO2H
t-BuO-
R' R
O OEt CO2Et
CO2Et R'
R O O
CO2Et H
-
OBu-t
ring opening
R
H
+
R R'
CO2Et CO2H
Cl Cl CO2Et O + CO2Et CO2Et t-BuOK COOH 48% HBr/AcOH Cl COOH
O + NC CN H2NCH2CH2CO2H / PhH Me Me CN CN (92%)
O RCR' + CH2(CO2Et)2
TiCl4 / Py
R C(CO2Et)2 R' (73~100%)
CHO + H3CO H3CO CH3NO2
AcONH4/AcOH H3CO H3CO
NO2
CHO + CH2(CO2H)2
OMe O Me CHO + Me
O EtO P EtO
O
OMe KH / THF OEt -75~50 oC O Me Me Me CO2Et
Me
O O F3CH2CO P F3CH2CO O OEt + OTHP OTHP KHMDS CO2Me
R CH2X + (EtO)3P
1
Arbuzov rearragement
本章的一些总结
生成双键的反应:aldol反应,Wittig反应,Knoevenagel 反应,Stobbe反应,Perkin反应, Erlenmeyer-Plochl反应 需要双键的反应:Prins反应,Michael加成,Diels-Alder 反应 生成环氧的反应: Darzen反应，硫ylide --可以进一步变成醛基
醛和α-酰氨基乙酸在醋酐和碱的催化下缩合，生成二氢恶 唑酮；再经水解、还原等，可生成α-氨基酸或者α-酮酸
CHO + CH2COOH NHCOCH3 Ac2O / AcONa PhCH C N C O O Me hydrolysis PhCH C HN COOH O Me HCl/H2O (1) H2 (Pt)/AcOH (2) HCl/H2O
Ph3P CH3 Br BuLi Ph3P CH2
CH3SOCH2 Na Ph3P CH2CH3 Br Ph3P CHCH3
卤代物邻位有吸电子，可以用NaOH，Na2CO3等碱来制备ylide
---活性低，稳定性高，可在水溶液中制备
Na2CO3/H2O O2N CHPPh3 Cl NaOH/H2O Ph3P CHCO2Et O2N CH PPh3
CN
CHO + CH2(COOH)2 H3CO H3CO H3CO H3CO
COOH
2. Stobbe 反应
丁二酸酯在碱催化下与羰基化合物缩合得到亚甲基丁二酸 单酯的反应
O R R' + CO2Et
O H OEt CO2Et R R' OEtO O CO2Et CO2R' CO2Et lactonization R R' O EtO Oenolate formation O
PPh3
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664
CHO + Ph3P CO2Et
CH2Cl2 or toluene
CO2Et
生成多一个碳醛酮的新方法
ROCH2Cl
Ph3P
ROCH2PPh3
1) base 2) R1COR2
R = CH3 or Bn
2 hydrolysis ROCH CR R1
OO O O O
acyl transfer
Ar O O Ar H
-
O O
O
E2 elimination
O Ar O
O
-
hydrolysis OH
OH O Ar O
-
O HO OAr O
O HOAc Ar OH
反应举例
O Ar CHO + Ac2O AcONa Ar OH
CHO + (PhCH2CO)2O
CH CHCOOH (56%)
O + NCCH2COOH
AcONH4/PhH
CN COOH
CN
Knoevenagel-Doebner reaction
CHO + CH2(CO2H)2 NO2 Py / EtOH NO2 (75~80%) CH CHCOOH
O AcONH4/PhH + NC CN
NC
COOH
HO (1) Et3N, Ac2O, reflux,3h (2) conc. HCl MeO OMe
Cu quinoline 2300C HO MeO
COOH MeO
OMe OMe
OMe
MeO OMe
OMe
combretastatin
ONa CHO
Ac2O
O
O
4. Erlenmeyer-Plochl反应（Perkin反应的特例）
H
Me3SiCH2MgCl O H H
CO2Et +
Si
MgCl
Si
Tetrahedron Lett.; 1987; 6261-6264.
第四节 Darzens缩合
醛或酮与α-卤代酸酯在碱催化下生成α,β-环氧羧酸酯的反应
X + R CO2Et R1 O R2 EtOO R
1
R
2
R CO2Et
-
O R1 X R OOEt R2
第四章 缩合反应
第三节 亚甲基化反应
一、Wittig反应-1979年诺贝尔化学奖
醛或酮与含磷试剂--烃（代）亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中的羰基的氧原子 被亚甲基（或取代亚甲基）所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦，此类 反应称为羰基烯化反应，又称Wittig反应
R3 O R4 + (C6H5)3P
PhCH2CO2Na
Ph H
Ph CO2H (83%)
CHO + (CH3CH2CH2CO)2O NO2
1) C3H7CO2Na 135~140 oC, 7h 2) H3O+ NO2
CH C COOH Et (70-75%)
I COOH I NH2 碘番 酸 . I
CHO + OH OMe MeO
X R
OEt
H O
OEt
R R2
1
OR CO2Et internal SN2 R
1
O R
2
X
R CO2Et
应用实例
Pr CH2
i
t-PrONa COMe + ClCH2CO2Et 35 oC, 3h, ,1h
Pr CH2
i
Me C CHCO 2Et O Me CH CHO (74~75%)
NaOH / H2O 20 C
(EtO)2P CHR1 + CH3CH2X O
Horner反应的优点
1. 价格较便宜，副产物磷酸盐可溶于水而易于出去，所以 适合大规模生产 2. 通过改变膦酸酯上酯基结构可以改变产物的Z/E选择性
OH CHO + O2N Ph3P CO2Me CH2Cl2 reflux
O2N
OH CO2Me
E:Z>19:1
3. Perkin 反应
芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合， 生成β-芳基丙烯酸类化合物
反应机理
O O O H
-
OAc
enolate formation
O O
OH O
aldol condensation Ar
O O
O intermolecular
-
O O O O O acyl transfer O Ar
C6H5CH2CHCOO+ NH3
PhCH2
C O
COOH
OH + CHO OMe Ph
O N H OH O
K2CO3 Ac2O reflux; 95% OMe
O
O N H
O Ph
三、有机金属化合物的亚甲基化反应
H O 1) PhSCH2Li / THF 2) n-BuLi / Bz2O Me Me H OBz CH2SPh Li / NH3 Me CH2
OH CHO + O2N O EtO P EtO CO2Me NaH, THF O2N
OH CO2Me +
OH
O2N 2
CO2Me 3
:
OH CHO O2N +
Ph3P or EtO EtO O P
CO2Me
OH CO2Me
CO2Me
O2N E:Z>19:1
二、羰基α-位亚甲基化反应
1. Knoevenagel 反应 活性亚甲基化合物在碱催化下与醛酮生成α,β-不饱和化 合物的反应
O
H3C H3C
S O
CH2 R1 R2
R1 R2
O
+
H3C
S
CH3
Wittig试剂的制备方法
R1 Ph3P + X CH R2 R1 Ph3P CH X R2 碱. R1 Ph3P C R2 R1 Ph3P C R2
R1和R2为一般的烃基时要用强碱如BuLi、NaH等来生成ylide
---活性高，稳定性差，需要在无水无氧条件下制备和应用
R1CHCHO R2
Wittig反应的优缺点
优点：反应条件温和，收率高；对其它官能团的兼容性好， 应用广；通过改变溶剂和添加物就可以改变产物的Z/E选择 性
CHO + Ph3P CO2Et CH2Cl2 or toluene CO2Et
缺点：反应不符合原子经济性原则；生成的副产物三苯氧磷 不易除去