Keap1-Nrf2／ARE信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病
nrf2-keap1信号通路与糖尿病肾病
Nrf2-Keap1信号通路与糖尿病肾病蒋达成a，刘建英「(南昌大学a.研究生院医学部2017级；b.第一附属医院内分泌科，南昌330006)摘要：核因子E2相关因子2(Nrf2)-Kelch like ECH-associatedproteinl(Keap1)信号通路是机体抗氧化应激反应的重要应答机制之一.Nrf2可激活多种与氧化还原和解毒相关的基因来保护细胞，其活性受到锚定蛋白Keap1的调控.Nrf2在健康细胞中能够被Keap1捕获，通过泛素-蛋白酶体途径降解.当机体在氧化应激状态下，Nrf2与Keap1解聚后在细胞核中积累，与下游元件结合，可起到细胞抵抗氧化应激作用.Nrf2-Keap1信号通路是治疗糖尿病肾病中的重要靶点之一，且Nrf2/Keap1系统对糖尿病肾病有保护作用.关键词：核因子E2相关因子2；Keap1；氧化应激；糖尿病肾病；治疗中图分类号：R5875文献标志码：A文章编号：1009—8194(2020)02—0105—03DOI：10.13764/ki.lcsy.2020.02.038Nrf2-Keap1Signaling Pathway and Diabetic NephropathyJIANG Da-cheng a,LIU Jian-ying b(a2017GradeofMedicalDepartmentofGraduateSchol；b Departmentof Endocrinology,he First Affiliated Hospital Nanchang University,Nanchang330006?China)ABSTRACT：NuclearfactorE2relatedfactor2(Nrf2)-Kelch-likeECH-associatedprotein1(Keap1) signalingpathwayisoneoftheimportantresponse mechanismsofantioxidantstressreaction. Nrf2canactivateavarietyofgenesrelatedtoredoxanddetoxificationtoprotectce l s.Theactivity ofNrf2isregulatedbyanchoringprotein Keap1.Nrf2iscapturedby Keap1inhealthyce l sand degradedbyubiquitin-proteasomepathway.Underoxidativestress，Nrf2andKeap1accumulatein thenucleusafterdepolymerizationandcombinedownstreamelements，whichplayaroleinthere-sistancetooxidativestress.Asoneoftheimportanttargetsinthetreatmentofdiabeticnephropa-thy，Nrf2-Keap1signalingpathwayhasaprotectivee f ectagainstdiabeticnephropathy.KEY WORDS：nuclearfactorE2relatedfactor2；Kelch-likeECH-associatedprotein1；oxidativestress；diabeticnephropathy；treatment随着生活水平的提高，糖尿病发病率也随之提高，据国际糖尿病联合会报道，全世界约有3.82亿例糖尿病患者[1].糖尿病并发症也给患者带来了巨大的经济和健康负担.中国成人慢性肾脏疾病未标化的发病率约为13.39%,女性患病率为14.41%,男性10.17%,60岁及以上老年人群患病率为19. 25%,60岁以下人群为8.71%⑵.糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症，且随着糖尿病患病率的显著上升，糖尿病肾病已逐渐成为终末期肾病的主要病因[3].有研究⑷表明，核因子E2相关因子2-Kelch-likeECH-associatedprotein1(Nrf2-Keap1)在2型糖尿病中起到重要作用.氧化应激是肾脏疾病的主要致病和加重因子，Nrf2-Keap1系统被认为是肾脏保护的治疗靶点，核因子E2相关因子2 (Nrf2)的激活通过保护细胞免受氧化损伤来防止肾脏疾病的进展5.因此，Nrf2激活剂在将来可开发成药物用来预防肾脏疾病，但目前还没有有效的药物.本文就NRF2/Keap1信号通路在糖尿病肾脏疾病中的作用作一综述.1Nrf2/Keap1信号通路Nrf2是由7个功能结构域(Neh1-7)组成的605收稿日期：2019-07-02作者简介：蒋达成(1994—),女，硕士研究生，主要从事内分泌与代谢疾病的研究.通信作者:刘建英，教授,E-mail：JYT-88@ .个氨基酸转录因子，其中N端Neh2结构域是抑制蛋白Keap1的结合位点，它在两个地方与Keap1同源二聚体结合Neh1结构域具有基本的亮氨酸拉链基序，允许Nrf2与ARE序列结合［78］.Keap1是一种由624个氨基酸组成的富含半胱氨酸的同源二聚体锌脂蛋白，作为Cul3-Rbx E3泛素连接酶复合物的适配器，Keap1由6个结构域组成，Keap1通过其Kelch结构域与Nrf2结构域结合9.抗氧化应激反应的中心是Nrf2/keap1信号通路，它调节众多抗氧化基因的转录，维持细胞内环境稳定，并在造成损害之前处理和消除致癌物质和毒素.Nrf2在非应激状态下被Nrf2特异的E3-泛素连接酶的亚基蛋白Keap1捕获,并通过泛素-蛋白酶体途径降解.而在氧化应激状态下，产生的亲电分子与Keap1反应，从而抑制Keap1与Nrf2的结合.逃离Keap1捕获和降解的Nrf2会转移到细胞核中［1011］.Nrf2通过与其下游的识别序列结合而激活其靶基因的转录，从而发挥细胞保护作用.2氧化应激与糖尿病肾病慢性肾脏疾病患者线粒体呼吸系统受损既是氧化应激增强的结果，也是氧化应激的原因.慢性肾脏疾病进展到晚期与活性氧簇(ROS)的显著增加有关，肾脏疾病发生和发展的主要加重因素是氧化应激［12-14］.糖尿病肾病是导致慢性终末期肾病的主要原因之一.在糖尿病肾病的发生和发展中起着关键作用之一的是氧化应激和细胞功能的改变.血管紧张素n可通过NADPH氧化酶产生活性氧，阻断肾素-血管紧张素系统可减少ROS的产生，延缓肾脏疾病的进展，但是进展仍然存在，因为有多个ROS产生源的存在，如线粒体，故确定新的治疗靶点在防止肾脏损害进展中的重要性［15］.基础研究［16］表明，硫化氢可以降低ROS上调SIRT1,抑制糖尿病肾病大鼠氧化应激，从而对糖尿病肾病起保护作用.MOU等［17］研究表明，在糖尿病小鼠模型中口服可五味子乙素可减轻由高血糖引起的肾损伤，并且五味子乙素对糖尿病肾病的保护作用与抑制炎症反应和氧化应激有关.3Nrf2/Keap1与糖尿病肾病Nrf2对很多疾病的发展具有保护作用.在临床试验中，Nrf2的激活通过增强呼吸道疾病、镰状细胞病、糖尿病、内毒素坏死等动物模型的抗炎和抗氧化应激反应而发挥作用［1820］.近年来.越来越多的研究［2122］证明，Nrf2/Keap1系统在糖尿病肾病发生发展中起到保护作用.天然物质具有抗氧化和抗炎活性，全草、植物或种子及其有效成分通过激活Nrf2/Keap1通路,减轻氧化应激所致的肾损伤，增强抗氧化系统，减轻炎症过程和纤维化［23］,以完成对糖尿病肾病的治疗作用.青藤碱是Nrf2信号的激活剂，能够显著提高Nrf2蛋白水平、Nrf2核转位、Nrf2转录能力及下游蛋白表达，青藤碱可治疗肾病小鼠，能减轻肾脏损伤和炎症反应，平衡肾组织氧化应激，改善病理蛋白表达，并具有Nrf2依赖性［24］.菊脂酸是一种良好抗氧化和抗炎作用的天然产物，实验中证明菊脂酸可通过激活Nrf2和减弱ROS来抑制甲氨喋吟所致的急性肾损伤，防止肾组织学改变，改善肾功能指标,增强抗氧化能力［25］.Nrf2在预防肾脏疾病进展中的作用已经通过使用Nrf2激活剂CDDO-咪唑的药理学方法在啮齿动物中得到了证实.C66是一种新型的姜黄素类似物，具有很高的生物利用度，可以改善小鼠的糖尿病肾病.WU 等旳研究发现,C66通过增加miR-200A和抑制miR-21,从而提高Nrf2功能，从而改善糖尿病肾病.链脲佐菌素诱导的Nrf2基因敲除小鼠及其野生型小鼠在20周后出现了明显的肾脏氧化损伤、炎症、细胞凋亡、纤维化、蛋白尿等，而丁酸钠治疗后能够抑制组蛋白去乙酰化酶活性，增加Nrf2及其下游靶基因血红素加氧酶1和NADPH1的表达来改善糖尿病肾病［28］.绿原酸是一种广泛存在于咖啡饮品、水果和蔬菜中的多酚类物质，具有免疫保护、抗氧化和抗炎作用，有研究通过动物实验证明绿原酸增加了Nrf2的核转位和血红氧合酶1的表达，对糖尿病肾病起保护作用，能够预防糖尿病肾病［29］.表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶中含量最丰富、最有效的儿茶素，已有报道可用于治疗糖尿病肾病.EGCG被认为是Nrf2的有效激活剂，在糖尿病氧化应激的细胞防御和糖尿病肾病的预防中起着关键作用，Nrf2在EGCG对糖尿病肾病的保护中起着关键作用；EGCG对Keap1蛋白的失活可能介导了EGCG激活NRF2的功能［0］.4展望Nrf2/Keap1信号通路是机体抗氧化应激的重要机制之一.近年来越来越多的证据证明Nrf2/ Kea p1系统对糖尿病肾病的保护作用.未来需要更多的证据、临床实验以及研发设计Nrf2激活剂药物来进一步证实Nrf2对糖尿病肾病的保护作用，从而为糖尿病肾病的防治提供新的依据.参考文献：「1］JIMENEZ OSORIO A S,GONZALEZ REYES S,GARCIANINO W R,et al Association of Nuclear Factor-Erythroid2-RelatedFactor2,thioredoxininteracting protein,and Heme Oxygenase-1genepolymorphismswithdiabetesandobesityinmexican patients[J]．Oxid Med Ce l Longev,2016,2016：7367641．[]王善志，朱永俊，唐文庄，等.中国成人及老年人群慢性肾脏病患病率Meta分析JJ].中国老年学杂志,017,7(21):5384-5388. 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Nrf2相关知识普及
Keap1-Nrf2-ARE信号通路氧化应激产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）直接或间接地损伤细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。
机体形成了一套复杂的氧化应激应答系统，当暴露于亲电子试剂或活性氧刺激时，能诱导出一系列的保护性蛋白，以缓解细胞所受的损害。
Nrf2（NF-E2-related factor 2）是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE（antioxidant response element）相互作用，调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。
Nrf2与Keap1的结构特征Nrf2是CNC转录因子家族成员，含有6 个高度保守的结构域Neh（Nrf2-ECH homology），分别被命名为Nehl-Neh6。
Nehl 区包含1 个C端亮氨酸拉链结构bZip（basic leucime zipper），bZip与细胞核内小Maf 蛋白（small Maf proteins）形成异二聚体，使Nrf2 能够识别、结合ARE，从而启动目标基因转录。
Neh2区是Nrf2与胞浆蛋白Keap1（Kelch-like ECH-associated protein-1）结合区，含有ETGE基序、DLG基序两个结合位点。
Neh4、Neh5是参与启动下游基因转录的结构域，当进入细胞核的Nrf2以Nrf2-Maf 的形式与ARE 结合后并不能立即启动转录，尚需要其他辅助蛋白如CREB结合蛋白、转录激活剂与Nrf2 的Neh4，Neh5两个结构域结合后，才能启动转录过程。
Keap1是Nrf2在细胞质中的结合蛋白，并与肌动蛋白结合锚定于胞浆中，含有5个结构域，分别为N端结构域（NTR）、干预区（IVR）、BTB区、双甘氨酸重复区（DGR）和C端结构域（CTR）。
其中DGR区也叫Kelch区，是Keap1与Nrf2的结合区，同时也是与胞浆内肌动蛋白结合的位点；IVR区富含半胱氨酸，是整个蛋白的功能调节区；BTB 区与看Keap1同源二聚有关。
抗氧化相关的信号通路
抗氧化相关的信号通路
抗氧化相关的信号通路包括以下几个方面：
1. Nrf2-Keap1 通路：Nrf2（核因子 E2 相关因子 2）是一种转录因子，它在细胞抵御氧化应激和维持内环境稳定方面起着关键作用。
在正常情况下，Nrf2 与 Keap1（kelch 样ECH 相关蛋白 1）结合，使其处于失活状态。
当细胞受到氧化应激时，Keap1 与 Nrf2 解离，Nrf2 得以活化并转移到细胞核，诱导一系列抗氧化基因的表达。
2. MAPK 通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是一个重要的信号转导通路，参与细胞增殖、分化和应激反应等过程。
其中，ERK（细胞外信号调节激酶）、JNK（c-Jun N 端激酶）和 p38 MAPK 通路与抗氧化应激密切相关。
这些通路的激活可以诱导抗氧化酶的表达，增强细胞的抗氧化能力。
3. PI3K-Akt 通路：磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-Akt 通路在细胞生长、存活和代谢等方面起着重要作用。
该通路的激活可以促进抗氧化酶的表达，并抑制氧化应激诱导的细胞凋亡。
4. AMPK 通路：AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是一种能量感受器，在细胞能量代谢中起着关键作用。
当细胞内能量水平降低时，AMPK 被激活，进而调节一系列与能量代谢和抗氧化相关的基因表达。
这些信号通路在抗氧化应激中起着重要的调节作用，它们的活化或抑制可以影响细胞的抗氧化能力，进而影响细胞的存活和功能。
Keap1_Nrf2_ARE通路在分子毒理学中的研究进展
用 Keap1 干扰则使 UVA 诱导的凋亡敏感性恢复至 原来水 平[ 38] 。 用抗 Fas 抗体或 TNF_α诱导 后 , Nrf2 缺失小鼠表现出比野生型小鼠更严重的肝炎[ 44] 。
目前研究认 为 Nrf2 调节凋亡的敏 感性可能有
两种途径 :其一 , Nrf2 是 Fas 诱导凋亡的抑制物 , 即 反义或膜通透负显性多肽失活的 Nrf2 能使细胞对
的 Nrf2 靶基因范围包括 NADPH 产生的酶如苹果酸 酶 、葡萄糖_6_磷酸脱氢酶(G_6_PD)[ 11 , 12] 、Ⅱ相解毒酶 如 MRP1[ 13] 和一组 26S 蛋白酶亚单位[ 14 , 15] 。
通过同时检测过度表达 bZIP 蛋白的细胞表型
和缺乏该因子的细胞和组织的情况 来评价 Nrf2 调 控解毒 抗氧化基因的作用 。 研究发现 : Nhomakorabea暂转染野
摘要 : 转录因子 NF_E2 相关因子 2(Nrf2)和它的胞质接头蛋白 Keap1 是细胞抗氧 化反应的 中枢调节者 , Nrf2 通 过与抗氧化 反 应元件(ARE)相互作用 , 诱导编码抗氧化蛋 白和 Ⅱ 相解 毒酶的表 达 , 在细胞 的防御 保护中发 挥重要 作用 。 Keap1_Nrf2 ARE 通 路在抗肿瘤 、抗应激 、调节 GSH 合成 、抗凋亡 、抗炎症反应 、神经 保护等方 面发挥 着广泛 的细胞 保护功 能 。 本文综 述了 Keap1_ Nrf2 ARE 通路的最新研 究 , 重点介绍其在分子毒理学中的研究进展 。 关键词 :氧化应激 ;Nrf2;抗氧化反应元件 中图分类号 : R994 文献标识码 : A 文章编号 : 1001-1226(2006)03-0129-07
miR-141-3p通过调节Keap1-NRF2
实验研究miR-141-3p通过调节Keap1-NRF2/ARE信号通路对急性呼吸窘迫综合征大鼠肺纤维化的影响龙光文，张谦，杨秀林，孙鸿鹏，吉春玲摘要：目的探讨miR-141-3p对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）大鼠肺纤维化的影响及作用机制。
方法将大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组、agomir-NC组、miR-141-3p agomir组，每组10只；除对照组外，其余大鼠采用脂多糖（LPS）滴注法构建ARDS模型；将大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞RLE-6TN细胞分为NC组、LPS组、miR-NC组、miR-141-3p mimics组、miR-141-3p mimics+pcDNA组、miR-141-3p mimics+NRF2与Kelch样环相关蛋白1（Keap1）组，除NC组外，其余各组建立LPS细胞模型；qPCR检测肺组织和细胞中miR-141-3p、Keap1mRNA表达；Western blot检测肺组织和细胞上皮型钙黏附素（E-cadherin）、神经型钙黏附素（N-cadherin）、微管相关蛋白轻链3B（LC3B）、自噬相关基因Beclin-1、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原（Col-Ⅰ）、Keap1、核因子E2相关因子2（NRF2）、血红素氧合酶1（HO-1）表达；HE和Masson染色观察肺组织病理变化并进行肺损伤评分和肺纤维化面积评分；试剂盒检测肺组织羟脯氨酸（Hyp）；酶联免疫吸附试验（ELISA）检测炎性因子白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α和氧化应激指标丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平；双萤光素酶报告实验验证miR-141-3p与Keap1靶向关系。
结果ARDS大鼠肺组织和细胞中miR-141-3p表达下调，Keap1表达上调（P＜0.05）；过表达miR-141-3p可降低大鼠肺组织病理损伤和纤维化程度、Hyp含量，上调肺组织和细胞中SOD、E-cadherin、LC3B、Beclin-1、NRF2、HO-1表达，下调IL-1β、TNF-α、MDA、N-cadherin、α-SMA、Col-Ⅰ、Keap1表达（P＜0.05）；过表达Keap1可逆转过表达miR-141-3p对ARDS大鼠肺泡上皮细胞损伤的改善作用（P＜0.05）；双萤光素酶报告基因实验证实miR-141-3p与Keap1可能存在靶向调控关系。
Keap1-Nrf2ARE信号通路抗氧化机制及抗氧化剂的研究进展
动物医学进展,021,42(4)=89-94Progress in Veterinary MedicineKeap1-Nrf2/ARE信号通路抗氧化机制及抗氧化剂的研究进展熊款款，谭磊，王爱兵*，杨凌宸*(湖南农业大学动物医学院，湖南长沙410128)摘要:Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)核因子E2相关因子2(Nrf2)抗氧化反应元件(ARE)信号通路参与抵抗外界氧化应激反应，不仅是抵御氧化损伤的重要防御系统，也是增强机体抗氧化能力的关键信号通路。
许多疾病如糖尿病、呼吸系统疾病、癌症、神经退行性疾病和炎症等，均与氧化损伤相关。
这些疾病会导致Keap1-Nrf2/ARE信号通路发生紊乱，进而产生严重后果。
抗氧化剂可通过调节Keap1-Nrf2/ ARE通路，增强机体抗氧化能力，从而减轻氧化损伤。
常见的抗氧化剂包括植物多酚类、含硫化合物类和含硒化合物类等，不同抗氧化剂在Keap1-Nrf2/ARE信号通路中发挥不同的作用。
论文通过阐述Keap1-Nrf2/ARE分子结构，并分析该通路发挥抗氧化作用的机制，进而讨论不同种类的抗氧化剂通过Keap1-Nrf2/ARE信号通路调节机体抵抗氧化损伤的分子机制，明确Keap1-Nrf2/ARE信号通路在机体里发挥的重要生物学作用。
关键词：Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1；核因子E2相关因子2；抗氧化反应元件；抗氧化剂；抗氧化机制中图分类号:S852.2文献标识码：A文章编号=007-5038(2021)04-0089-06氧化应激是指动物机体受到有害刺激时，体内活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)等产生过多，超过机体对其清除能力，进而导致氧化还原系统失衡，引起细胞内脂质、蛋白质和核酸的氧化性应激，最终引发细胞凋亡和组织器官损伤［1］.研究发现，细胞抵御氧化应激的关键通路是Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)核因子E2相关因子2 (Nrf2)抗氧化反应元件(ARE)［］。
Nrf2ARE通路与糖尿病及并发症的关系
作者单位：646000 四川 泸州，泸州医学院附属医院内分泌科（李 程、万 沁） 通信作者：万 沁，E-mail：wanqin3@
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西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013
（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽硫转移酶 （GST）、血红素加氧酶（HO-1）等表达［3］，发挥细胞保 护作用。 1.2 Nrf2/ARE 通路的功能 Nrf2/ARE 信号通路对 细胞的保护作用主要体现在机体抗氧化应激、抗炎症 反应、抗动脉粥样硬化等抗氧化还原方面。Nrf2 缺失 或激活障碍导致的动脉粥样硬化、炎症反应等病变与 氧化应激源的细胞毒性增强密切相关。 1.2.1 抗氧化应激 氧化应激是由于机体氧化与抗 氧化机制失衡，体内活性氧（Reactive oxygen species, ROS）蓄积增多，引起机体损伤的一种状态。高糖时， 细胞内的葡萄糖氧化增加，超过呼吸链的处理能力时 就会发生单电子传递，线粒体内 ROS 产生增加。高 糖增加体内二酰甘油（DAG）合成，激活蛋白激酶 C （PKC）途 径 ，引 起 细 胞 内 烟 酰 胺 嘌 呤 二 核 甘 磷 酸 （NADPH）氧化产生大量 ROS。ROS 导致组织细胞氧 化应激损伤和慢性炎症反应，加重 IR，引发糖尿病大 血管病变［4］。
通路在糖尿病大血管、微血管并发症的发生发展中的作用与机制进行了综述。
［关键词］ 糖尿病；Nrf2/ARE 通路；氧化应激；炎症反应；胰岛素抵抗；大血管并发症；微血管并发症
［中图分类号］ R 756.3
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1672-7193（2013）01-0045-04
are抗氧化反应元件结构
抗氧化反应元件（Antioxidant Response Elements，简称ARE）是一类存在于基因启动子区域，能够响应氧化应激并调控相关基因表达的顺式作用元件。
它们在生物体的抗氧化防御机制中扮演着至关重要的角色。
本文将详细阐述ARE的结构特点、功能以及相关的信号通路。
一、ARE的结构特点1. 基因定位：ARE主要位于细胞保护基因的启动子区域，这些基因包括抗氧化酶、药物代谢酶等。
这些基因在应对氧化应激过程中发挥重要作用。
2. DNA序列：ARE的核心序列为5'-GGA/TTC-3'，其中GGA和TTC分别代表两个碱基对，它们在DNA分子中以特定的顺序排列。
此外，ARE还包括一些保守的序列如5'-GTG-3'和5'-TTC-3'，这些序列对于维持ARE的功能至关重要。
3. 表观遗传修饰：ARE区域通常呈现出较低的甲基化水平，这有利于基因的转录。
在氧化应激条件下，ARE区域的甲基化水平会进一步降低，从而激活相关基因的表达。
二、ARE的功能1. 调控基因表达：在氧化应激条件下，ARE可以与核因子E2相关因子2（Nrf2）结合，从而激活下游抗氧化基因的表达。
这些基因编码的蛋白质具有清除活性氧、保护细胞免受氧化损伤的作用。
2. 抗氧化防御：通过激活抗氧化基因，ARE在抗氧化防御机制中发挥关键作用。
抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等能够清除体内的活性氧，降低氧化应激对细胞的损伤。
3. 药物代谢：ARE还参与调控药物代谢酶的表达，如细胞色素P450家族。
这些酶在生物体的解毒过程中发挥重要作用，能够降低药物、毒素等对细胞的毒性作用。
三、ARE相关的信号通路1. KEAP1-Nrf2/ARE信号通路：在正常生理条件下，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）结合，处于非活性状态。
在氧化应激条件下，Keap1与Nrf2解离，Nrf2进入细胞核与sMAF蛋白形成异二聚体，与ARE结合，激活抗氧化基因的表达。
Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其激活剂的研究进展
收稿日期：２０１９－０７－１０，修回日期：２０１９－０８－１７ 基金项 目：甘 肃 中 医 药 大 学 引 进 人 才 科 研 启 动 基 金 项 目 （Ｎｏ
２０１６ＹＪＲＣ－０４）；甘肃省高 校 中 （藏 ）药 化 学 与 质 量 研 究 省级重点实验室开放基金项目（Ｎｏｚｚｙ－２０１６－０５） 作者简介：姚 娟（１９８７－），女，博士，副教授，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｏｊｕａｎ０５＠１６３．ｃｏｍ
Ｆｉｇ２ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｏｍａｉｎｓｉｎＮｒｆ２ Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｖｅｋｅｙｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓａｒｅｍａｒｋｅｄｗｉｔｈ（）
Ｆｉｇ１ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｏｍａｉｎｓｉｎＫｅａｐ１ Ｔｈｅｒｅｄｏｘｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓａｒｅｍａｒｋｅｄｗｉｔｈ（）
１．２ Ｎｒｆ２ Ｎｒｆ２是 ｂＺｉｐ转录因子和 ＣＮＣ转录因子家族中 的一员，人类 Ｎｒｆ２蛋白含有 ６０５个氨基酸残基，组成从 Ｎｅｈ１ 到 Ｎｅｈ６的 ６个保守结构域，如 Ｆｉｇ２所示［４］。Ｎｅｈ１具有 ｂＺ ｉｐ序列，负责与 Ｍａｆ蛋白的异源二聚化，Ｎｒｆ２Ｍａｆ二聚体可 以结合在 ＡＲＥ上，诱导基因的表达。在 Ｎ末端，Ｎｅｈ２区域 包含 ＤＬＧ和 ＥＴＧＥ序列，可以结合在 Ｋｅａｐ１的 Ｋｅｌｃｈ区域 上，负性调 控 Ｎｒｆ２的 转 录 活 性。Ｎｅｈ３区 域 位 于 Ｃ末 端， Ｎｅｈ４和 Ｎｅｈ５可以通过结合到组蛋白乙酰转移酶上，调解 Ｎｒｆ２的反式激活。Ｎｅｈ６对 Ｎｒｆ２具有不依赖于 Ｋｅａｐ１的负性 调控作用［４］。人类 Ｎｒｆ２蛋白上含有 ６种半胱氨酸残基，半 胱氨 酸 （Ｃｙｓ１８３、Ｃｙｓ５０６）和 另 外 ２个 关 键 氨 基 酸 残 基 （Ｓｅｒ４０、Ｔｙｒ５６８）也可以通过氧化磷酸化，调控 Ｎｒｆ２的定位和
Keap1-Nrf2／ARE通路在肺癌中的研究进展
【摘要】 Ｋｅａｐｌ—Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路是机体抗氧化应激的重要保护通路 ，其核心成员为核 因子 Ｅ２相 关因子 ２ （Ｎｒｆ２）、Ｋｅｌｃｈ样环 氧 氯 丙烷 相 关蛋 白 一１（Ｋｅａｐ１）及 抗氧 化反 应元件 （ＡＲＥ）。Ｎｒｆ２是 细胞抗 氧化应 激 的 关 键 调控 因子 之 一 ，其 负调 控蛋 白为 Ｋｅａｐｌ，Ｎｒｆ２与 ＡＲＥ结合 可启动 下 游靶 基 因的表 达 。Ｋｅａｐｌ—Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通 路 与 多种 癌症 密切 相 关 ，该 通 路 在 肺 癌 中的 作 用 非 常 复 杂 ，显 示 出促 癌 与 防癌 的 双 向 作 用 。本 综 述 将 对 Ｋｅａｐｌ—Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路 及其 在肺 癌 中的研 究进展 进行 阐述 ，并 重点 阐述 肺 癌 中 Ｎｒｆ２和 （或 ）Ｋｅａｐｌ突 变以及 针 对 Ｋｅａｐｌ～Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路 的肺 癌 治疗 策略 。
【关键词】 核因子 Ｅ２相关因子 ２；Ｋｅｌｃｈ样环氧氯丙烷相 关蛋 白 一１；肺肿瘤
世界 范 围内，肺 癌是发 病 率和病 死 率最 高的 恶性 疾病 ，对人 类健 康危 害极 大…。我 国癌症 中心 统计数 据显 示 ，２０１５年 中国预计将有 ７３．３万例新发肺癌病例 以及 ６１．０万例肺癌死 亡病例 ，我 国恶性肿 瘤的发病 率 和病 死率 ，肺癌 同样 位居 首位 。许 多肺 癌 患者确诊 时 已经处于无法手 术的肿 瘤 晚期 ，常规放化 疗 效果 欠 佳 ，５年 生存率仅 １５％ ，肺癌 患者的不 良预后 与肿瘤组 织 对 化 疗 的 耐 药 以 及 肿 瘤 组 织 的 辐 射 抗 性 密 切 相 关 Ｊ。近 些年来 ，随 着分子 生物 学与 分子遗 传 学的迅 速 发 展 ，人 们 对 肺 癌 发 病 分 子 机 制 的认 识 不 断 深 入 ，肺 癌的发 生同其他 肿瘤一样 ，与 关键调控通路功能异 常密 切相关。Ｋｅｌｃｈ样环氧氯丙烷相关蛋 白 一１（Ｋｅａｐ１）一核 因子 Ｅ２相 关因子 ２（Ｎｒｆ２）／抗 氧化反 应元件 （ＡＲＥ）通 路 是抵御各种氧化 应激的重要保 护通路 ，与前 列腺 癌、 肝 癌 、乳腺癌及肺 癌等 多种癌症密切相关 ，该通路在 肺癌 中的作 用非常复杂 ，具有促 癌与防癌的双 向作用 ， 其在肺癌 中的作 用研 究近 些年来 已成为研 究热 点。本 综述将对 Ｋｅａｐｌ—Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路 及 其在 肺 癌 中的研 究进展 进 行 阐述 ，并 重 点 阐述 肺 癌 中 Ｎｒｆ２和 （或 ） Ｋｅａｐｌ突 变 以及 针 对 Ｋｅａｐｌ—Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路 的 肺 癌 治 疗 策略 。
Keap1—Nrf2—ARE信号通路与aGVHD的关系
Keap1—Nrf2—ARE信号通路与aGVHD的关系造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统恶性疾病重要的手段之一，但是移植后移植物抗宿主病（GVHD）的发生，严重影响HSCT患者的预后及生活质量。
目前研究aGVHD机制发现氧化应激、炎症反应及Th1/Th2平衡均参与其中；而Keap1-Nrf2-ARE信号通路是抗氧化应激、减轻炎症反应及调节Th1/Th2分化平衡的主要通路，本文就该信号通路与aGVHD的关系做一综述。
标签：移植物抗宿主病；信号通路造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）目前已广泛应用于血液系统疾病、先天性代谢性疾病和免疫缺陷性疾病等治疗[1]，但是异基因造血干细胞移植后部分患者出现急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。
Jagasia等[2]对1999-2005年国际骨髓移植研究中心5561例恶性血液病患者异基因移植后aGVHD的发生率、总生存率及移植相关死亡率進行研究，发现在同胞和无关供者异基因造血干细胞移植中B-D级aGVHD发生率分别为39%和59%、5年移植相关死亡率分别为31%和40%、总体生存率分别为46%和33%，该研究显示异基因移植后aGVHD具有较高的发生率及死亡率。
aGVHD的发病机制包括以下三个阶段。
（1）预处理方案导致的组织损伤：APC（抗原提呈细胞）活化及LPS（脂多醣）进入循环，刺激供者T细胞分泌大量细胞因子如TNF-α和IL-1，损伤组织；（2）异种T细胞活化与扩增阶段：APC 活化后，形成HLA-肽复合物将抗原提呈给T细胞，促进效应T细胞的增殖和进一步分化，产生更多的炎性细胞因子，形成细胞因子风暴，主要包括TNF-α、IL-1和IL-6，作用于效应细胞，攻击受者靶器官；（3）细胞毒性T细胞直接的、炎症因子间接的对靶器官的损伤[3]。
目前对aGVHD的研究主要集中在T细胞和B细胞等特异性免疫领域，在过去几十年中，造血干细胞移植已经取得实质性进展，对免疫细胞或具有免疫调节作用的细胞、细胞因子在调控移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应关系的作用方面有许多动物实验和临床早期的研究，取得了一定的认识[4]。
Keap1-Nrf2-ARE信号通路与酒精性肝病氧化应激损伤研究进展
广东化工2021年第1期· 132 · 第48卷总第435期Keap1-Nrf2-ARE信号通路与酒精性肝病氧化应激损伤研究进展黄如，安胜选，王禹婷，张轶潇，冯澜*(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154000)[摘要]在我国，酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)仅次于病毒性肝炎，已成为引起肝功损害的第二大病因。
氧化应激损伤和肠源性内毒素血症学说在ALD的病理生理中发挥着着极其重要的作用。
Keap1-Nrf2-ARE通路下游的II相代谢酶及抗氧化蛋白/酶在抗氧化应激损伤作用中占据极其重要的地位。
基于此，本文主要从Keap1-Nrf2-ARE信号通路基本结构、所调控的下游靶蛋白及酒精性肝病的研究进展作一阐述。
[关键词]酒精性肝病；氧化应激；Keap1-Nrf2-ARE信号通路[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2021)01-0132-02Keap1-Nrf2-ARE Signaling Pathway and Oxidative Stress Damage in AlcoholicLiver DiseaseHuang Ru, An Shengxuan, Wang Yuting, Zhang Yixiao, Feng Lan*(The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000, China)Abstract: In China, alcoholic liver disease(ALD) which is only to viral hepatiti has became the secondly reason that leading liver function damage. Oxidative stress injury and intestinal endotoxemia play an significant role in the pathophysiology of ALD. II phase metabolic enzymes and antioxidant proteins/enzymes downstream of Keap1-Nrf2-ARE pathway play an significant role in antioxidant stress injury. Based on this, this paper mainly reviews the basic structure of Keap1-Nrf2-ARE signal pathway, the regulated downstream target proteins and the research progress of alcoholic liver disease.Keywords: Alcoholic liver disease；oxidative stress injury；Keap1-Nrf2-ARE pathway氧化应激损伤和肠源性内毒素血症学说在ALD的病理生理中占据着极其重要的作用。
褐藻素通过调控Nrf2Keap1通路缓解糖尿病大鼠心肌肥大
糖尿病心肌病（DCM ）是糖尿病主要并发症之一，最终可发展成心衰，导致糖尿病病人的死亡。
据临床研究调查，糖尿病患者相比于非糖尿病患者其心力衰竭发生率高至2~4倍［1］。
DCM 早期主要表现为糖尿病背景下心室壁肥厚和舒张功能受损，晚期进一步发展为心脏纤维化和收缩功能障碍［2］。
心脏肥大分为生理性肥大和病理性肥大，以心脏肥大，细胞凋亡和纤维化为特征的病理性肥大最终会导致心力衰竭［3］。
心脏肥厚主要表现在胎儿基因心房利尿钠肽（ANP ）、脑利尿钠肽（BNP ）、β-肌球蛋白重链（β-MHC ）的表达增加［4］，及细胞Fucoxanthin regulates Nrf2/Keap1signaling to alleviate myocardial hypertrophy in diabetic ratsZHENG Dongxiao,CHEN Linlin,WEI Qihui,ZHU Ziran,LIU Zilue,JIN Lin,YANG Guanyu,XIE Xi School of Pharmaceutical Sciences,Hainan University,Haikou 570228,China摘要：目的探索褐藻素（FX ）对糖尿病心肌病的保护效应和作用机制。
方法腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，进行分组：糖尿病组（DM ）、褐藻素干预糖尿病组（DM+FX ）和二甲双胍干预糖尿病组（DM+Met ），另取正常大鼠给予正常喂养作为正常组（Con ）。
造模成功后连续12周每日灌胃给药，褐藻素组每日给予200mg/kg 褐藻素灌胃，二甲双胍组每日给予230mg/kg 灌胃，糖尿病组同步灌胃生理盐水。
HE 染色观察各组大鼠心脏细胞肥大情况；Western blot 法检测大鼠心脏中纤维化蛋白TGF-β1和FN 蛋白表达水平。
H9C2细胞分为3组：正常糖组（NG ，5.5mmol/L 葡萄糖）、高糖组（HG ，45mmol/L 葡萄糖）和褐藻素干预高糖组（HG+1μmol/L FX ）。
Keap1-Nrf2信号通路与细胞氧化应激反应相关性研究进展
Keap1-Nrf2信号通路与细胞氧化应激反应相关性研究进展陈光海;刘晓平
【期刊名称】《医学理论与实践》
【年(卷),期】2016(029)015
【摘要】来自于外界环境的刺激破坏了机体内的氧化还原平衡，使细胞产生氧化应激。
为了应对氧化应激所产生的毒性作用，机体内细胞在进化的过程中产生了一系列相对复杂的机制来应对氧化应激。
Keap1‐Nrf2信号通路被激活，核转录因子N rf2入核并激活多种抗氧化基因转录，从而减轻了ROS和亲电性物质所引起的细胞损伤，维持机体内的氧化—抗氧化的生理平衡。
本文就氧化应激反应、Keap1‐Nrf2通路以及两者之间的相关性研究做一综述。
【总页数】4页(P2012-2015)
【作者】陈光海;刘晓平
【作者单位】皖南医学院，安徽省芜湖市 241000;皖南医学院，安徽省芜湖市241000
【正文语种】中文
【中图分类】R363
【相关文献】
1.keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性研究进展 [J], 李振喜
2.Keap1-Nrf2/ARE信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病 [J], 盛冬琴
3.Keap1-Nrf2/ARE信号通路及其在畜禽抗氧化中的研究进展 [J], 窦彩霞; 王倩; 安建勇; 乔家运
4.眼针治疗卒中的临床疗效及Keap1-Nrf2/ARE信号通路与细胞氧化应激反应相关性研究 [J], 赵悦;张威;崔宇;尹慧丝
5.基于Keap1-Nrf2/ARE信号通路的多糖对氧化损伤调控作用研究 [J], 夏雪芬;董施彬;李兆云;刀金威;杨琦
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基于Keap1-Nrf2-ARE信号通路探讨益气活血法防治糖尿病肾病
基于Keap1-Nrf2-ARE信号通路探讨益气活血法防治糖尿病肾病周吉;王子晨;阴永辉【期刊名称】《中医学报》【年(卷),期】2022(37)4【摘要】Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1)-核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)-抗氧化响应元件(antioxidant response element, ARE)作为重要的抗氧化应激通路,通过调控氧化应激,能够多方面调节DKD发病机制,改善DKD。
益气活血类中药能够激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路、下调活性氧含量、调控Keap1-Nrf2解离、促进Nrf2入核、激活ARE抗氧化应激元件以及调节下游抗氧化蛋白因子表达,从而改善DKD。
目前,仍缺乏以Keap1-Nrf2-ARE通路为介导从细胞、分子及上游基因调控层面对糖尿病及其并发症的研究,且益气活血类药物的相互作用及对Keap1-Nrf2-ARE信号通路的影响尚未明确。
今后需针对DKD氧化应激的病理机制,进一步加强临床试验及动物实验,积极寻找具有促进Keap1-Nrf2解离、Nrf2入核等作用的激动剂,以激活Keap1-Nrf2-ARE通路,为临床防治DKD药物的发掘提供方向。
【总页数】9页(P742-750)【作者】周吉;王子晨;阴永辉【作者单位】山东中医药大学;山东中医药大学附属医院【正文语种】中文【中图分类】R277.5【相关文献】1.基于PI3K/Akt信号通路探索益气活血祛风通络法治疗糖尿病肾病的作用机制2.基于Keap1-Nrf2-ARE通路维持黏膜屏障完整探讨舒胃汤防治胃溃疡的研究3.基于Keap1-Nrf2-ARE信号通路对多发性硬化症治疗的研究及展望4.基于氧化应激探讨益气活血通络法防治糖尿病肾病5.基于TGF-β1/Smads信号通路探讨丹蛭降糖胶囊对大鼠糖尿病肾病的防治作用因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Nrf2相关知识普及
N r f2相关知识普及(总2页) -CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1-CAL-本页仅作为文档封面，使用请直接删除Keap1-Nrf2-ARE信号通路氧化应激产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）直接或间接地损伤细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。
机体形成了一套复杂的氧化应激应答系统，当暴露于亲电子试剂或活性氧刺激时，能诱导出一系列的保护性蛋白，以缓解细胞所受的损害。
Nrf2（NF-E2-related factor 2）是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE（antioxidant response element）相互作用，调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。
Nrf2与Keap1的结构特征Nrf2是CNC转录因子家族成员，含有6个高度保守的结构域Neh（Nrf2-ECH homology），分别被命名为Nehl-Neh6。
Nehl区包含1个C端亮氨酸拉链结构bZip（basic leucime zipper），bZip与细胞核内小Maf蛋白（small Maf proteins）形成异二聚体，使Nrf2能够识别、结合ARE，从而启动目标基因转录。
Neh2区是Nrf2与胞浆蛋白Keap1（Kelch-like ECH-associated protein-1）结合区，含有ETGE基序、DLG基序两个结合位点。
Neh4、Neh5是参与启动下游基因转录的结构域，当进入细胞核的Nrf2以Nrf2-Maf的形式与ARE结合后并不能立即启动转录，尚需要其他辅助蛋白如CREB结合蛋白、转录激活剂与Nrf2的Neh4，Neh5两个结构域结合后，才能启动转录过程。
Keap1是Nrf2在细胞质中的结合蛋白，并与肌动蛋白结合锚定于胞浆中，含有5个结构域，分别为N端结构域（NTR）、干预区（IVR）、BTB区、双甘氨酸重复区（DGR）和C端结构域（CTR）。
调控Nrf2-Keap1-ARE信号通路的中药有效成分研究进展
调控Nrf2-Keap1-ARE信号通路的中药有效成分研究进展戈孟雪;屈强;周宏灏【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》【年(卷),期】2015(50)6【摘要】氧化应激相关性疾病影响着人们的健康生活,Nrf2-Keap1-ARE信号通路是细胞氧化应激反应中的关键通路,其下游调控的II相代谢酶、抗氧化酶和药物转运蛋白参与肿瘤耐药和抗氧化应激。
本文从Nrf2与Keap1结构功能、Nrf2-Keap1-ARE信号通路调节机制等方面,就可作用于Nrf2-Keap1-ARE信号通路的中药有效成分进行综述,为临床上运用中药复方及其有效成分预防和治疗氧化应激相关性疾病提供理论基础和思路。
【总页数】6页(P707-712)【关键词】中药;肿瘤;氧化应激;Nrf2【作者】戈孟雪;屈强;周宏灏【作者单位】中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学临床药理研究所遗传药理学湖南省重点实验室;中南大学湘雅医院【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.单味中药有效成分对类风湿关节炎JAK-STAT信号通路影响的研究进展 [J], 张亚坤;刘维;刘子安2.通过核因子E2相关因子2信号通路保护急性肾损伤的中药有效成分的研究进展[J], 王圳伊; 罗佳承; 阮豪南; 王露露; 张晶3.中药复方与有效成分调控NF-kB/MAPKs/JNK信号通路介导炎症反应抗AS的研究进展 [J], 肖安华; 李虹维; 颜春鲁; 汪永峰; 李海龙; 李凯欣; 徐鹏4.中药有效成分在溃疡性结肠炎相关信号转导通路中的作用研究进展 [J], 张旖晴; 魏玮; 苏晓兰; 程遥; 王欣; 许爱丽; 杨洋5.中药单体及复方调控淋巴瘤相关信号通路分子的研究进展 [J], 冯晓卫;胡琦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Keap1-Nrf2-ARE信号通路在胃腺癌细胞中的表达及意义
Keap1-Nrf2-ARE信号通路在胃腺癌细胞中的表达及意义
Keap1-Nrf2-ARE信号通路是一个重要的细胞内转录因子，可
以调控许多重要细胞功能，如氧化应激反应、细胞凋亡和细胞增殖等。
在胃腺癌细胞中，Keap1-Nrf2-ARE信号通路的表达
和活性也受到很大关注。
研究已经表明，在胃腺癌中，Keap1-Nrf2-ARE信号通路的活
性常常得到增强，这可以促进肿瘤细胞的增殖和存活。
同时，Keap1-Nrf2-ARE信号通路也可以通过调节氧化还原反应来保
护细胞免受氧化应激的伤害，这也是胃腺癌的一个重要特点。
值得注意的是，与正常细胞相比，胃腺癌细胞通常具有更高的氧化应激程度，一定程度上促进了Keap1-Nrf2-ARE信号通路
的激活。
在研究胃腺癌细胞中Keap1-Nrf2-ARE信号通路时，
科学家通常会检测几种信号通路成分的表达情况，例如Keap1、Nrf2、ARE、HO-1等。
最近的一些研究证明，Keap1-Nrf2-ARE信号通路在胃腺癌细
胞中可能具有新的意义，研究人员发现一些化合物可以通过抑制Keap1-Nrf2-ARE信号通路来抑制胃腺癌的生长和扩散。
这
为围绕Keap1-Nrf2-ARE信号通路设计新的抗癌药物提供了新
思路。
总之，Keap1-Nrf2-ARE信号通路在胃腺癌细胞中的表达和活
性对于胃腺癌的发展和治疗具有重要意义，目前该信号通路的作用和机制还需要更多的深入研究。
Nrf2-ARE信号通路在间歇性低氧胰腺组织中的作用及银杏叶提取物的干预机理
Nrf2-ARE信号通路在间歇性低氧胰腺组织中的作用及银杏叶提取
物的干预机理
引言
随着现代社会生活水平的不断提高，慢性疾病的发病率也呈逐年上升的趋势。
慢性疾
病的发病与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等因素密切相关。
而Nrf2-ARE信号通路在调节这些因素中发挥着重要的作用。
本文将着重探讨Nrf2-ARE信号通路在间歇性低氧胰腺组织中的作用，并分析银杏叶提取物对其的干预机理。
Nrf2-ARE信号通路的作用
Nrf2是一种转录因子，其主要的功能是在细胞氧化应激状态下调控一系列抗氧化反应、解毒反应和抗炎反应。
在正常情况下，Nrf2被Kelch样蛋白结合，并通过泛素化降解通路进行降解。
但在氧化应激状态下，Nrf2与Kelch样蛋白的结合受到抑制，Nrf2进入细胞核并与ARE结合，促进一系列抗氧化反应基因的转录。
这些基因编码的产物包括一系列抗氧
化酶、解毒酶和炎症因子，能够有效清除自由基、减少氧化应激损伤，维持细胞内稳态。
Nrf2-ARE信号通路在调节细胞氧化应激和抗炎反应中起着关键作用。
Nrf2-ARE信号通路在间歇性低氧胰腺组织中的作用
间歇性低氧是指在一定时间内，氧分压降低的状态。
在这种状态下，细胞内产生大量
的自由基，导致氧化应激状态的产生，从而引发一系列炎症反应和细胞损伤。
研究表明，
间歇性低氧状态下，Nrf2-ARE信号通路的活化能够显著减轻胰腺组织的氧化损伤和炎症反应，保护胰腺组织的正常功能。
实验证明，通过激活Nrf2-ARE信号通路，可促进一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，减少氧化应激损伤，从而维持胰腺组织的正常功能。
化学防癌药物keap1-nrf2信号通路活化剂的研究进展
化学防癌药物keap1-nrf2信号通路活化剂的研究进展芦秀丽;张勇【期刊名称】《辽宁大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2012(039)003【摘要】化学防癌是应用天然的或合成的化学物质来阻断、抑制或治疗癌症的过程,这一过程与肝内的Ⅱ相代谢酶的作用有关.研究表明,Keap1/Nrf2/ARE信号传导通路能有效地诱导Ⅱ相代谢酶基因的表达,而这一作用是作为碱性亮氨酸拉链蛋白家族的转录因子nrf2从胞质蛋白keap1上解离,然后转位至核内并与ARE结合后完成.这一传导通路机制加深了我们对于化学防癌机制的认识,并且为化学防癌药物的筛选提供了有效的靶点.就以Keap1/Nrf2/ARE传导通路为靶点的化学防癌药物的国内外研究进展进行了综述.【总页数】8页(P199-206)【作者】芦秀丽;张勇【作者单位】辽宁大学生命科学院,辽宁沈阳110036;辽宁省生物大分子计算模拟与信息处理工程技术中心,辽宁沈阳110036;辽宁大学生命科学院,辽宁沈阳110036;辽宁省生物大分子计算模拟与信息处理工程技术中心,辽宁沈阳110036【正文语种】中文【中图分类】Q55【相关文献】1.Keap1-Nrf2信号通路在肝再生中的作用及相关药物研究进展 [J], 白庆云2.自噬受体蛋白p62与Keap1-Nrf2信号通路在肿瘤中的研究进展 [J], 高丹丹;陈丽军;续薇3.Keap1-Nrf2/ARE信号通路及其在畜禽抗氧化中的研究进展 [J], 窦彩霞; 王倩; 安建勇; 乔家运4.Keap1-Nrf2信号通路在角膜急性紫外线损伤防治中的研究进展 [J], 朱雷5.选择性自噬接头蛋白p62与Keap1-Nrf2信号通路在神经退行性疾病中的研究进展 [J], 高雅然;胡明;吕佩源因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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清 中相 应 指 标 ； 检测 肾脏中活性氧 （ Ｒ Ｏ Ｓ ） 及超氧 化物歧 化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ ） 水平， Ｋ ｅ ｌ ｃ ｈ样 环 氧 氯 丙 烷 相 关 蛋 白 一１ （ Ｋ ｅ ａ ｐ １ ） 、 核 因子 Ｅ ２ 相关 因子 ２ （ Ｎ ｒ ｆ ２ ） 及 还 原 型 辅 酶 Ⅱ氧 化 酶 ４ （ Ｎ Ｏ Ｘ ４ ） 蛋 白表 达 ； 检测 ２ ４ ｈ尿 蛋 白等 指 标 。结 果 黄 连 素 可 显 著 降 低 Ｄ Ｎ小 鼠血 糖 ，
・
论
善 ・Байду номын сангаас
Ｊ Ｍ ｅ ｌ ａ Ｒ ｅ ｓ ， Ａ ｕ ｇ ２ ０ １ ７ ， Ｖ ｏ １ ． ４ ６ Ｎ ｏ ． ８
Ｋｅ ａ ｐ ｌ—Ｎｒ ｆ ２ ／ Ａ Ｒ Ｅ 信 号 通 路 介 导 黄 连 素 调 节 氧 化 应 激 改 善 小 鼠 糖 尿 病 肾 病
盛 冬 琴
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有关 。
关 键 词 黄 连 素 糖 尿 病 肾 病 中 图 分 类 号 Ｒ ５
氧化应激
Ｋ ｅ ａ ｐ ｌ —Ｎ ｒ ｆ ２ ／ Ａ Ｒ Ｅ信 号 通 路 Ｄ ｏＩ １ ０ ． １ １ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ － ５ ４ ８ Ｘ． ２ ０ １ ７ ． ０ ８ ． ０ ４ ４
增加胰 岛素分泌 ， 降低 ２ ４ ｈ尿 蛋 白 、 血清尿 素氮和肌酐 、 上调 Ｓ Ｏ Ｄ和 Ｎ ｒ ｆ ２水 平 ， 下调 Ｒ Ｏ Ｓ 、 Ｋ ｅ ａ ｐ ｌ及 Ｎ Ｏ Ｘ ４水 平 。 结 论 黄 连 素 具
有 改善 小 鼠 糖 尿 病 肾病 的作 用 ， 且 中、 高剂量作用较优 ， 其相关机 制可能 与调控 Ｋ ｅ ａ ｐ ｌ—Ｎ ｒ ｆ ２ ／ Ａ Ｒ Ｅ信 号 通 路 ， 从 而 改 善 氧 化 应 激
摘 方法
要 目的
采 用 小 鼠糖 尿 病 肾病 的模 型 并 结 合 氧 化 应 激 ， 探 讨 黄 连 素 改 善 糖 尿 病 并 发 症 中 肾脏 病 变 的 作 用 和 机 制 。
将 糖 尿病 肾 病 （ Ｄ Ｎ） 小 鼠 分 别 灌 胃给 予 二 甲双 胍 （ ０ ． ２ ｇ ／ ｋ ｇ ） 、 黄连素低 、 中、 高剂量 （ ０ ． ０ ３ ６ 、 ０ ． ０ ７ ２ 、 ０ ． １ ４ ４ ｇ ／ ｋ ｇ ） ８周 。检 测 血