糖皮质激素在呼吸系统的合理应用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
3
经典途径－糖皮质激素基因组机制
基础与临床内分泌学.2001.P72
4
糖皮质激素的基因组机制
激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制
特点： ➢ 起效慢 ➢ 作用消减慢 ➢ 小剂量即可引起
5
非经典途径－膜受体
Borski RJ.Tem.2000;11:427-436.
6
非经典途径－膜的理化作用
1.周建等. 生理科学进展2004;35(2):143-145 2. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238
12
糖皮来自百度文库激素治疗哮喘作用机制
干扰花生四烯酸代谢； 减少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化； 抑制细胞因子的合成； 减少微血管渗漏； 增加细胞膜上β2受体的合成。
Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;211(16):989-93
16
TNF-α与基线水平比较的改变（%）
COPD急性加重患者痰中TNF-α 明显高于稳定期水平
2000 1600 1200 800 400
0
P=0.01
404±169 ng/ml
基线水平
1649±526 ng/ml
急性加重期
一项对COPD急性 加重患者粒细胞炎 症标记物的研究显 示，14名COPD患 者痰中TNF-α浓度 在急性加重期明显 增加。
雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制 ——糖皮质激素的作用途径
经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因
组作用，通常需要数小时甚至数天1。
非经典作用途径（数分钟）
膜受体介导的特异性非基因组作用1 通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1 通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。
Song IH,et al. Molecular and Cellular Endocrinology.2006;246 :142-146
7
非经典途径－膜位点
Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238
* Scatchard分析，地塞米松 * 解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力
细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体， 故需要足量激素才能有效启动膜受体以快速起效
Powell,et al,1999 Endocrine
10
非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理
Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6
糖皮质激素在呼吸系统 疾病中的合理应用
哈医大一院呼吸科 霍建民
1
主要内容
1. 糖皮质激素(简称激素)的作用机制 2. 激素在呼吸系统疾病中的临床应用 3. 呼吸系统疾病激素用药方法及原则 4. 重视激素使用的不良反应
2
糖皮质激素的作用机制
1. 抗变态反应炎症 2. 免疫抑制 3. 抗过敏 4. 抗纤维化 5. 抗毒素及抗休克
Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.
17
肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平 较无肺气肿患者增高
一项对有吸烟史的 有或无肺气肿的患 者肺泡灌洗液的研 究显示，曾经吸烟 的肺气肿患者肺泡 灌洗液中LTB4浓度 水平较无肺气肿患 者明显增高。
无肺气肿患者 肺气肿患者 无肺气肿患者 肺气肿患者
正常人
哮喘
13
炎症细胞
（凋数亡量）。。。。。嗜酸性细胞
结构细胞
上皮细胞
细胞因子介质
细胞因 子
数量
Ｔ-淋巴细胞
糖皮质激素
肥大细胞
内皮细胞
渗漏
气道平滑肌
２受体
细胞因子 数量
巨噬细胞 树突状细胞
腺体 成纤维细胞
腺体分泌 生长因子
14
糖皮质激素治疗AECOPD的抗炎机制
GOLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发 现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由 此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子α （TNF-α）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.
曾经吸烟者
目前吸烟者
Tanino M,et al.Thorax 2002;57;405-411. 18
一项对COPD急性加重患者气道的活检研究显示： ——气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增高
嗜酸性粒细胞 EG-2 中性粒细胞
细胞数/mm2
急性加重期嗜酸 性粒细胞中位值
15
AECOPD患者大气道IL-8水平明显高于 COPD稳定期患者
一项评估COPD 患者急性加重期 与稳定期肺部炎 症和氧化应激的 研究观察到，重 度COPD急性加 重患者大气道分 泌的IL-8明显增 高
大气道IL-8（ng/l）
COPD急性加重期 COPD稳定期
Drost EM,et al. Thorax 2005;60;293-300.
部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加 重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒 细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2
以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD急性加重中的 作用。
1. GOLD Report 2006,p.28
2. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80.
8
非基因组机制
效应产生迅速（15分） 需较大剂量产生
➢ 解释冲击剂量治疗时的临床效应 解释糖皮质激素应用
➢ 紧急：大剂量 ➢ 慢性：小剂量
9
足量激素才能有效启动膜受体
两种糖皮质激素受体特性比较
激素细胞浆受体
激素细胞膜受体
定位 比例 解离常数*
细胞浆 75%—90% 19.5nM
细胞膜 10%—25% 239nM
经典途径－糖皮质激素基因组机制
基础与临床内分泌学.2001.P72
4
糖皮质激素的基因组机制
激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制
特点： ➢ 起效慢 ➢ 作用消减慢 ➢ 小剂量即可引起
5
非经典途径－膜受体
Borski RJ.Tem.2000;11:427-436.
6
非经典途径－膜的理化作用
1.周建等. 生理科学进展2004;35(2):143-145 2. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238
12
糖皮来自百度文库激素治疗哮喘作用机制
干扰花生四烯酸代谢； 减少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化； 抑制细胞因子的合成； 减少微血管渗漏； 增加细胞膜上β2受体的合成。
Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;211(16):989-93
16
TNF-α与基线水平比较的改变（%）
COPD急性加重患者痰中TNF-α 明显高于稳定期水平
2000 1600 1200 800 400
0
P=0.01
404±169 ng/ml
基线水平
1649±526 ng/ml
急性加重期
一项对COPD急性 加重患者粒细胞炎 症标记物的研究显 示，14名COPD患 者痰中TNF-α浓度 在急性加重期明显 增加。
雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制 ——糖皮质激素的作用途径
经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因
组作用，通常需要数小时甚至数天1。
非经典作用途径（数分钟）
膜受体介导的特异性非基因组作用1 通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1 通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。
Song IH,et al. Molecular and Cellular Endocrinology.2006;246 :142-146
7
非经典途径－膜位点
Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238
* Scatchard分析，地塞米松 * 解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力
细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体， 故需要足量激素才能有效启动膜受体以快速起效
Powell,et al,1999 Endocrine
10
非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理
Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6
糖皮质激素在呼吸系统 疾病中的合理应用
哈医大一院呼吸科 霍建民
1
主要内容
1. 糖皮质激素(简称激素)的作用机制 2. 激素在呼吸系统疾病中的临床应用 3. 呼吸系统疾病激素用药方法及原则 4. 重视激素使用的不良反应
2
糖皮质激素的作用机制
1. 抗变态反应炎症 2. 免疫抑制 3. 抗过敏 4. 抗纤维化 5. 抗毒素及抗休克
Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.
17
肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平 较无肺气肿患者增高
一项对有吸烟史的 有或无肺气肿的患 者肺泡灌洗液的研 究显示，曾经吸烟 的肺气肿患者肺泡 灌洗液中LTB4浓度 水平较无肺气肿患 者明显增高。
无肺气肿患者 肺气肿患者 无肺气肿患者 肺气肿患者
正常人
哮喘
13
炎症细胞
（凋数亡量）。。。。。嗜酸性细胞
结构细胞
上皮细胞
细胞因子介质
细胞因 子
数量
Ｔ-淋巴细胞
糖皮质激素
肥大细胞
内皮细胞
渗漏
气道平滑肌
２受体
细胞因子 数量
巨噬细胞 树突状细胞
腺体 成纤维细胞
腺体分泌 生长因子
14
糖皮质激素治疗AECOPD的抗炎机制
GOLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发 现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由 此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子α （TNF-α）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.
曾经吸烟者
目前吸烟者
Tanino M,et al.Thorax 2002;57;405-411. 18
一项对COPD急性加重患者气道的活检研究显示： ——气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增高
嗜酸性粒细胞 EG-2 中性粒细胞
细胞数/mm2
急性加重期嗜酸 性粒细胞中位值
15
AECOPD患者大气道IL-8水平明显高于 COPD稳定期患者
一项评估COPD 患者急性加重期 与稳定期肺部炎 症和氧化应激的 研究观察到，重 度COPD急性加 重患者大气道分 泌的IL-8明显增 高
大气道IL-8（ng/l）
COPD急性加重期 COPD稳定期
Drost EM,et al. Thorax 2005;60;293-300.
部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加 重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒 细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2
以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD急性加重中的 作用。
1. GOLD Report 2006,p.28
2. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80.
8
非基因组机制
效应产生迅速（15分） 需较大剂量产生
➢ 解释冲击剂量治疗时的临床效应 解释糖皮质激素应用
➢ 紧急：大剂量 ➢ 慢性：小剂量
9
足量激素才能有效启动膜受体
两种糖皮质激素受体特性比较
激素细胞浆受体
激素细胞膜受体
定位 比例 解离常数*
细胞浆 75%—90% 19.5nM
细胞膜 10%—25% 239nM