CDKN2A基因突变与晚期非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后的相关性分析

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CDKN2A基因的三个转录变异体能有效阻滞肺癌细胞的生长的开题报告

CDKN2A基因的三个转录变异体能有效阻滞肺癌细胞的生长的开题报告开题报告题目：CDKN2A基因的三个转录变异体能有效阻滞肺癌细胞的生长研究背景和意义：肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，威胁人们的健康和生命。

据统计，每年全球新增约180万例肺癌患者，其中中国的肺癌发病率最高，约占全球肺癌发病率的一半，因此肺癌已成为我国重要的公共卫生问题。

然而，目前肺癌的治疗仍然面临诸多挑战，特别是晚期肺癌的治疗效果非常有限。

CDKN2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A）基因位于人类染色体9p21，编码p16INK4a和p14ARF，是肿瘤抑制基因。

p16INK4a是CDK4/6抑制剂，能够抑制细胞周期G1到S期的转换，从而阻止肿瘤细胞的分裂和增殖；p14ARF则能抑制MDM2的作用，从而增加p53的表达，促进细胞凋亡和细胞周期G1到S期的阻滞。

与肺癌的发生和发展有关的单核苷酸多态性位点（SNPs）通常与CDKN2A基因的异常有关，特别是CDKN2A的缺失和突变。

研究内容和方法：本研究旨在探索CDKN2A基因在肺癌中的作用及其调节机制，以及通过研究CDKN2A 基因的三个转录变异体（p16INK4a，p14ARF，p12）对肺癌细胞的生长抑制作用。

本研究将采用以下方法：1. 实验细胞系的筛选：选取不同肺癌亚型（如非小细胞肺癌，小细胞肺癌等）的肺癌细胞系（如A549，NCI-H1299）作为实验研究细胞。

2. 转染技术的应用：采用质粒转染或病毒载体介导转染的技术，将CDKN2A基因的三个转录变异体p16INK4a，p14ARF，p12分别导入肺癌细胞系。

3. 细胞增殖和凋亡分析：通过细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡等实验对照组和实验组的细胞进行定量分析。

使用CCK-8实验和蓝色染色法对实验组和对照组细胞的增殖和代谢活性进行比较和分析，使用Annexin V/PI双染等方法对实验组和对照组细胞的凋亡率和凋亡方式进行比较和分析。

不同EGFR突变位点晚期非小细胞肺癌的临床特征及对靶向药物治疗反应分析

㊃论著㊃不同ＥＧＦＲ突变位点晚期非小细胞肺癌的临床特征及对靶向药物治疗反应分析孙晓远㊀刘斌㊀蒋捍东㊀吴学玲ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１８．０３．００７作者单位：２００１２７上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸科通信作者：吴学玲，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｘｕｅｌｉｎｇ７６＠１２６．ｃｏｍʌ摘要ɔ㊀目的探讨不同表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）突变位点晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者的临床特征及其对靶向药物治疗反应的差异㊂方法收集上海交通大学医学院附属仁济医院具有ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变且接受靶向药物（ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ）治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者，以ＲＥＣＩＳＴ标准评价疗效，比较其临床特征及疗效差异㊂应用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法进行生存分析，比较其肿瘤无进展生存分布是否相同㊂应用单因素及多因素Ｃｏｘ回归分析探索疾病进展的危险因素㊂结果４２例入组患者中ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者２４例，ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者１８例㊂两组患者中除脑转移者比例有显著差异（３９％ｖｓ．４％，χ２＝８．０４２，Ｐ＝０．００５）外，其余临床及病理特征均无显著差异㊂两组患者对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的总体疗效无显著差异（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９）㊂ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者的中位无进展生存期（ＰＦＳ）长于ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者（１６个月ｖｓ．９个月，ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）㊂单因素Ｃｏｘ回归分析显示ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及肿瘤病理类型为腺癌者有较长的ＰＦＳ预测因素（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）㊂然而多因素Ｃｏｘ回归分析显示ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变并非较长的ＰＦＳ独立预测因素（Ｐ＝０．１５２）㊂结论含有ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变晚期的ＮＳＣＬＣ较含有ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的疗效更好㊂临床检测ＥＧＦＲ突变位点有助于预测疗效，指导制定治疗方案㊂ʌ关键词ɔ㊀非小细胞肺癌；㊀表皮生长因子受体突变；㊀酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子受体中图法分类号：Ｒ５６３文献标识码：ＡＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＨａｒｂｏｕｒｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ㊀㊀ＳｕｎＸｉａｏｙｕａｎ，ＬｉｕＢｉｎ，ＪｉａｎｇＨａｎｄｏｎｇ，ＷｕＸｕｅｌｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷｕＸｕｅｌｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｘｕｅｌｉｎｇ７６＠１２６．ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐａｃｔｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｍｕｔａｔｉｏｎｂｙｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｓｉｓｉｎｇｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣｈａｒｂｏｕｒｉｎｇＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌａｎｄＥＧＦＲｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８ＲｍｕｔａｔｉｏｎｗｈｏｈａｄｒｅｃｅｉｖｅｄＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＲｅｎｊｉｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＲＥＣＩＳＴ１．１ｃｒｉｔｅｒｉａ．ＢａｓｅｌｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＥＧＦＲ⁃ＴＫＩａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＥＧＦＲｇｅｎｏｔｙｐｅｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄ．ＳｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｓｗｅｒｅｅｓｔｉｍａｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＫａｐｌａｎｅ⁃Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｈａｚａｒｄｍｏｄｅｌｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｕｎｉｖａｒｉａｔｅａｎｄｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｓｔｕｄｙｉｎｄｅｎｔｉｆｉｅｄ４２ｐａｔｉｅｎｔｓｈａｒｂｏｕｒｉｎｇＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃Ｄｅｌｍｕｔａｔｉｏｎ（ｎ＝２４）ａｎｄｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎ（ｎ＝１８）ｗｈｏｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ．３９％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃Ｄｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｈａｄｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，ｗｈｅｒｅａｓ４％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎ（χ２＝８．０４２，Ｐ＝０．００５）．Ｎｏｏｔｈｅｒｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｏｓｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＮｅｉｔｈｅｒｗａｓｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＥＧＦＲ⁃ＴＫＩａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＥＧＦＲｇｅｎｏｔｙｐｅ（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９）．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎＰＦＳ，ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ２１⁃Ｌ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎ（１６ｖｓ．９ｍｏｎｔｈｓ，ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）．ＩｎａＵｎｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ，ＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｅｒｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｓｏｆｌｏｎｇｅｒＰＦＳ（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｎａｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ，ＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓｎｏｔｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｏｆｌｏｎｇｅｒＰＦＳ（Ｐ＝０．１５２）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣｈａｒｂｏｕｒｉｎｇＥＧＦＲｅｘｏｎ１９⁃ＤｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｏｆｈｉｇｈｅｒｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｌｏｎｇｅｒｍｅｄｉａｎＰＦＳｆｏｌｌｏｗｉｎｇＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｕｓ，ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｓｆｅａｓｉｂｌｅａｎｄｃａｎｈａｖｅａｖｉｔａｌｒｏｌｅｉｎｄｅｃｉｓｉｏｎｓａｂｏｕｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；㊀Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎ；㊀Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ㊀㊀肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，发病率为７３．３／１０万，标化病死率为３９．８１／１０万［１⁃２］㊂８５％９０％的肺癌是由于主动或被动吸烟所致，非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）为主要病理类型，其中吸烟者以鳞癌为主，而非吸烟者以腺癌为主［３］㊂早期手术切除的肺癌患者预后较好，但许多ＮＳＣＬＣ患者就诊时已属晚期，无手术机会，其放㊁化疗的疾病缓解率极低㊂近年来以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ）为代表的靶向治疗药物已成为ＮＳＣＬＣ不可或缺的治疗方法，而且是目前ＥＧＦＲ突变阳性晚期ＮＳＣＬＣ患者的首选治疗㊂该治疗针对性强㊁有效率高㊁缓解期长，不良反应小㊂吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，易瑞沙）和厄洛替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，特罗凯）作为最常用的ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ，能通过选择性地抑制ＡＴＰ与ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的结合，抑制其自身磷酸化阻断ＥＧＦＲ的信号传递，从而抑制肿瘤的生长㊂泰瑞沙是Ｔ７９０Ｍ突变阳性患者可选用的ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ［４］㊂ＥＧＦＲ外显子的突变状态不同导致ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的疗效差异㊂２００９年艾瑞莎泛亚研究（ＩｒｅｓｓａＰａｎ⁃ＡｓｉａＳｔｕｄｙ，ＩＰＡＳＳ）结果显示，相较于化疗，接受吉非替尼治疗的ＥＧＦＲ突变阳性肺腺癌患者具有更高的无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）及与健康相关的生活质量等［５］㊂有研究已将其应用扩大范围至所有ＮＳＣＬＣ患者［６⁃７］㊂外显子１８㊁１９㊁２０㊁２１是ＥＧＦＲ的敏感突变点，其中最常见的是１９外显子缺失（１９⁃Ｄｅｌ）突变及２１外显子Ｌ８５８Ｒ（２１⁃Ｌ８５８Ｒ）点突变㊂有研究发现含有ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ的ＮＳＣＬＣ较含有ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ的ＮＳＣＬＣ对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的亲和力更高且解离速度更慢［８］㊂研究显示在ＮＳＣＬＣ中外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者的总生存期及中位生存期均长于外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者（分别为３８ｖｓ．１７个月，Ｐ＝０．０４及３４ｖｓ．８个月，Ｐ＝０．０１）［９⁃１０］㊂但也有研究显示不同ＥＧＦＲ突变位点患者其ＰＦＳ并无差异［６］㊂目前国内对于ＥＧＦＲ突变位点与ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ疗效关系及临床特征的相关研究较少㊂本研究收集上海交通大学医学院附属仁济医院具有外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变，且接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ（吉非替尼或厄洛替尼）治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者进行回顾性分析，旨在探讨不同ＥＧＦＲ基因突变位点ＮＳＣＬＣ患者的临床特征及其对靶向药物治疗反应的差异㊂材料与方法一㊁临床资料收集２０１４年１月至２０１７年１２月就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院，具有外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变且接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ（吉非替尼或厄洛替尼）治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者，采集其临床资料㊂入组标准：①１８１００岁；②治疗前进行相关标本的ＥＧＦＲ基因检测；③具有至少１个可测量靶病灶；④接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗直至疾病进展的晚期ＮＳＣＬＣ㊂排除标准：①临床资料不完整；②接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗同时接受放化疗等其他抗肿瘤治疗者；③合并其他部位肿瘤者㊂二㊁研究方法１．ＥＧＦＲ检测方法：病变组织来源包括经支气管镜活检㊁经淋巴结及肺穿刺活检组织或胸水脱落细胞蜡块㊂所有标本均以１０％福尔马林固定，常规石蜡包埋封存㊂ＥＧＦＲ检测均在ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ使用前完成㊂检测时，首先评估检测样本保证检测所需要的肿瘤细胞的数量和比例，符合要求后使用ＯＭＥＧＡ（美国）Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ．ＦＦＰＥＤＮＡＫＩＴ从石蜡组织中提取ＤＮＡ，用ＡＲＭＳ⁃ＰＣＲ方法检测ＥＧＦＲ外显子突变情况㊂２．疗效评价方法：按ＲＥＣＩＳＴ标准评价疾病进展（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）㊁病情稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）㊁部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）㊁完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）［１１］㊂定义ＰＦＳ为首次应用分子靶向药物至明确疾病进展的时间㊂客观缓解率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ）／总例数ˑ１００％㊂疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）＝（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）／总例数ˑ１００％㊂三㊁统计学方法采用ＳＰＳＳ２４软件对数据进行统计学分析㊂ＥＧＦＲ不同突变位点的晚期ＮＳＣＬＣ患者临床特征及疗效差异的单变量分析用χ２检验，两组肿瘤无进展生存分布用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法进行生存分析，用Ｌｏｇ⁃ｒａｎｋ检验生存分布是否相同㊂应用单因素Ｃｏｘ回归分析及多因素Ｃｏｘ回归分析评估各因素对ＰＦＳ的影响，以ＨＲ值估测㊂Ｐ＜０．０５表示有统计学意义㊂结㊀㊀果一㊁患者的一般特征２０１４年１月至２０１７年１２月有４２例晚期ＮＳＣＬＣ患者通过ＡＲＭＳ方法检测到ＥＧＦＲ突变为外显子１９⁃Ｄｅｌ突变和外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变并接受ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗㊂结果显示外显子１９⁃Ｄｅｌ突变２４例（５７％），外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变１８例（４３％）㊂其平均年龄为６２．０２岁，年龄最小者３６岁，年龄最大者８２岁，女性１７例（４０％），非吸烟２６例（６２％），腺癌４０例（９５％）㊂３８例（９０％）接受吉非替尼治疗，４例（１０％）接受厄洛替尼治疗㊂ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者中３９％为脑转移患者，而ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者中４％为脑转移患者（χ２＝８．０４２，Ｐ＝０．００５）㊂除此以外，两组患者其余临床及病理特征均无显著差异，见表１㊂表１㊀患者临床特征［ｎ（％）］临床资料１９⁃Ｄｅｌ突变２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变合计χ２值Ｐ值年龄（岁）０１㊀＜６０８（３３）６（３３）１４（３３）㊀＜６０１６（６７）１２（６７）２８（６７）性别０．２０６０．６５０㊀女性９（３８）８（４４）１７（４０）㊀男性１５（６２）１０（５６）２５（６０）病理类型２．８０．０９４㊀腺癌２４（１００）１６（８９）４０（９５）㊀非腺癌０（０）２（１１）２（５）吸烟状态０．００８０．９２７㊀非吸烟１５（６３）１１（６１）２６（６２）㊀吸烟９（３７）７（３９）１６（３８）ＴＭＮ分期０．７９５０．３７２㊀Ⅳａ期１４（５８）８（４４）２２（５２）㊀Ⅳｂ期１０（４２）１０（５６）２０（４８）脑转移情况８．０４２０．００５㊀有脑转移１（４）７（３９）８（１９）㊀无脑转移２３（９６）１１（６１）３４（８１）ＴＫＩ前有无化㊀疗史０．８６４０．３５３㊀无１４（５８）１３（７２）２７（６４）㊀有１０（４２）５（２８）１５（３６）ＴＫＩ１．８６５０．１７２㊀吉非替尼２３（９６）１５（８３）３８（９０）㊀厄洛替尼１（４）３（１７）４（１０）㊀㊀二㊁不同ＥＧＦＲ突变位点的晚期ＮＳＣＬＣ患者对靶向药物治疗反应差异评价１．ＥＧＦＲ突变与临床治疗效果：使用ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ后５５％患者呈ＰＲ，３６％患者呈ＳＤ，９％患者疗效不佳呈ＰＤ，疾病控制率为９０．４８％㊂外显子１９⁃Ｄｅｌ突变组与外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的总体治疗效果无显著差异（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９），两组患者ＯＲＲ及ＤＣＲ均无显著差异（χ２＝０．５１３，Ｐ＝０．４７４；χ２＝０．５７６，Ｐ＝０．４４８）㊂在众多临床㊁病理特征中，有吸烟史的两组不同突变位点晚期ＮＳＣＬＣ患者对ＥＧＦＲ的治疗效果有显著差异（χ２＝７．４６７，Ｐ＝０．０２４），外显子１９⁃Ｄｅｌ突变组疗效优于外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组㊂其余在两组患者中，无论ＴＫＩ前有无化疗㊁有无脑转移，与有吸烟史的患者一样，其对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的疗效无显著差异，见表２㊂表２㊀ＥＧＦＲ突变与临床治疗效果［ｎ（％）］临床资料１９⁃Ｄｅｌ２１⁃Ｌ８５８Ｒχ２值Ｐ值总体疗效ｎ＝２４ｎ＝１８０．８０３０．６６９㊀ＰＲ１２１１㊀ＳＤ９６㊀ＰＤ３１㊀ＯＲＲ５０６１．１０．５１３０．４７４㊀ＤＣＲ８７．５９４．４０．５７６０．４４８ＴＫＩ前无化疗者ｎ＝１４ｎ＝１３１．０３１０．５９７㊀ＰＲ７８㊀ＳＤ４４㊀ＰＤ３１ＴＫＩ前有化疗者ｎ＝１０ｎ＝５０．１３４０．７１４㊀ＰＲ５３㊀ＳＤ５２㊀ＰＤ００无吸烟史者ｎ＝１５ｎ＝１１２．０９１０．３５２㊀ＰＲ９４㊀ＳＤ４６㊀ＰＤ２１有吸烟史者ｎ＝９ｎ＝７７．４６７０．０２４㊀ＰＲ３７㊀ＳＤ５０㊀ＰＤ１０无脑转移者ｎ＝２３ｎ＝１１３．１９１０．２０３㊀ＰＲ１２９㊀ＳＤ８２㊀ＰＤ３０有脑转移者ｎ＝１ｎ＝６０．６８６０．７１０㊀ＰＲ０２㊀ＳＤ１４㊀ＰＤ０１㊀㊀２．ＥＧＦＲ突变与中位ＰＦＳ：外显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者最小ＰＦＳ为２个月，最大ＰＦＳ为４０个月，中位ＰＦＳ为１６个月（９５％ＣＩ：８．３１８２３．６８２个月）㊂外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者最小ＰＦＳ为２个月，最大ＰＦＳ为２９个月，中位ＰＦＳ为９月（９５％ＣＩ：６．９３４１１．０６６个月）㊂外显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者中位ＰＦＳ长于外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者，二者中位ＰＦＳ差异有统计学意义（ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）㊂两组患者总体平均中位ＰＦＳ为１２个月（９５％ＣＩ：５．６４９１８．３５１个月），见图１㊂1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0无进展生存（%）时间（月）19-D e l21-L 858R图１㊀外显子１９⁃Ｄｅｌ与外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者的生存曲线３．肿瘤无进展生存相关影响因素：单因素Ｃｏｘ回归分析显示ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及肿瘤病理类型腺癌为较长ＰＦＳ的预测因素（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）㊂然而多因素Ｃｏｘ回归分析显示ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变并非较长ＰＦＳ的独立预测因素（Ｐ＝０．１５２），但病理类型腺癌仍为较长ＰＦＳ的独立预测因素（Ｐ＝０．０３１），见表３㊂讨㊀㊀论ＥＧＦＲ属于人表皮生长因子受体家族中的一个跨膜的酪氨酸激酶受体，ＥＧＦＲ突变或过表达均可能引发肿瘤的发生㊂其编码的酪氨酸激酶受体可以分为三个区域，包括细胞外配体结合区㊁跨膜区以及细胞内酪氨酸激酶活性区㊂当配体和细胞外的配体结合区结合形成二聚体，激活酪氨酸激酶区域，引发下游包括磷酸肌醇３激酶在内的一系列信号通路的激活，从而促进细胞生长㊁分化㊂ＥＧＦＲ过度表达和突变导致ＥＧＦＲ通路失调，参与肿瘤细胞的增殖㊁转移㊁血管生成㊁抑制凋亡及药物抵抗［１２⁃１３］㊂国外ＮＳＣＬＣ患者中ＥＧＦＲ突变率为１０％，而３０％亚洲ＮＳＣＬＣ人群存在ＥＧＦＲ突变㊂通常ＥＧＦＲ突变发生率在腺癌中高于其它病理类型，女性高于男性，不吸烟者高于吸烟者［１４］㊂有研究发现ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变９０％发生在外显子１８２１中，且主要集中在１９外显子缺失突变和２１外显子Ｌ８５８Ｒ错义突变［１５］，而本研究发现ＥＧＦＲ突变分布结果与文献报道相似㊂表３㊀ＰＦＳ相关影响因素临床资料ＰＦＳＨＲ（９５％ＣＩ）Ｐ值ＨＲ（９５％ＣＩ）Ｐ值年龄（＜６０岁／㊀＞６０岁）１．２６７（０．６５５２．４５１）０．４８３性别（男性／㊀女性）０．５７８（０．２９８１．１２１）０．１０５病理类型（非腺㊀癌／腺癌）０．１１２（０．０２３０．５４５）０．００７０．１６９（０．０３４０．８４７）０．０３１吸烟状态㊀（无／有）１．２８７（０．６７８２．４５２）０．４４３先前化疗史㊀（无／有）０．５７７（０．２９１．１４７）０．１１７脑转移情况㊀（无／有）１．６８７（０．７４３３．８２９）０．２１１ＴＭＮ分期（Ⅳａ㊀期／Ⅳｂ期）１．７７９（０．９１２３．４７４）０．０９１１．４７５（０．７２７２．９９２）０．２８１ＥＧＦＲ（１９⁃Ｄｅｌ㊀／２１⁃Ｌ８５８Ｒ）２．０３５（１．０３８３．９８８）０．０３９１．６９２（０．８２４３．４７２）０．１５２多项多中心大规模随机对照前瞻性临床研究均揭示ＥＧＦＲ突变阳性患者可从ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ中获益［１６⁃１８］㊂尽管免疫治疗正受到越来越多科研人员及临床医师的关注，但ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ目前仍是是ＥＧＦＲ敏感突变ＮＳＣＬＣ人群的重要治疗手段㊂亚洲人ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变率远高于其他人种，并对ＴＫＩ治疗敏感性更高，总生存更长，故ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ其地位目前仍不可撼动㊂ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的疗效不仅与ＥＧＦＲ是否突变相关，而且与突变位点相关㊂研究发现其疗效亦与ＥＧＦＲ基因突变位点相关［１９］㊂ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变时ＡＴＰ受体结合囊角度改变，外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变时周围ＤＦＧ序列提高了Ａ⁃ＬＯＯＰ的稳定性，导致肿瘤细胞对ＴＫＩ亲和力或敏感性增加［２０］㊂研究显示接受一线ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗的晚期ＮＳＣＬＣ患者中１９⁃Ｄｅｌ突变组ＰＦＳ长于２１⁃Ｌ８５８Ｒ组ＰＦＳ（ＨＲ＝０．５９，９５％ＣＩ：０．３８０．９２，Ｐ＝０．０１９）［２１］，但并非所有研究结论一致㊂姚晓燕等［２２］研究发现接受ＴＫＩ治疗的肺癌患者中１９缺失突变的中位ＰＦＳ为７．０个月，反而略短于２１点突变的７．７个月，二者间无显著性差异㊂本研究结果显示ＥＧＦＲ１９⁃Ｄｅｌ突变组与ＥＧＦＲ２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组其总体疗效无显著差异（χ２＝０．８０３，Ｐ＝０．６６９），两组患者ＯＲＲ及ＤＣＲ亦均无显著差异（χ２＝０．５１３，Ｐ＝０．４７４；χ２＝０．５７６，Ｐ＝０．４４８）㊂但外显子１９⁃Ｄｅｌ突变患者中位ＰＦＳ为１６个月（９５％ＣＩ：８．３１８２３．６８２个月），长于外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变患者的中位ＰＦＳ的９个月（９５％ＣＩ：６．９３４１１．０６６个月），二者差异有统计学意义（ｌｏｇ⁃ｒａｎｋＰ＝０．０３０）㊂这一结果与姜海英等［２３］报道的两组患者中位ＰＦＳ结果相近（１３．２ｖｓ．１０．８个月，χ２＝４．７，Ｐ＝０．０３０）㊂众多研究者正不断探索两种突变对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ临床疗效差异的深层次原因㊂有研究显示在１１７例ＥＧＦＲ敏感突变的ＮＳＣＬＣ患者中，１９⁃Ｄｅｌ突变组吸烟者占５９．３％，而２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组吸烟者为７６．２％，两者有明显统计学差异（Ｐ＝０．０４９６）［２４］㊂众所周知，非吸烟ＮＳＣＬＣ对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ获益多于吸烟者㊂故两种不同突变组间吸烟患者比例的差异曾多次被推测为ＥＧＦＲ１９⁃Ｄｅｌ突变组较ＥＧＦＲ２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变组具有更长ＰＦＳ的原因㊂但本研究通过单因素Ｃｏｘ回归分析发现吸烟状态并非较长ＰＦＳ的预测因素（Ｐ＝０．４４３），而是ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及肿瘤病理类型腺癌（Ｐ＝０．０３９，Ｐ＝０．００７）的预测因素㊂然而经多因素Ｃｏｘ回归分析进一步研究发现仅病理类型腺癌为较长ＰＦＳ的独立预测因素（Ｐ＝０．０３１），而ＥＧＦＲ１９⁃Ｄｅｌ突变并非较长ＰＦＳ的独立预测因素，这与Ｊａｃｋｍａｎ等［９］的研究结论相同㊂有研究纳入了６１例ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及２６例ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变的晚期ＮＳＣＬＣ患者，单因素Ｃｏｘ回归虽然同样否定了吸烟状态对较长ＰＦＳ的影响，但多因素Ｃｏｘ回归发现ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变及肿瘤患者一般状况良好为较长ＰＦＳ的独立预测因素［２５］㊂此外，研究发现吉非替尼对ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者ＥＧＦＲＴｙｒ⁃１１７３及１０４５位点酪氨酸磷酸化的抑制作用较对ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者更强［２６］㊂相较于ＥＧＦＲ外显子２１⁃Ｌ８５８Ｒ突变者，ＥＧＦＲ外显子１９⁃Ｄｅｌ突变者中ｃ⁃Ｃｂｌ衔接蛋白磷酸化状态因受到一定程度的修饰而与ＥＧＦＲＴｙｒ⁃１０４５残基的结合减少，可导致其ＥＧＦＲ降解减少［２７］㊂Ｓｈｃ衔接蛋白磷酸化水平的下降而与ＥＧＦＲＴｙｒ⁃１１７３残基结合减少，从而导致ＲＡＳ通路的活化下降［２８］㊂推测上述两种不同突变位点的不同酪氨酸蛋白磷酸化方式可能与其对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ的临床疗效差异有关㊂综上所述，ＥＧＦＲ外显子１９缺失突变和ＥＧＦＲ外显子２１点突变的晚期ＮＳＣＬＣ患者ＴＫＩ治疗的中位ＰＦＳ之间有差异，但因本研究样本量有限，尚需扩大样本量进一步验证㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀ＺｏｕＸ，ＪｉａＭ，ＷａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＣｈａｎｇｉｎｇＥｐｉｄｅｍｉｃｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ＆ＴｏｂａｃｃｏａｎｄＳｉｔｕａｔｉｏｎｏｆＴｏｂａｃｃｏＣｏｎｔｒｏｌｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｇｕｏＦｅｉＡｉＺａＺｈｉ，２０１７，２０（８）：５０５⁃５１０．２㊀ＬａｎＬ，ＺｈａｏＦ，ＣａｉＹ，ｅｔａｌ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｎｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎａ，２０１５［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｈｕａＬｉｕＸｉｎｇＢｉｎｇＸｕｅＺａＺｈｉ，２０１８，３９（１）：３２⁃３４．３㊀ＺｈｉＸＹ，ＺｏｕＸＮ，ＨｕＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｓｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｆｒｏｍ１９７３⁃１９７５ｔｏ２００４⁃２００５：Ａｎａｄｖｅｒｓｅｈｅａｌｔｈｅｆｆｅｃｔｆｒｏｍｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｓｍｏｋｉｎｇ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１２１（Ｓｕｐｐｌ１７）：３１０７⁃３１１２．４㊀张卉，张树才．非小细胞肺癌ＥＧＦＲ基因靶向治疗研究进展［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１７，２０（１）：６１⁃６５．５㊀ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ⁃ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７⁃９５７．６㊀ＭａｅｍｏｎｄｏＭ，ＩｎｏｕｅＡ，ＫｏｂａｙａｓｈｉＫ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｕｔａｔｅｄＥＧＦＲ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６２（２５）：２３８０⁃２３８８．７㊀ＭｉｔｓｕｄｏｍｉＴ，ＭｏｒｉｔａＳ，ＹａｔａｂｅＹ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＷＪＴＯＧ３４０５）：ａｎｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１０，１１（２）：１２１⁃１２８．８㊀ＣａｒｅｙＫＤ，ＧａｒｔｏｎＡＪ，ＲｏｍｅｒｏＭＳ，ｅｔａｌ．Ｋｉｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｓｓｈｏｗｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６（１６）：８１６３⁃８１７１．９㊀ＪａｃｋｍａｎＤＭ，ＹｅａｐＢＹ，ＳｅｑｕｉｓｔＬＶ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｎ１９ｄｅｌｅｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｌｏｎｇｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｅｒｌｏｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（１３）：３９０８⁃３９１４．１０㊀ＲｉｅｌｙＧＪ，ＰａｏＷ，ＰｈａｍＤ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｕｒｓｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｏｎ１９ａｎｄｅｘｏｎ２１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｅｒｌｏｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（３Ｐｔ１）：８３９⁃８４４．１１㊀ＥｉｓｅｎｈａｕｅｒＥＡ，ＴｈｅｒａｓｓｅＰ，ＢｏｇａｅｒｔｓＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄＲＥＣＩＳＴｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１）［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００９，４５（２）：２２８⁃２４７．１２㊀ＤｕｔｔａＰＲ，ＭａｉｔｙＡ．ＣｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２００７，２５４（２）：１６５⁃１７７．１３㊀ＩｒｍｅｒＤ，ＦｕｎｋＪＡ，ＢｌａｕｋａｔＡ．ＥＧＦＲｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓ⁃ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｍｐａｃｔａｎｄｒｅｌｅｖａｎｃｅｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６（３９）：５６９３⁃５７０１．１４㊀ＲｏｓｅｌｌＲ，ＭｏｒａｎＴ，ＱｕｅｒａｌｔＣ，ｅｔａｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９５８⁃９６７．１５㊀ＱｉｎＢＭ，ＣｈｅｎＸ，ＺｈｕＪＤ，ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＥＧＦＲｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓａｍｏｎｇｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｉｎＣｈｉｎａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２００５，１５（３）：２１２⁃２１７．１６㊀ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ⁃ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７⁃９５７．１７㊀ＦｕｋｕｏｋａＭ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｍａｒｋｅｒａｎａｌｙｓｅｓａｎｄｆｉｎａｌｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅⅢ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ，ｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＡｓｉａ（ＩＰＡＳＳ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８６６⁃２８７４．１８㊀ＷａｎｇＺ，ＷｕＹＬ，ＺｈａｎｇＧＣ，ｅｔａｌ．ＥＧＦＲ／ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｇｅｆｉｔｉｎｉｂｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｈｉｎｅｓｅＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ，２００８，３１（４）：１７４⁃１７８．１９㊀ＬｙｎｃｈＴＪ，ＢｅｌｌＤＷ，ＳｏｒｄｅｌｌａＲ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｏｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００４，３５０（２１）：２１２９⁃２１３９．２０㊀ＭｉｔｓｕｄｏｍｉＴ，ＹａｔａｂｅＹ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓａｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００７，９８（１２）：１８１７⁃１８２４．２１㊀ＺｈａｎｇＹ，ＳｈｅｎｇＪ，ＫａｎｇＳ，ｅｔａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｘｏｎ１９ｄｅｌｅｔｉｏｎｗｅｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｎｇｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｔｈｏｓｅｗｉｔｈＬ８５８Ｒｍｕｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｓｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａＭｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（９）：ｅ１０７１６１．２２㊀姚晓燕，申淑景，王晔，等．ＥＧＦＲ突变与非小细胞肺癌临床病理和ＴＫＩ治疗疗效预测相关性分析［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２０１６，２３（６）：３６９⁃３７２．２３㊀姜海英，李艳芳，朱梅，等．ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ一线治疗不同ＥＧＦＲ突变状态晚期非小细胞肺癌疗效分析［Ｊ］．国际肿瘤学杂志，２０１７，４４（１）：１９⁃２３．２４㊀ＳａｓａｋｉＨ，ＥｎｄｏＫ，ＴａｋａｄａＭ，ｅｔａｌ．Ｌ８５８ＲＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃｏ⁃ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆＪａｐａｎｅｓｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２００６，５４（１）：１０３⁃１０８．２５㊀ＷｏｎＹＷ，ＨａｎＪＹ，ＬｅｅＧＫ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｏｎ１９ｏｒｅｘｏｎ２１ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ，２０１１，６４（１１）：９４７⁃９５２．２６㊀ＺｈｕＪＱ，ＺｈｏｎｇＷＺ，ＺｈａｎｇＧＣ，ｅｔａｌ．ＢｅｔｔｅｒｓｕｒｖｉｖａｌｗｉｔｈＥＧＦＲｅｘｏｎ１９ｔｈａｎｅｘｏｎ２１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｇｅｆｉｔｉｎｉｂ⁃ｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｉｓｄｕｅｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２００８，２６５（２）：３０７⁃３１７．２７㊀ＨｏｓａｋａＴ，ＩｎｏｕｅＦ，ＡｎｄｏＫ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｎｔｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｕｎｄｅｒｇｏｅｓｌｅｓｓｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄｂｉｎｄｉｎｇｔｏｃ⁃Ｃｂｌ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，２７（４Ｂ）：２２５３⁃２５６３．２８㊀ＯｋａｂｅＴ，ＯｋａｍｏｔｏＩ，ＴａｍｕｒａＫ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｅａｒｉｎｇＥＧＦＲｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（５）：２０４６⁃２０５３．（收稿日期：２０１８⁃０３⁃１３）（本文编辑：黄红稷）孙晓远，刘斌，蒋捍东，等．不同ＥＧＦＲ突变位点晚期非小细胞肺癌的临床特征及对靶向药物治疗反应分析［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１８，１１（３）：２８９⁃２９４．。

非小细胞肺癌患者K-ras基因突变与预后的相关性分析

研究报告
非小细胞肺癌患者ｒ基因突变与预后的相关性分析
刘晖群，刘敏知，熊林楷
江西省肿瘤医院内二科，江西南昌３３００细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者ｒ ∞基因突变与预后的相关性。方法：回顾分析２００６年３月～２００８年７月江西省肿瘤医院收治的９２例ＮＳＣＬＣ患者的临床资料，所有患者均采用蝎形探针扩增阻遏突变系统（ＡＲＭＳ）法行瑚基因突变检测。结果：９２例ＮＳＣＬＣ患者中，ｌ１例ｍｓ基因突变阳性，阳性率为ｌ１．９６％，包括Ｇｌｙ１２Ｃｖｓ（ＧＧＴ＞ＴＧＴ）突变３例、Ｇｌｙｌ２Ｖａｌ（ＧＧＴ＞ＧＴＴ）突变２例、Ｇｌｙ１２Ａｌａ（ＧＧＴ＞ＧｃＴ）突变２例、Ｇｌｙ１２Ａｒｇ（ＧＧＴ＞ＣＧＴ）突变２例、Ｇｌｙｌ２Ｃｙｓ（ＧＧＴ＞ＴＧＴ）突变与Ｇｌｙｌ２Ｖａｌ（ＧＧＴ＞ＧＴＴ）突变并存１例、Ｇｌｙ１２ｃｙｓ（ＧＧＴ＞ＴＧＴ）突变与Ｇｌｙ１２Ａｌａ（ＧＧＴ＞ＧＣＴ）突
变并存１例；ｍｓ基因突变阳性组与阴性组之间的患者性别、年龄、病理类型、吸烟史相比，差异无统计学意义（Ｐ＞
０．０５）；ｒ基因突变阳性组Ⅲａ￣ Ⅳ期患者中位生存期显著低于ｒｎｓ基因突变阴性组 Ⅲａ￣ Ⅳ期患者，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论：ＮＳＣＬＣ患者ｒ基因突变阳性率较低，但它可以对ＮＳＣＬＣ患者预后产生负性影响。［关键词］非小细胞肺癌；ｍｓ基因突变；中位生存期

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。

靶向治疗相关分子病理检测详见表1。

免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。

其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。

目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。

近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。

对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。

对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。

2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。

3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。

不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗结果及相关预后因素分析共3篇

不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗结果及相关预后因素分析共3篇不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗结果及相关预后因素分析1不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗结果及相关预后因素分析背景：非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中局部晚期（Ⅲ阶与Ⅳ阶）的肺癌患者预后不良，传统治疗方案往往难以有效控制疾病进展。

方法：我们回顾分析了72例不可手术局部晚期NSCLC患者的临床资料，其中男性45例，女性27例，平均年龄59.3岁。

这些患者在2008年至2018年期间到达我院，经核磁共振、CT、PET-CT等影像学检查确诊患有局部晚期NSCLC。

所有患者经过全面评估后，采用手术、放疗、化疗或联合治疗等方案。

结果：经过治疗后，患者的总体生存率为42.1%。

其中，男性患者的总体生存率为47.1%，女性患者的总体生存率为35.1%。

治疗后，34例患者疾病进展并发生转移，占总人数的47.2%。

在多因素回归分析中，我们发现治疗前的TNM分期、年龄和治疗方案是预测患者预后的独立因素。

治疗前TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期的患者总体生存率显著低于Ⅱ期患者（P=0.008）；另外，65岁以上患者的总体生存率明显低于年轻患者（P=0.023）。

化疗联合放疗的患者总体生存率明显高于单纯化疗（P=0.049）和单纯放疗（P=0.036）。

结论：不可手术局部晚期NSCLC患者的生存率仍然不高，必须根据实际情况制定多种综合治疗方案。

TNM分期、年龄和治疗方案是预测患者预后的关键因素，应该在临床实践中予以重视。

化疗联合放疗是一种有效的治疗方案，在缓解症状和延缓疾病进展方面具有显著优势本研究表明，不可手术的局部晚期NSCLC患者的生存率较低，治疗方案应根据实际情况制定多种综合治疗方案。

预后的关键因素包括TNM分期、年龄和治疗方案。

化疗联合放疗是一种有效的治疗方案，在缓解症状和延缓疾病进展方面具有显著优势。

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析共3篇

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析共3篇吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析1在今天的医学领域中，吉非替尼已经成为非小细胞肺癌治疗中的一个重要药物。

它是一种口服靶向治疗药物，能够通过抑制肺癌细胞增殖和侵袭来缓解患者的症状。

尽管吉非替尼在肺癌治疗中的作用已经有所证实，但是它在治疗晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和生存率仍需进一步探究。

数十年来，肺癌一直是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）。

NSCLC是一种病变的肺部组织类型, 肿瘤细胞的分化程度不高，生长速度较慢, 症状轻微，且不会如同小细胞肺癌那样迅速扩散到其他器官中。

由于肺癌的强烈侵袭性和迅速生长性，即使是经过正规的化疗和外科手术治疗还是有许多的患者最终无法控制病情。

因此，研究治疗NSCLC 的新疗法已经成为临床医生和研究人员的共同目标。

在晚期NSCLC的治疗中，吉非替尼作为一种口服靶向治疗药物被广泛使用。

在吉非替尼的治疗过程中，它将与患者的癌细胞内部的一些特定受体结合，从而阻碍相关的信号通路和抑制癌细胞的生长和繁殖。

而且过去的实验表明，吉非替尼不仅在晚期NSCLC患者的治疗中发挥了很大的作用，同时也能够提高患者的生存率。

一项针对吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的研究中，研究人员对303名接受口服吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了严格的随访观察及相关数据统计。

结果表明吉非替尼可作为晚期NSCLC的首选治疗方案进行使用。

患者在接受了吉非替尼治疗后的最长生存时间达到了20个月以上，相较于传统的化疗和同类新药物治疗的患者结果正在逐渐地被证实。

值得注意的是，吉非替尼的治疗并非没有缺陷，其中部分患者存在药物耐药现象，这一点也是需要引起医生和患者的关注。

因此，在使用吉非替尼治疗晚期NSCLC之前，严格的疗效评估和有效的筛选工作非常重要，既能够保证疗效的实现，也能够预防患者出现不必要的副作用和风险。

总的来说，虽然吉非替尼在治疗NSCLC患者中的疗效还需要更进一步的研究，但是它已经被证明是在治疗晚期NSCLC患者中的一个非常有前途和有效的药物，能够带给患者生存上的希望和改善。

少见突变晚期非小细胞肺癌治疗进展(全文)

少见突变晚期非小细胞肺癌治疗进展（全文）随着肺癌驱动基因的发现及药物研发的快速发展, 晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）靶向治疗取得长足的进步, 也大大降低了近十年来NSCLC的死亡率, 成为精准医学的范例。

EGFR、ALK这两个NSCLC常见驱动基因的治疗已经逐渐成熟及趋向更加精准化。

相比之下, 少见突变晚期NSCLC的治疗仍然面临很大挑战。

在2020年, ROS1、MET、RET、HER2及EGFR 20外显子插入这几个少见突变的治疗取得突破性进展, 有望改变少见突变晚期NSCLC的治疗格局。

1ROS1基因融合ROS1基因融合在NSCLC的发生率为1%~2%, 多见于年轻、不吸烟的腺癌[2]。

目前, 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）均已批准克唑替尼应用于治疗ROS1基因融合阳性晚期NSCLC, 而entrectinib也已获得FDA批准。

克唑替尼获批主要基于PROFILE 1001和OO12-01两项前瞻性临床试验结果, 以西方人群为主的PROFILE 1001研究显示克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的客观缓解率（objective response rate, ORR）为72%、无进展生存期（progression-free survival, PFS）为19.2个月[3]。

OO12-01是针对东亚人群ROS1阳性晚期NSCLC最大样本量的临床研究, 克唑替尼治疗后的ORR为88%、PFS为13.4个月[4]。

Entrectinib是靶向ROS1/NTRK/ALK的多激酶抑制剂（multikinase inhibitor, MKI）, ALKA-372-001、STARTRK-1及STARTRK-2三项Ⅰ/Ⅱ期临床研究汇总结果显示, entrectinib治疗ROS1基因融合阳性晚期NSCLC的ORR达77%, 中位PFS为19个月, 中位缓解持续时间（duration of response, DoR）24.6个月, 颅内病灶ORR 为55%, 基线存在脑转移患者的PFS为13.6个月[5]。

晚期非小细胞肺癌患者TKI靶向治疗与肿瘤组织EGFR基因突变的关系

晚期非小细胞肺癌患者TKI靶向治疗与肿瘤组织EGFR基因突变的关系全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：一、晚期非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变EGFR基因突变是晚期非小细胞肺癌中非常常见的一种遗传变异。

它通常包括点突变、插入缺失、基因放大等不同类型的变异。

点突变的最常见类型为exon 19 缺失突变和exon 21 L858R替换突变，这两种变异在EGFR基因的酪氨酸激酶结构域中，会导致其活性不受到抑制，从而使癌细胞产生过度增殖与生存的信号。

在NSCLC患者中，大约有15%到20%的人存在EGFR基因突变。

这些基因突变与患者的治疗和预后密切相关。

二、TKI靶向治疗与EGFR基因突变的关系目前，由于EGFR基因突变的存在，晚期非小细胞肺癌患者常常会接受TKI靶向治疗。

TKI是一类靶向抑制EGFR酪氨酸激酶活性的药物，如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等。

这些药物可以选择性地作用于EGFR激酶，在一定程度上抑制癌症细胞的生长与增殖。

而且，研究表明，存在EGFR基因突变的NSCLC患者对TKI药物的敏感性更高，靶向治疗方案已成为晚期非小细胞肺癌患者的首选治疗方法。

对于晚期非小细胞肺癌患者，EGFR基因突变与TKI靶向治疗的预后效果是个重要话题。

一些临床研究发现，EGFR突变阳性的NSCLC患者接受TKI治疗后，其生存期显著延长。

据报道，EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，接受吉非替尼治疗后的生存期约为9至13个月，而对于EGFR突变阴性的患者，这一指标则降至6至11个月。

这些数据表明，EGFR基因突变与TKI靶向治疗在晚期非小细胞肺癌患者的预后中具有显著的影响。

尽管TKI靶向治疗对EGFR基因突变阳性的NSCLC患者有显著的疗效，但不幸的是，大多数患者在治疗一段时间后会出现耐药现象。

而且，EGFR基因突变与耐药性之间存在着密切的关联。

65例生存期超过2年的晚期非小细胞肺癌临床特点分析

• 临床研究 •21565例生存期超过2年的晚期非小细胞肺癌临床特点分析林慧* 丘希辉江艺（汕头大学医学院附属肿瘤医院，广东汕头 515041）【摘要】目的肺癌是中国及国外恶性肿瘤病死率最高的肿瘤。

大约80%的肺癌属于非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer ，NSCLC ）。

晚期NSCLC 接受含三代药物的含铂两药方案的中位生存期也仅为8~9个月。

随着抗肿瘤药物、靶向治疗药物的发展、个体化治疗理念的引入，晚期NSCLC 的生存期有了一定的延长，但是中位生存期仍为1年左右。

临床工作中，我们有时会接触到生存期比较长的晚期NSCLC 患者。

为了初步探讨这些生存期较长的晚期NSCLC 患者的病例特点，本文对我院收治的生存期超过2年的中晚期肺癌患者的临床特点进行分析总结。

方法回顾性分析汕头大学医学院附属肿瘤医院1998年1月至2007年12月收治的65例病理确诊的临床分期为ⅢB 、IV 期的非手术的NSCLC 病例的临床特点。

结果 65例患者中，男性39例，女性26例；年龄35~79岁，中位年龄57岁；ⅢB 期14例，Ⅳ期51例。

58例记录吸烟状况，其中29例有吸烟史，29例无吸烟史。

鳞癌23例，非鳞癌42例。

61例一线采用药物治疗的患者中，一线采用含铂方案化疗的有59例，2例一线采用口服靶向药物治疗。

一线化疗的患者中，37例采用长春碱类，8例采用紫杉类，14例采用吉西他滨。

其中4例采用两种三代药物交替治疗。

58例评价一线治疗疗效的病例中：CR 1例，PR 42例，MR 5例，SD 7例，PD 3例。

总反应率为82.8%。

一线治疗SD 及以上的患者，其一线后稳定的平均时间是16.25个月（1个月~62个月）。

三代药物一线治疗疗效差异无统计学意义。

46例患者接受了二线治疗。

42例评价二线治疗疗效的病例中：CR 1例，PR 21例，MR 1例，SD 10例，PD 9例。

间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议2024版解读PPT课件

研究ALK-TKIs与其他治疗手段的联合应用，如免疫治疗、化疗等。
对临床实践的指导意义
为医生提供ALK-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的规范化建议。
帮助医生制定个体化的治疗方案，提高患者的生存质量和预后。
促进多学科合作，共同推动晚期非小细胞肺癌的诊疗水平提升。
THANK治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）解读
汇报人：xxx 2024-03-13
目录
• 引言 • 晚期非小细胞肺癌概述 • 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂介绍 • 中国专家建议2024版核心内容解读 • 临床实践中的挑战与对策 • 总结与展望
01
引言
背景与目的
药物种类与特点
第一代ALK-TKIs
如克唑替尼，具有良好的疗效和耐受性，但部分患者可能出现耐药。
第二代ALK-TKIs
如阿来替尼、布加替尼等，具有更强的ALK抑制作用和更广的抗肿瘤谱，对部分克唑替尼耐药的患者仍有效。
第三代ALK-TKIs
如劳拉替尼，对多种ALK耐药突变具有抑制作用，为ALK阳性 NSCLC患者提供了更多的治疗选择。
04
中国专家建议2024版核心内容解读
患者筛选标准与评估方法
筛选标准
患者应为晚期非小细胞肺癌，且经过基因检测确认为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性。同时，患者需满足一定的体能状态和器官功能要求，以耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
评估方法
采用影像学检查（如CT、MRI等）评估肿瘤大小和转移情况，结合患者临床症状和体能状态进行综合评估。定期进行血常规、生化指标等实验室检查，以监测治疗反应和副作用。
鳞癌
鳞癌在NSCLC中的比例仅次于腺癌，其组织形态多样，包括角化型、非角化型和基底细胞样型等。鳞癌的生长速度较慢，但容易侵犯周围组织和器官。

cdkn2a基因在非小细胞肺癌中表达及生物学功能生物信息分析

CDKN2A基因在非小细胞肺癌中表达及生物学功能生物信息分析方红【摘要】目的探讨细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A(CDKN2A)在人非小细胞肺癌(NSCLC)中表达、生物学功能和患者预后的关系。

方法应用生物信息分析技术探讨癌症基因组图谱数据库(TCGA)中CD-KN2A在NSCLC患者肿瘤组织和正常肺组织中的表达情况。

采用蛋白-蛋白相互作用(PPI)数据库STRING 分析CDKN2A编码蛋白作用网络，并进行聚类分析。

采用基因本体论(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEEG)富集CDKN2A和相关蛋白的生物学功能和信号通路$同时分析CDKN2A高低表达与NSCLC患者的无疾病进展生存和总生存的关系。

同时采用免疫组化检测62例NSCLC患者癌组织和癌旁组织中CDKN2A表达情况分析CDKN2A阳性和阴性表达组患者生存期是否存在差异$结果CDKN2A基因在多种实体肿瘤包括乳腺癌、食管癌、肠癌等中表达水平明显上调。

在NSCLC患者癌组织中CDKN2A表达水平明显高于正常肺组织(P<0.05)$而CDKN2A表达水平与肿瘤分期无明显相关性(P>0.05)$CDKN2A相关蛋白PPI网络中，相互作用关系指数为24.8,区域聚类指数为0.74,相互作用蛋白呈现明显的聚类表达(P<0.05)$CDKN2A编码蛋白主要定位在细胞核、细胞膜和囊泡'分子功能主要为蛋白结合、核蛋白结合和铁结合$而生物学过程主要集中于代谢、细胞增殖及对刺激的反应$ KEGG信号通路主要为细胞周期调控、DNA蛋白结合以及Wnt信号通路$CDKN2A高表达NSCLC患者总生存期明显低于低表达组,且差异有统计学意义(HR=1.3,P=0.02),而CDKN2A高低表达组间NSCLC患者无疾病进展生存无统计学差异(HR=0.94,P=0.59) $62例NSCLC患者癌组织中CDKN2A阳性表达11例(17.7)而对应癌旁组织中阳性表达49例(79.0%),癌组织中CDKN2A阳性标的率显著高于癌旁组织(P<0.05)$而CDKN2A阳性组与阴性组患者生存期差异无统计学意义(HR二0.99,P>0.05)$结论CDKN2A在NSCLC患者癌组织中表达升高，并与患者预后不良有关，有望成为NSCLC预后和治疗的靶点$【关键词】：非小细胞肺癌'CDKN2A基因'预后'生物信息分析Bioinformatics analysis of CDKN2A gene expression and biological fmction in NSCLCFANGHongDepaOment O Oncology,People i Hospital O Jianyang City,Jianyang,Sichuan641400,China 【Abstract]Objective To investigate the expression of cyclin-dependent kinase inhibitor2A(CDKN2A)in human non-small cell lung cancer(NSCLC),its biological function and prognosis.MetUods The expression of CD-KN2A in Cancer Genome Atlas Database(TCGA)of NSCLC patients and normal lung tissues was investigated by bioinformatics analysis.The protein-protein interaction(PPI)database STRING was used to analyze the interaction network of CDKN2A-encoded proteins,and cluster analysis was carried out.Gene Ontology(GO)and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEEG)were used G enrich the bU)logicai functions and signayng pathways of CD-KN2A and related proteins.Meanwhile,the relationship between CDKN2A expression and disease-free progression and overall survival of NSCLC patients was analyzed.ImmunohisGchemisWy was used to detect the expression of CD-KN2A in cancer tissues and adjacent tissues of62patients with NSCLC.The overall survival of patients with positive and neaative expression of CDKN2A was analyzed.RestUs The expression of CDKN2A gene was significantly up-reaulated in various solid tumors including breast,esophageal and intestinal cancers.The expression level of CD-KN2A in NSCLC patients was significantly higher than that in normal lung tissues(P<0.05).There was no significant correlation between CDKN2A expression and tumor stage(P>0.05).In the PPI network of CDKN2A-related proteins,the interaction relationship index was24.8,and the reaionai clustering index was0.74.The interaction proteins showed obvious clustering expression(P<0.05).CDKN2A encoding proteins were mainly located in nucleus,cell membrane and vesicles,and their molecular functions were protein binding,nucleoprotein binding anddot:10.3969/j.inn.1009-6663.2020.02.008作者单位:641400四川简阳，简阳市人民医院肿瘤科iron binding.Biolooicai processes mainly focused on metabolism,cell proliferation and response to stimuli.KEGG signaling pathways included cell cyclo reaulation,DNA protein binding and Wnt signaling pathways.The total surviv-a@eomeooNSCLCpaeoeneswoeh hogh expeessoon ooCDKN2A wassognooocaney oweeehan ehaeooehe owexpeessoon group(HR=1.3,@=0.02),while there was no significant dPferenco in disease-free prooression survival of NSCLC patients with high expasion of CDKN2A(HR=0.94,@=0.59).CDKN2A was positive Q11cases(17.7)of62 NSCLC patients and49cases(79.0%)of corresponding adjacent tissues.The positive rate of CDKN2A in cancer tissues was significantly higher than that in adjacent normal tissues(@<0.05).There was no significant dPferenco in overall survival between the CDKN2A positive and CDKN2A neaative groups(HR=0.99,@>0.05).Concle-sion The expression of CDKN2A in cancer tissue of NSCLC patients is elevated,which is related to poor proonosis ooNSCLC patoents.CDKN2A os expected tobeataegetooepeognososand teeatmentooNSCLC."Key words]non-small cell lung cancer；CDKN2A gene；proonosis;bioiPormatics analysis肺癌（lung cancar）根据病理类型分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占全部肺癌患者的80%左右[1_2]。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展摘要：由于精准医学时代的到来，因此使得分子靶向治疗药物得到了更好的应用，特别是在非小细胞肺癌晚期病患方面有着较好的表现，对病患的总生存期实现了显著的延长，促使病患的生活质量得以增加，然而在具体用药情况方面，使用了一段时间之后会发生耐药情况，借助分子医学研究的持续进行的现状，现今对部分靶点出现耐药的原因有着较好的掌握，并且针对不同的耐药机制可以去制造新的药物，借助基因检测技术的发展能够使得精准医疗方案得到更好的展现，希望能够给非小细胞肺癌病患带来更多的帮助。

关键词：晚期；非小细胞肺癌；靶向治疗；研究进展1主要治疗靶点和药物1.1EGFＲ突变表皮生长因子受体基因突变主要位于人7号染色体短臂12-14区的18-21外显子。

外显子19(19del)缺失和外显子21号点突变是最常见的，它们能激活酪氨酸激酶结构域，属于EGFＲ-TKIs的敏感突变。

数据显示，48.6%的非小细胞肺癌活检中存在EGFＲ突变，非吸烟女性的突变率高于吸烟男性。

在对年轻肺腺癌患者的研究中，90.5%的患者19号和21号外显子发生了突变。

表皮生长因子EGFＲ-TKIs是针对表皮生长因子EGFＲ靶点开发的，是研究最广泛、应用最广泛的靶向药物，已成为先进的表皮生长因子EGFＲ突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

吉非替尼为代表的第一代可逆性EGFＲ-TKIs，在EGFＲ突变的非小细胞肺癌患者中发现。

Afatinib、dacitinib、lenatinib等第二代不可逆EGFＲ-TKIs能有效地解决第一代可逆EGFＲ-TKIs的耐药性问题，特别是对19外显子突变和L858Ｒ/T790M双突变的患者，但由于其在EGFＲ的选择上缺乏特异性，临床应用后出现多种器官不良反应。

目前，奥西替尼作为不可逆的第三代表皮生长因子EGFＲ-TKIs，已显示出良好的抗癌作用，不仅逆转了EGFＲ-TKIs第一代和第二代耐药T790M突变，而且人体副作用很小[1]。

PDGFRA基因突变与非小细胞肺癌预后的关系研究

患者的预后存在关联。
了解PDGFRA基因突变与非小细胞肺癌预后的关系，有助于为
03
患者提供更精准的治疗方案和预后评估。
研究目的
01
探讨PDGFRA基因突变与非小细胞肺癌预后的关系。
02
分析PDGFRA基因突变对非小细胞肺癌患者生存期的影响。
03
为非小细胞肺癌患者的个体化治疗和预后评估提供科学依据。
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PDGFRA基因突变可以导致受体酪氨酸激酶的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
PDGFRA基因突变类型
01 PDGFRA基因突变类型包括点突变、插入/缺失和重排等。
02 其中点突变是最常见的突变类型，主要发生在激酶结构域。
03 这些突变可能导致PDGFRA基因表达异常或功能失调，从而影响肺癌细胞的生物学行为。
02
PDGFRA基因概述
PDGFRA基因简介
01
PDGFRA基因是血小板衍生生长因子受体α的基因，属于酪氨酸激酶受体家族。
02
它编码血小板衍生生长因子受体α 链，参与细胞生长、发育和肿瘤发生等过程。
PDGFRA基因在非小细胞肺癌中的作用
PDGFRA基因在非小细胞肺癌中发挥重要作用，其突变与肺癌的发生、发展及预后密切相关。
结果解读
根据数据分析结果，解读pdgfra 基因突变与非小细胞肺癌预后的关系，并给出相应的结论和建议。
05
结果分析
基因突变检测结果
基因突变类型
在非小细胞肺癌患者中，检测到pdgfra基因存在多种突变类型，包括点突变、插入和缺失等。
突变频率
pdgfra基因突变的频率在非小细胞肺癌患者中较高，约30%的患者存在pdgfra基因突变。

PDGFRA基因突变与肺癌预后相关性分析

05
结论
研究成果总结
pdgfra基因突变与肺癌预后关系
研究发现pdgfra基因突变与肺癌预后存在相关性，具体表现为携带该突变的肺癌患者生存期较短，病情进展较快。
突变类型与预后的关系
不同类型的pdgfra基因突变对肺癌预后的影响不同，某些特定突变与更差的预后相关，而另一些突变则可能对预后产生积极影响。
pdgfra基因突变类型
点突变
PDGFRA基因的点突变主要发生在编码区，导致氨基酸替换或缺失，进而影响受体功能。常见的点突变包括错义突变和无义突变。
扩增和重排
PDGFRA基因的扩增和重排可导致基因拷贝数增加或染色体易位，进而影响受体表达和信号转导。这些突变通常与肺癌的恶性程度和预后相关。
联合治疗
结合pdgfra基因突变与其他相关基因变异的治疗策略，可能更有效地控制肺癌进展，延长患者生存期。
未来研究方向
扩大样本量
进一步扩大研究样本量，以更准确地评估pdgfra基因突变pdgfra基因突变与其他肺癌相关基因变异的联合作用，以更全面地了解肺癌的发病机制和预后因素。
pdgfra基因突变与肺癌预后相关性分析
contents
目录
• 引言 • pdgfra基因突变概述 • 肺癌预后因素分析 • pdgfra基因突变与肺癌预后的相关性分
析 • 结论
01
引言
研究背景
01
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。
02
肺癌的预后与多种因素有关，包括基因突变、病理类型、分期等。
结果解读与讨论
结果解读
pdgfra基因突变与肺癌预后存在一定的相关性，突变患者的生存期和复发率相对较差。这可能与pdgfra基因突变导致肺癌细胞增殖、转移和耐药性的增加有关。

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与K-ras基因突变的关系分析

2020年11月第17卷第21期肺癌的临床治疗方案包括手术切除、放射性疗法（放疗）、化学药物治疗（化疗）等。

关于晚期非小细胞肺癌的标准化疗方案为铂类化疗药+其他类型化疗药，虽能一定程度改善患者生存率，但仍有较多的患者对此方案不敏感［1］，由此分子靶向治疗的临床意义逐渐凸显。

吉非替尼是临床常用的分子靶向治疗药物。

关于该药对于非小细胞肺癌的治疗效果已经得到临床验证，但仍有较多文献表明患者个体对吉非替尼的临床反应有较大差异性［2,3］，差异形成原因包括肿瘤组织基因序列的改变。

研究差异发生机制有助于非小细胞肺癌患者对吉非替尼用药疗效的预测，进而利于该类患者的选择性用药及个体化用药。

本研究旨在分析晚期非小细胞肺癌患者K-ras 基因突变与吉非替尼用药之间的关系，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料收集2018年1月—2020年1月于本院进行吉非替尼靶向治疗的45例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，对其临床资料进行回顾性分析，其中男性28例，女性17例，年龄在34～72岁，平均（52.53±4.77）岁。

1.2 诊断标准依据美国国立综合癌症网络关于非小细胞肺癌临床实践指南［4］：（1）影像学检查可见肺内明显病灶；（2）PET可见造影剂于肺内放射性浓聚；（3）局部组织经病理学检查或细胞学检查吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与K-ras基因突变的关系分析刘晓燕三门峡市中心医院肿瘤内科，河南三门峡 472000［摘要］目的：分析吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与K-ras基因突变之间的关联。

方法：将本院收治的45例晚期非小细胞肺癌患者纳为研究对象，均进行吉非替尼治疗，取其石蜡包埋后的肿瘤组织样本进行K-ras基因序列分析，计算K-ras基因突变率，并进行突变相关性因素分析；以突变与否进行分组，比较吉非替尼治疗后K-ras基因突变组与野生型组的疗效及生存期。

结果：K-ras基因突变率为22.22%，K-ras基因突变与患者性别、吸烟史、肿瘤分期等均无相关性（P＞0.05），但与肿瘤病理分型、疗效有相关性（P＜0.05）；K-ras基因突变组ORR、无进展生存期及总体生存期均低于野生型组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。

CDKN2A 基因在肺癌组织中表达及其临床意义

有研究表明ꎬ与单独使用Ｂｉｏ－Ｏｓｓ骨粉对比ꎬＡ－ＰＲＦ及胶质银能有效控制感染ꎬ减轻术后疼痛与水肿ꎬ大大降低术后反应[１０]ꎮ而我们的研究结果不同于以上研究结果ꎬ本研究显示Ａ－ＰＲＦ组㊁胶质银组与Ｂｉｏ－Ｏｓｓ骨粉组３组间术后反应程度对比无明显差异ꎮ这提示ꎬ用于上颌窦底提升术的移植材料与术后反应程度无关ꎬ而术者的操作手法可能影响术后反应程度ꎮ另外ꎬ本研究中上颌窦底提升同期种植术后６个月及１２个月的ＣＢＣＴ显示ꎬ单独使用Ａ－ＰＲＦ后ꎬ其上颌窦底提升后的位置均位于种植体根方(见图１)ꎬ这提示上颌窦底提升术后黏膜下空间的维持依靠的是种植体ꎬ而Ａ－ＰＲＦ本身没有维持空间的能力ꎮ综上所述ꎬＡ－ＰＲＦ能够缩短上颌窦底外提升术的愈合时间ꎬ同时在不影响骨结合强度的前提下减少了移植材料的使用量ꎬ减轻了患者的经济负担ꎬ提示Ａ－ＰＲＦ可以单独作为上颌窦底外提升术的移植材料ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀ＮａｎｄａｌＳꎬＧｈａｌａｕｔＰꎬＮａｎｄａｌＤ.Ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｖｅｒｔｉｃａｌｂｏｎｅｄｉ￣ｍｅｎｓｉｏｎｍａｎａｇｅｄｂｙｉｎｄｉｒｅｃｔｓｉｎｕｓｇｒａｆｔｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅａｎｄｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｉｍｐｌａｎｔｐｌａｃｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＮａｔｌＭａｘｉｌｌｏｆａｃＳｕｒｇꎬ２０１６ꎬ７(２):２１３~２１６.[２]㊀ＮａｓｒＳꎬＳｌｏｔＤＥꎬＢａｈａａＳꎬｅｔａｌ.Ｄｅｎｔａｌｉｍｐｌａｎｔｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｉｎｕｓａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ:Ｗｈａｔｉｓｔｈｅｍｅｒｉｔｏｆｂｏｎｅｇｒａｆｔｉｎｇａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｒａｎｉｏ－ＭａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌＳｕｒｇｅｒ￣ｙꎬ２０１６ꎬ４４(１０):１６０７~１６１７.[３]㊀张景喜ꎬ丁明会ꎬ杨占宝ꎬ等.富血小板纤维蛋白用于阻生齿拔除的临床疗效观察[Ｊ].临床合理用药ꎬ２０１９ꎬ１２(１):２４~２７.[４]㊀应怡倩ꎬ马攀.组织工程技术在上颌窦提升植骨材料中的研究进展[Ｊ].口腔颌面修复学杂志ꎬ２０１７ꎬ１８(５):２９６~３００.[５]㊀ＣｏｒｔｅｌｌｉｎｉＳꎬＣａｓｔｅｏＡＢꎬＴｅｍｍｅｒｍａｎＡꎬｅｔａｌ.Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ－ａｎｄｐｌａｔｅｌｅｔ－ｒｉｃｈｆｉｂｒｉｎｂｌｏｃｋｆｏｒｂｏｎｅａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅ:ａｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＩｎｄｉａｎＰｒｏｓｔｈｏｄｏｎｔＳｏｃꎬ２０１８ꎬ４５(５):６２４~６３４.[６]㊀ＴｅｈｒａｎｃｈｉＡꎬＢｅｈｎｉａＨꎬＰｏｕｒｄａｎｅｓｈＦꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｕ￣ｔｏｌｏｇｏｕｓｌｅｕｋｏｃｙｔｅｐｌａｔｅｌｅｔｒｉｃｈｆｉｂｒｉｎｏｎｔｈｅｒａｔｅｏｆｏｒｔｈｏｄｏｎ￣ｔｉｃｔｏｏｔｈｍｏｖｅｍｅｎｔ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ[Ｊ].ＥｕｒＤｅｎｔꎬ２０１８ꎬ１２(３):３５０~３５７.[７]㊀ＮｅａｍａｔＡꎬＡｌｉＳꎬＢｏｓｋａｎｉＳꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｎｄｉｒｅｃｔｓｉｎｕｓｆｌｏｏｒｅｌｅ￣ｖａｔｉｏｎｂｙｕｓｉｎｇｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃｓｕｒｇｅｒｙｗｉｔｈｐｌａｔｅｌｅｔ－ｒｉｃｈｆｉｂｒｉｎｆｏｒｓｉｎｕｓａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ:ａｓｈｏｒｔｓｕｒｇｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＣａｓｅＵｎａｇｅｓꎬ２０１７ꎬ８(６):３８０~３８４.[８]㊀ＹａｌｉｍＭꎬＨｅｎｄｅｋＭＫꎬＯｚｋａｎＳＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌꎬｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃꎬａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｉｔａｎｉｕｍ－ｐｒｅｐａｒｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｒｉｃｈｆｉｂｒｉｎｔｏａｌｌｏｇｒａｆｔｍａｔｅｒｉａｌｓｉｎｓｉｎｕｓ－ｌｉｆｔｉｎｇｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ[Ｊ].Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｎｔｉｓｔｒｙꎬ２０１８ꎬ９(４):１~７.[９]㊀ＳａｈａｎｄＳꎬＭａｊｉｄＥꎬＥｌａｈｅＴꎬｅｔａｌ.Ｕｓｉｎｇａｂｓｏｒｂａｂｌｅｇｅｌａｔｉｎｓｐｏｎｇｅｔｏｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｉｎｕｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｌｅｖａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｏｐｅｎｓｉ￣ｎｕｓｌｉｆｔ:ｔｅｃｈｎｉｃａｌｎｏｔｅｓａｎｄｃａｓｅｓｅｒｉｅｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｅｎｔａｌＭａｔｅｒｉａｌｓａｎｄＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓꎬ２０１９ꎬ８(１):１~７.[１０]㊀ＡｌａｌａｗｙꎬＨａｉｄｅｒ.ＢｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒＧｅｌｆｏａｍｃｒｅｓｔａｌｓｉｎｕｓｌｉｆｔｉｎｇａｎｄｐｒｏｐｏｓａｌｏｆａｄｒｉｌｌ－ｌｅｓｓｔｅｃｈｎｉｑｕｅ.ＣｌｉｎｉｃａｌＯｒａｌＩｍｐｌａｎｔｓＲｅｓｅａｒｃｈ[Ｊ].２０１９ꎬ３０(１９):５１２.ʌ文章编号ɔ１００６－６２３３(２０２１)０４－０６５４－０６ＣＤＫＮ２Ａ基因在肺癌组织中表达及其临床意义周晓瑜ꎬ㊀常㊀杰ꎬ㊀王二晓ꎬ㊀张静静ꎬ㊀樊㊀蕊(中国人民解放军空军军医大学第一附属医院儿科ꎬ㊀陕西㊀西安㊀７１００３２)ʌ摘㊀要ɔ目的:探究细胞周期依赖性激酶抑制基因(ＣＤＫＮ２Ａ)在肺癌组织中表达及其与病理特征和预后的关系ꎮ方法:回顾性分析２０１７年１月至２０１７年１２月本院收治的８１例肺癌患者临床病理以及随访资料ꎬ采集８１例肺癌患者石蜡包埋肺癌组织及其癌旁组织(距癌组织边缘约２ｃｍ)标本ꎬ观察肺癌及其癌旁组织ＣＤＫＮ２Ａ免疫组化染色情况ꎬ比较肺癌及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ和ＣＤＫＮ２Ａ蛋白相对表达量ꎬ依据肺癌患者癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ表达高低分为ＣＤＫＮ２Ａ表达组㊁ＣＤＫＮ２Ａ低表达组ꎬ比较两组患者术后２年随访生存率ꎮ结果:肺癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ表达率明显低于癌旁组织(Ｐ<０.０５)ꎬ肺癌癌组织ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ相对表达量㊁ＣＤＫＮ２Ａ蛋白相对表达量较癌旁组织明显低(Ｐ<０.０５)ꎮ分化程度高㊁淋巴结无转移肺癌患者ＣＤＫＮ２Ａ表达率明显高于分化程度低㊁淋巴结转移者ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ随访结果发现ＣＤＫＮ２Ａ高表达组术后２年生存率１００.００％(８/８)明显高于ＣＤＫＮ２Ａ低ʌ基金项目ɔ陕西省自然科学基础研究计划项目ꎬ(编号:Ｓ２０１７－ＺＲＪＪ－ＭＳ－１３７３)ʌ通讯作者ɔ张静静表达组６５.６７％(４４/６７)(Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验值＝５.０２４ꎬＰ<０.０５)ꎮ结论:ＣＤＫＮ２Ａ基因在肺癌组织中呈低表达ꎬ其表达与肺癌患者病理特征以及预后密切相关ꎬ或可为肺癌早期诊治提供参考ꎮʌ关键词ɔ㊀ＣＤＫＮ２Ａꎻ㊀肺癌组织ꎻ㊀预㊀后ꎻ㊀关㊀系ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀㊀㊀㊀ʌｄｏｉɔ１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００６－６２３３.２０２１.０４.０２７ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＤＫＮ２ＡＧｅｎｅｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒａｎｄＩｔｓＣｌｉｎｉｃａｌＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅＺＨＯＵＸｉａｏｙｕꎬＣＨＡＮＧＪｉｅꎬＷＡＮＧＥｒｘｉａｏꎬｅｔａｌ(ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡＡｉｒＦｏｒｃｅＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｘｉＸｉ'ａｎ７１００３２ꎬＣｈｉｎａ)ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＯｂｊｅｃｔｉｖｅ:Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ２(ＣＤＫＮ２Ａ)ｇｅｎｅｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ:Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｄａｔａａｎｄｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｄａｔａｏｆ８１ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｈｏｗｅｒｅａｄｍｉｔｔｅｄｔｏｔｈｅｈｏｓｐｉｔａｌｂｅｔｗｅｅｎＪａｎｕａｒｙａｎｄＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１７ｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄ.Ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓａｎｄａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓ(ａｂｏｕｔ２ｃｍｆｒｏｍｔｈｅｅｄｇｅｏｆｔｈｅｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅ)ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍａｌｌｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓ.Ｉｍ￣ｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇｏｆＣＤＫＮ２Ａｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡａｎｄＣＤＫＮ２Ａｐｒｏｔｅｉｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｃｏｍ￣ｐａｒｅｄ.ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＣＤＫＮ２Ａｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐ.Ｔｈｅｔｗｏ－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｗａｓｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ:ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆＣＤＫＮ２Ａｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓ(Ｐ<０.０５).ＴｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡａｎｄＣＤＫＮ２Ａｐｒｏｔｅｉｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓ(Ｐ<０.０５).ＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＣＤＫＮ２Ａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｅｇｒｅｅａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈｌｏｗｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｅｇｒｅｅａｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ(Ｐ<０.０５).Ｔｈｅｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅ２－ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｔｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐ[１００.００％(８/８)]ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｔｈｅｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐ[６５.６７％(４４/６７)](Ｌｏｇｒａｎｋｔｅｓｔｖａｌｕｅ＝５.０２４ꎬＰ<０.０５).Ｃｏｎｃｌｕ￣ｓｉｏｎ:ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＤＫＮ２Ａｇｅｎｅｉｓｌｏｗｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓꎬａｎｄｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｗｈｉｃｈｃａｎｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＣＤＫＮ２Ａꎻ㊀Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅꎻ㊀Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓꎻ㊀Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ㊀㊀每年约有４０万人被确诊为肺癌ꎬ外科手术仍是肺癌患者有效治疗手段ꎬ但术后患者转移和复发率高ꎬ预后较差ꎬ５年生存率约为１５.６％[１]ꎬ根本原因为肺癌早期诊断和预后评估仍存在一定难度ꎬ因此积极探寻一种有效标志物对肺癌预后评估和精准治疗有重要临床意义ꎮ从分子生物学角度分析ꎬ肺癌发生与癌基因的激活以及抑癌基因失活等多种分子生物学变化密切相关ꎬ有学者证实细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白２Ａ(Ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ２ＡꎬＣＤＫＮ２Ａ)是恶性肿瘤患者体内一个突变基因[２]ꎬ研究证实[３]ＣＤ￣ＫＮ２Ａ基因产物属于肿瘤抑制因子ꎬ其可参与细胞周期的调控并延缓细胞增殖ꎬ在干细胞粗细胞衰老过程中发挥重要作用ꎬ文献报道[４]ＣＤＫＮ２Ａ基因失活与肝癌㊁非小细胞肺癌㊁食管鳞癌等恶性生物学行为有关ꎬ但目前国内关于ＣＤＫＮ２Ａ基因在肺癌组织中表达及其与病理特征和预后关系的研究尚处于初步探索阶段ꎬ为此本文旨在探究ＣＤＫＮ２Ａ基因在肺癌组织中表达及其临床意义ꎬ旨在为肺癌早期诊治和预后评估提供参考ꎬ具体结果如下ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀一般资料:收集２０１７年１月至２０１７年１２月本院收治的８１例肺癌患者临床病理以及随访资料ꎮ①纳入标准:临床资料及随访资料完善ꎻ经穿刺活检或影像学检查诊断为肺癌ꎻ术前未接受放疗或化疗ꎻ不合并其他类型恶性肿瘤ꎻ标本取材获得患者知情同意书ꎮ②排除标准:合并肝肾等脏器功能障碍ꎻ预计生存期不足三个月ꎻ合并严重精神疾病ꎮ８１例肺癌患者ꎬ男３１例㊁女５０例ꎬ年龄４５~７１[平均(６２.０５ʃ５.１７)]岁ꎬ体质量指数(ＢＭＩ)２１~２５[平均(２２.６５ʃ１.０４)]ｋｇ/ｍ２ꎬ分化程度:高分化２０例㊁中分化４６例㊁低分化１２例ꎬ美国癌症联合委员会(ＡＪＣＣ)标准进行分期:Ⅰ期２９㊁Ⅱ期４１例㊁Ⅲ期１１例ꎬ腺癌２９例㊁鳞癌５２例ꎬ淋巴结转移情况:转移５１例㊁无转移３０例ꎮ经患者及其家属知情同意后ꎬ采集本院留存的８１例肺癌患者石蜡包埋肺癌组织及其癌旁组织(距癌组织边缘约２ｃｍ)标本ꎮ本研究征得本院医学伦理委员会批准同意(批准文号:２０１７伦审论第０１２号)ꎮ１.２㊀方法:①肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ免疫组织化学检测:应用免疫组织化学ＳＰ法染色ꎬ组织切片经脱蜡水处理后ꎬ消除内源性过氧化物酶活性ꎬ进一步经抗原修复ꎬ随后滴入一抗(ＣＤＫＮ２Ａ一抗)和二抗(采用ＤＡＢ显色试剂)ꎬ标本经ＤＡＢ显色处理后ꎬ进行染色处理ꎬ同时经脱水和透明处理ꎬ最后封片ꎮＣＤ￣ＫＮ２Ａ免疫组化阳性判断[５]:每次镜下观察均取５个高倍视野ꎬ以平均值为最终结果ꎬ当细胞质呈现棕褐色或棕黄色染色颗粒表示阳性ꎮ分别计算阳性细胞占比[<５％为０分ꎬ６％~２５％为１分ꎬ>２５％~５０％为２分ꎬ>５０％~７５％为３分ꎬ>７５％为４分]和染色强度[无色为０分ꎬ黄色为１分ꎬ棕黄色为２分ꎬ棕褐色为３分]ꎬ总分为两者均数乘积ꎬ>６分为高表达组ꎬ<６分为低表达组ꎮ②肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ测定:提取所有标本的总ＲＮＡꎬ行扩增ꎬ第一显子序列:上游:５'－ＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＴＣＣＴＣ－３'ꎬ下游:５'－ＴＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＴ－３'ꎻ第二外显子基因序列:５'－ＣＡＴＣＴＡＴＧＣＧＧＧＣＡＴＧＧＴＴＡ－３ꎻ下游序列:５'－ＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＴＣ－３'ꎻ内参物:上游序列:５'－ＣＧＧＧＡＡＡＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣ－３ꎻ下游:５'－ＴＣＧＣＴＣＣＡＡＣＣＧＡＣＴＧＣＴ－３'ꎮ总反应体系２５μＬ(包含ＲＮＡ模板４μＬꎬ上下游引物各２μＬꎬ２ＴａｐＰＣＲＭａｓｔｅｒＭｉｘ１２μＬꎬ剩余为双蒸水)预处理５ｍｉｎ后(９５ħ)㊁７２ħ(３０ｓ)㊁退火时间为３０ｓꎬ退火温度分别设置为６０ħ㊁６１ħ㊁５９ħꎬ共行３０个循环ꎬ扩增完毕后开展葡聚糖凝胶电泳ꎬ系统自带软件ＡＢＩＰｒｉｓｍ７３００ＳＤＳＳｏｆｔｗａｒｅ分析ＣＤＫＮ２Ａ的ｍＲＮＡ表达量ꎬ每个样本都重复３次并取平均Ｃｔ值ꎬ相对定量采用２－ΔΔＣｔ法ꎬΔΔＣｔ＝实验组ΔＣｔ－对照组ΔＣｔꎬ对肺癌癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ表达情况进行检测ꎮ③标本组织中ＣＤＫＮ２Ａ的蛋白相对表达量检测:应用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ检测癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ蛋白表达情况ꎬ首先收集ＣＤＫＮ２Ａ蛋白样品ꎬ测定蛋白样品蛋白浓度ꎬ采用ＳＤＳ－ＰＡＧＥ凝胶试剂盒配制ＳＤＳ－ＰＡＧＥ凝胶ꎬ在所收集到的蛋白样品中滴加适量ＳＤＳ－ＰＡＧＥ蛋白上样缓冲液ꎬ在１００ħ热水中加热ꎬ对蛋白充分变性后使其冷却后ꎬ室温将蛋白样品上样到ＳＤＳ－ＰＡＧＥ凝胶加样孔中ꎬ采用ＳＤＳ－ＰＡＧＥ电泳液进行电泳ꎬ在电泳时将溴酚蓝送至胶底端处附近即可停止电泳ꎬ采用Ｂｉｏ－Ｒａｄ标准湿式转膜装置进行转膜操作(电流设为３００~４００ｍＡꎬ转膜时间设为３０~６０ｍｉｎ)ꎬ转膜时应用多功能电泳仪ꎬ快速染色液对完成转膜ＳＤＳ－ＰＡＧＥ胶进行染色ꎬ最后将蛋白膜置于预先备好的洗涤液中进行漂洗ꎬ经一抗㊁二抗孵育后ꎬ回收二抗ꎬ加洗涤液ꎬ总共洗涤３次ꎬ采用ＢｅｙｏＥＣＬｐＬＵＳ试剂检测蛋白ꎮ④预后随访:复诊或电话形式进行随访ꎬ以患者手术当日为随访起点ꎬ随访截止日期(２０１９年１２月)或患者死亡时间为终点ꎮ１.３㊀观察指标:①肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ免疫组化结果分析ꎮ②肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤ￣ＫＮ２ＡｍＲＮＡ表达量比较ꎮ③ＣＤＫＮ２Ａ与肺癌患者病理参数的关系分析ꎮ④肺癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ表达与预后关系的分析ꎬ依据肺癌患者癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ表达高低分为ＣＤＫＮ２Ａ高表达组㊁ＣＤＫＮ２Ａ低表达组ꎬ对比两组患者预后生存情况ꎮ１.４㊀统计学方法:采用ＳＰＳＳ２０.０软件分析研究数据ꎬ计量资料以( ｘʃｓ)表示ꎬ组间比较行ｔ检验ꎬ计数资料以率(％)表示ꎬ组间对比行χ２或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率检验ꎬＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法行生存曲线分析患者生存率并采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验ꎮ以Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结㊀果２.１㊀肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ免疫组化结果分析:肺癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ表达率明显低于癌旁组织ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬ见表１和图１ꎮ图１㊀肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ免疫组化染色情况图ａ为肺癌癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ低表达(４００ˑ)ꎬ图２ｂ为肺癌癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ高表达(４００ˑ)表１㊀肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ免疫组化结果分析ｎ(％)分类总例数ＣＤＫＮ２Ａ高表达肺癌癌组织８１１１(１３.５８)癌旁组织８１６９(８５.１９)χ２８３.０７４Ｐ<０.００１２.２㊀肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ表达量比较:肺癌癌组织ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ相对表达量㊁ＣＤ￣ＫＮ２Ａ蛋白相对表达量较癌旁组织明显低ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬ见表２ꎮ肺癌及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ蛋白电泳结果显示有两条分别为６５/３９ｋｕ的电泳条带(对应为ＣＤＫＮ２Ａ及内参照β－珠蛋白条带)ꎬ如图２所示ꎮ表２㊀肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ和蛋白相对表达量比较分类例数ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ相对表达量ＣＤＫＮ２Ａ蛋白相对表达量肺癌癌组织８１０.４９ʃ０.１００.４１ʃ０.１１癌旁组织８１０.７８ʃ０.１１１.５９ʃ０.２４ｔ１７.５５７４０.２２６Ｐ<０.００１<０.００１图２㊀肺癌组织及其癌旁组织中ＣＤＫＮ２Ａ蛋白电泳其中ａ㊁ｃ㊁ｅ㊁ｇ为肺癌癌旁组织ꎬｂ㊁ｄ㊁ｆ为肺癌癌组织ꎬＣＤ￣ＫＮ２Ａ在肺癌癌旁组织中表达高ꎬ肺癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ蛋白表达量较癌旁组织低２.３㊀ＣＤＫＮ２Ａ与肺癌患者病理参数的关系分析:分化程度高㊁淋巴结无转移肺癌患者ＣＤＫＮ２Ａ表达率明显高于分化程度低㊁淋巴结转移者ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬ见表３ꎮ表３㊀ＣＤＫＮ２Ａ与肺癌患者病理参数的关系分析参数ＣＤＫＮ２Ａ表达χ２Ｐ值/Ｆｉｓｈｅｒ确切概率临床分期Ⅰ期(ｎ＝２９)５(４５.４５)０.９０３∗Ⅱ期(ｎ＝４１)５(４５.４５)Ⅲ期(ｎ＝１１)１(９.０９)病理类型鳞癌(ｎ＝５２)８(７２.７３)０.０８８０.７６７腺癌(ｎ＝２９)３(２７.２７)分化程度低分化(ｎ＝１２)０(０.００)０.００８∗中分化(ｎ＝４６)４(３６.３６)高分化(ｎ＝２０)７(６３.６４)淋巴结转移情况转移(ｎ＝５１)１(９.０９)１３.２８１<０.００１无转移(ｎ＝３０)１０(９０.９１)㊀㊀注: ∗ 表示Ｆｉｓｈｅｒ确切概率２.４㊀肺癌组织中ＣＤＫＮ２Ａ表达与预后关系的分析:８１例肺癌患者均随访至术后２年ꎬ其中ＣＤＫＮ２Ａ表达组㊁ＣＤＫＮ２Ａ低表达组各有３例删失(均因失访或随访期间因其他疾病所致死亡而删失)ꎬ随访结果发现入组患者术后２年生存率为６９.３３％(５２/７５)ꎬＣＤ￣ＫＮ２Ａ表达组术后２年生存率１００.００％(８/８)明显高于ＣＤＫＮ２Ａ低表达组６５.６７％(４４/６７)(Ｌｏｇ－ｒａｎｋχ２＝５.０２４ꎬＰ<０.０５)ꎬ见图３ꎮ图３㊀不同ＣＤＫＮ２Ａ表达的肺癌患者预后情况３㊀讨㊀论肺癌是目前全球范围内病死率较高的恶性肿瘤之一ꎬ其发病及预后与癌基因激活以及抑癌基因失活ꎬ导致细胞从正常表型转变为恶性表型等生物学行为有关ꎬ近期大量文献研究表明ＣＤＫＮ２Ａ基因失活参与多种肿瘤发生和进展ꎬ如王鑫等[６]研究发现ＣＤＫＮ２Ａ基因缺失会导致ＣＤＫ２/４/６激活ꎬ促进胰腺癌肿瘤生长及增殖ꎬ梅新宇[７]文献报告指出ＣＤＫＮ２Ａ基因甲基化可能是食管鳞癌发生的早期分子事件ꎬ或与食管鳞癌的恶性程度密切相关ꎬ国外学者研究则证实ＣＤＫＮ２Ａ基因失活与非小细胞肺癌发生㊁发展紧密相关[８]ꎮ而ＣＤＫＮ２Ａ基因失活与恶性肿瘤发生发展密切相关的主要机制有:有效抑制ＲＮＡ聚合酶活性ꎬ改变细胞染色质结构ꎬ阻碍转录因子与ＤＮＡ结合[９]ꎮ基于此ꎬ积极分析ＣＤＫＮ２Ａ基因在肺癌组织中表达及其与预后关系ꎬ或可为肺癌早期诊治提供参考ꎮ本研究结果显示:肺癌组织ＣＤＫＮ２Ａ表达率明显低于癌旁组织ꎬ肺癌组织ＣＤＫＮ２ＡｍＲＮＡ相对表达量㊁ＣＤＫＮ２Ａ蛋白相对表达量较癌旁组织明显低ꎬ由此说明ＣＤＫＮ２Ａ在肺癌患者中呈明显下调趋势ꎬ与方红等[１０]研究大体上相符ꎮ近期国外学者ＸａｎｄｅＪＧ等[１１]一项实验证实ꎬＣＤＫＮ２Ａ基因与ｐ５３基因能够在体外和体内协同发挥杀伤人肺癌细胞的作用ꎬ而本结果还显示分化程度高㊁淋巴结无转移肺癌患者ＣＤ￣ＫＮ２Ａ表达率明显高于分化程度低㊁淋巴结转移者ꎬ提示ＣＤＫＮ２Ａ表达水平越高肺癌患者分化程度越高㊁淋巴结转移风险越低ꎬ由此推测ＣＤＫＮ２Ａ基因属于恶性肿瘤的一种有效抑癌基因ꎬ明确其在肺癌组织中的表达及其临床意义ꎬ有望为肺癌患者的新型靶向抗肿瘤药物的研制提供参考ꎮ此外ꎬ本研究结果还显示入组患者术后２年总体随访生存率为６９.３３％(５２/７５)ꎬ较以往研究[１２]报道７６.３％低ꎬ或与本研究样本量较小导致结果存在一定偏倚有关ꎬ另外本研究还发现ＣＤ￣ＫＮ２Ａ高表达组术后２年生存率１００.００％明显高于ＣＤＫＮ２Ａ低表达组６５.６７％ꎬ由此证实了ＣＤＫＮ２Ａ基因表达与肺癌患者预后密切相关ꎬＣＤＫＮ２Ａ基因表达越高患者预后愈佳ꎬ主要是因为ＣＤＫＮ２Ａ基因可作为肿瘤细胞周期抑制剂ꎬ通过ＣＤＫＮ２Ａ－鼠双微体２(ＭＤＭ２)－肿瘤细胞Ｐ(Ｐ５３)以及ＣＤＫＮ２Ａ－周期蛋白依赖性激酶４/６(ＣＤＫ４/６)－视网膜母细胞瘤蛋白(ｐＲｂ)两条途径ꎬ继而有效调控肿瘤进展ꎬ且其蛋白产物属于一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂ꎬ生物学作用包含:可竞争性结合周期蛋白依赖性激酶４(ＣＤＫ４)ꎬ从而有效抑制肿瘤细胞的增殖作用ꎬ同时有效抑制端粒酶逆转录酶基因表达ꎬ最终影响端粒酶的活性ꎬ最终有效抑制细胞的增殖作用[１３]ꎮ因而ＣＤ￣ＫＮ２Ａ基因表达情况与肿瘤病理特征和预后密切相关ꎬ表现为ＣＤＫＮ２Ａ表达高低直接影响患者分化程度㊁淋巴结转移风险以及预后ꎮ综上所述ꎬ本文虽初步证实了ＣＤＫＮ２Ａ表达与肺癌患者病理特征和预后密切相关ꎬ但关于其具体机制还未完全明确ꎬ加之本研究样本量较少ꎬ研究结果或存在一定偏倚ꎬ未来还需进一步完善研究ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀杨澜ꎬ陈勃江ꎬ李镭ꎬ等.循环肿瘤ＤＮＡ甲基化在非小细胞肺癌中的研究进展[Ｊ].中华结核和呼吸杂志ꎬ２０１８ꎬ４１(１２):９６７~９７０.[２]㊀ＦａｎｅｌｉｅＪｏｕｅｎｎｅꎬＩｓａｕｒｅＣｈａｕｖｏｔｄｅＢｅａｕｃｈｅｎｅꎬＥｍｅｌｉｎｅＢｏｌ￣ｌａｅｒｔꎬｅｔａｌ.ＧｅｒｍｌｉｎｅＣＤＫＮ２Ａ/Ｐ１６ＩＮＫ４Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｃｏｎｔｒｉｂ￣ｕｔｅｔｏｇｅｎｅｔｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎｉｓｍｏｆｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓꎬ２０１７ꎬ５４(９):６０７~６１２.[３]㊀ＨｉｄｅｙｕｋｉＨａｙａｓｈｉꎬＴａｋａｓｈｉＫｏｈｎｏꎬＨｉｄｅｋｉＵｅｎｏꎬｅｔａｌ.ＵｔｉｌｉｔｙｏｆａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｍｕｔａｔｅｄＫＲＡＳꎬＣＤＫＮ２ＡꎬＴＰ５３ꎬａｎｄＳＭＡＤ４ｇｅｎｅｓｕｓｉｎｇａｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｅｐｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｓｓａｙａｓａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｐａｎｃｒｅａｓꎬ２０１７ꎬ４６(３):３３５~３４０.[４]㊀魏伦收ꎬ姚坤厚ꎬ索智敏ꎬ等.过表达细胞周期蛋白依赖性激酶２Ａ基因抑制食管癌ＴＥ－１３细胞增殖[Ｊ].中华实验外科杂志ꎬ２０１８ꎬ３５(５):８６５~８６７.[５]㊀江悦ꎬ宋国新ꎬ张炜明ꎬ等.两种免疫组织化学平台和抗体检测ＰＤ－Ｌ１表达的一致性分析[Ｊ].中华病理学杂志ꎬ２０１９ꎬ４８(１１):８６７~８７２.[６]㊀王鑫ꎬ刘也夫ꎬ尚海ꎬ等.帕博西林治疗ＣＤＫＮ２Ａ基因缺失胰腺癌１例[Ｊ].临床军医杂志ꎬ２０１８ꎬ４６(７):８５１. [７]㊀梅新宇.ＣＨＦＲꎬＣＤＫＮ２Ａ甲基化在食管鳞癌中的表达及其在放射抵抗中的作用研究[Ｄ].山东大学ꎬ２０１５. [８]㊀ＡｎｎａＤＰａｎａｎｉꎬＫａｔｅｒｉｎａＭａｌｉａｇａꎬＡｔｈａｎａｓｉａＢａｂａｎａｒａｋｉꎬｅｔａｌ.Ｎｕｍｅｒｉｃａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ９ａｎｄｐ１６(ＣＤＫＮ２Ａ)ｇｅｎｅｄｅｌｅｔｉｏｎｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＦＩＳＨｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２００９ꎬ２９(１１):４４８３~４４８７.[９]㊀ＣｈｏｎｇｃｈａｎｇＺｈｏｕꎬＪｉｎｙｕｎＬｉꎬＱｕｎＬｉ.ＣＤＫＮ２Ａｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒ:Ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(３０):５００７１~５００８３.[１０]㊀方红.ＣＤＫＮ２Ａ基因在非小细胞肺癌中表达及生物学功能生物信息分析[Ｊ].临床肺科杂志ꎬ２０２０ꎬ２５(２):１９６~２００.[１１]㊀ＸａｎｄｅＪＧꎬＤｉａｓＡＰꎬＴａｍｕｒａＲＥꎬｅｔａｌ.ＢｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃｔｒａｎｓｆｅｒｏｆＣＤＫＮ２Ａａｎｄｐ５３ｃｕｌｍｉｎａｔｅｓｉｎｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｋｉｌｌｉｎｇｏｆｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＧｅｎｅＴｈｅｒ￣ａｐｙꎬ２０１９ꎬ２７(９).[１２]㊀侯彬.Ⅱ－Ⅲ期小细胞肺癌患者术后回顾性生存分析[Ｄ].山东大学ꎬ２０１７.[１３]㊀ＭｅｌａｎｉｅＳｐｉｔｚｗｉｅｓｅｒꎬＥｌｉｓａｂｅｔｈＥｎｔｆｅｌｌｎｅｒꎬＢｅｔｔｉｎａＷｅｒｎｅｒꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆＣＤＫＮ２Ａｅｘｏｎ２ｉｎｔｕｍｏｒꎬｔｕｍｏｒ－ａｄｊａｃｅｎｔａｎｄｔｕｍｏｒ－ｄｉｓｔａｎｔｔｉｓｓｕｅｓｆｒｏｍｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａ￣ｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＢｍｃＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１７(１):２６０~２６１.ʌ文章编号ɔ１００６－６２３３(２０２１)０４－０６５９－０６衰弱和脑梗死患者肌少症的关系研究张㊀雷１ꎬ２ꎬ㊀张小明１(１.安徽省淮北市人民医院ꎬ㊀安徽㊀淮北㊀２３５０００２.徐州医科大学淮北临床学院ꎬ㊀安徽㊀淮北㊀２３５０００)ʌ摘㊀要ɔ目的:探讨衰弱和脑梗死患者肌少症的关系ꎮ方法:选择８０例脑梗死患者作为研究对象ꎬ根据衰弱指数(ＦＩ)将患者分为无衰弱组(<０.１２)㊁衰弱前期组(０.１２~０.２５)及衰弱组(０.２５)ꎮ详细记录患者的基本信息㊁握力及６ｍ步行时间等ꎬ采用生物电阻抗法测量四肢及全身骨骼肌量ꎮ分析影响脑梗死患者衰弱发生的危险因素ꎬ分析衰弱程度与脑梗死患者肌肉症的相关性ꎮ结果:８０例脑梗死患者中有１４例提示存在衰弱ꎬ占１７.５％ꎬ２８例为衰弱前期ꎬ占３５.０％ꎬ３８例无衰弱ꎬ占４７.５％ꎮ衰弱组年龄ȡ６０岁㊁合并糖尿病㊁最高ＮＩＨＳＳ评分ȡ１６分及肌少症比例高于衰弱前期组与无衰弱组(Ｐ<０.０５)ꎬ衰弱前期组年龄ȡ６０岁㊁合并糖尿病㊁最高ＮＩＨＳＳ评分ȡ１６分及肌少症比例高于无衰弱组(Ｐ<０.０５)ꎮ衰弱组小腿围㊁四肢及全身骨骼肌量㊁握力均低于衰弱前期组与无衰弱组(Ｐ<０.０５)ꎬ６ｍ步行时间长于衰弱前期组与无衰弱组(Ｐ<０.０５)ꎻ衰弱前期组握力低于无衰弱组(Ｐ<０.０５)ꎬ６ｍ步行时间长于无衰弱组(Ｐ<０.０５)ꎮ多因素分析发现:肌少症㊁四肢骨骼肌量少㊁握力降低及６ｍ步行时间延长是脑梗死患者发生衰弱的危险因素(Ｐ<０.０５)ꎮ相关性分析发现:衰弱指数ＦＩ与四肢骨骼肌量和握力呈负相关关系(Ｐ<０.０５)ꎻ与６ｍ步行时间呈正相关关系(Ｐ<０.０５)ꎮ结论:脑梗死患者衰弱与肌少症存在正相关关系ꎬ高龄㊁ＮＩＨＳＳ评分高㊁糖尿病㊁肌少症㊁四肢骨骼肌量少㊁握力降低及６ｍ步行时间延长可以促进脑梗死患者出现衰弱ꎮʌ关键词ɔ㊀脑梗死ꎻ㊀衰㊀弱ꎻ㊀骨骼肌量ꎻ㊀肌少症ꎻ㊀握㊀力ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀㊀㊀㊀ʌｄｏｉɔ１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００６－６２３３.２０２１.０４.０２８ＡＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐＢｅｔｗｅｅｎＡｓｔｈｅｎｉａａｎｄＭｙｏｐａｔｈｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｅｒｅｂｒａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎＺＨＡＮＧＬｅｉꎬＺＨＡＮＧＸｉａｏｍｉｎｇ(ＨｕａｉｂｅｉＰｅｏｐｌｅ'ｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＡｎｈｕｉＨｕａｉｂｅｉ２３５０００ꎬＣｈｉｎａ)ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＯｂｊｅｃｔｉｖｅ:Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｓｔｈｅｎｉａａｎｄｓａｒｃｏｐｅｎｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ.Ｍｅｔｈｏｄｓ:Ｅｉｇｈｔｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｂｊｅｃｔｓ.Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｆｒａｉｌｎｅｓｓｉｎｄｅｘ(ＦＩ)ꎬｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｎｏｎ－ｆｒａｉｌｎｅｓｓｇｒｏｕｐ(<０.１２)ꎬｐｒｅ－ｆｒａｉｌｎｅｓｓｇｒｏｕｐ(０.１２–０.２５)ａｎｄｆｒａｉｌｎｅｓｓｇｒｏｕｐ(０.２５).Ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ'ｂａｓｉｃｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬｇｒｉｐｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄ６ｍｗａｌｋｔｉｍｅｗｅｒｅｒｅｃｏｒｄｅｄｉｎｄｅｔａｉｌꎬａｎｄｔｈｅｂｏｄｙａｎｄｌｉｍｂｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｍａｓｓｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｂｉｏｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｉｍｐｅｄａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ.ＭｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅｌｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆａｓｔｈｅｎｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎꎬａｎｄＳｐｅａｒｍａｎ'ｓｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆａｓｔｈｅｎｉａａｎｄｍｕｓｃｕｌａｒｄｙｓｔｒｏｐｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ.Ｒｅｓｕｌｔｓ:Ｉｎ８０ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎꎬ１４ｃａｓｅｓ(１７.５％)ｗｅｒｅｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｏｂｅｏｆｆｒａｉｌｔｙꎬ２８ｃａｓｅｓ(３５.０％)ｗｅｒｅｉｎｐｒｅ－ｆｒａｉｌｔｙｓｔａｔｅꎬａｎｄ３８ｃａｓｅｓ(４７.５％)ｗｅｒｅｎｏｔｏｆｆｒａｉｌｔｙ.Ｔｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｇｅȡ６０ｙｅａｒｓｏｌｄꎬｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄꎬｈｉｇｈｅｓｔＮＩＨＳＳｓｃｏｒｅȡ１６ａｎｄｍｙｏｐａｔｈｙｉｎｔｈｅｆｒａｉｌｔｙｇｒｏｕｐｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｐｒｅʌ基金项目ɔ安徽省自然科学基金项目ꎬ(编号:ＬＭＰＴ２０１７０６)ʌ通讯作者ɔ张小明。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展后的临床研究

晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展后的临床研究作者：荣秀梅来源：《中国实用医药》2019年第28期【摘要】目的探究晚期非小细胞肺癌靶向治疗的后续治疗方法，以提高患者生存时间。

方法 39例靶向治疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者，根据其后续治疗方法将其分为化疗组、姑息组（13例）及原靶向组（11例），化疗组采用培美曲塞或紫衫醇或吉西他滨进行化疗、原靶向组采用原方案继续治疗、姑息组采用姑息治疗方案，统计探究患者靶向治疗进展部位，并比较三组患者预后情况。

结果靶向治疗进展部位中，以肺部最高，占41.03%，其次为中枢神经系统及骨，分别占33.33%及23.08%，且多部位转移患者为12例，占30.77%;三组患者治疗后肿瘤进展时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），化疗组患者平均生存时间显著优于原靶向组及姑息组，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论对晚期非小细胞肺癌患者进行靶向治疗后，患者以肿瘤进展部位以肺部为主，且在此时对患者进行化疗，能够有效延长其生存时间。

【关键词】晚期非小细胞肺癌;靶向治疗;化学治疗;姑息治疗;肿瘤进展DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2019.28.039肺癌作为临床常见恶性肿瘤，其发病率及死亡率均较高，且患者在治疗后，其5年生存率也仅为15%，该类患者中以非小细胞肺癌为主，约占其总数的80%～85%，且多数患者治疗时病情已发展至中晚期，导致治疗效果较差[1]。

目前非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展很快，临床已将靶向治疗列为驱动基因阳性的晚期患者的一线治疗，根据基因测序结果多采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），及间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性抑制剂[2]。

但经过靶向治疗，多数患者在出院10～14个月后仍出现疾病进展，本研究特探究其有效的后续治疗方法，现报告如下。

1 资料与方法1. 1 一般资料选取2016年5月～2018年8月本院收治的靶向治疗进展后39例晚期非小细胞肺癌患者，其中男14例，女25例;年龄44～76岁，平均年龄（69.26±8.43）岁;TNM分期：ⅢB期15例，Ⅳ期24例。

CDKN2A基因失活对小细胞肺癌的影响及其临床意义

CDKN2A基因失活对小细胞肺癌的影响及其临床意义王勇文;张晋【摘要】目的:探讨细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)失活对小细胞肺癌(SCLC)的影响及其临床意义.方法:应用RT-PCR、免疫组织化学法、Western blot 检测SCLC手术切除组织72例和非肿瘤肺部组织68例中CDKN2A基因及其蛋白.结果:SCLC组织CDKN2A 第一、第二外显子表达明显少于非肿瘤肺组织,差异有统计学意义(P<0.01);SCLC组织中CDKN2A蛋白低表达率(68.1%)明显高于非肿瘤肺组织(36.8%)(P<0.01);SCLC组织CDKN2A蛋白的表达水平显著低于非肿瘤肺组织(P<0.01);CDKN2A在不同病理分期以及有无淋巴结和远处转移的SCLC组织中表达差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:CDKN2A基因的变异及其编码蛋白质的失活与SCLC发生、发展有关.%Objective: To explore the influence and clinical significance of cyclindependent kinase inhibitor 2A ( CDKN2A) inactivation on small cell lung cancer(SCLC). Methods:The gene and protein expression of CDKN2A in SCLC tissue of 72 cases and non-tumor lung tissue of 68 cases were detected by the semi-quantitative RT-PCR,IHC and Western blot. ResultS;The CDKN2A and its first and second exon mRNA expression of SCLC were significantly less than that of non-tumor lung tissue, and there was statistical significance between their diffenence(P <0. 01). The protein expression rate of CDKN2A in SCLC (68. 1% ) was significantly higher than that of non-tumor lung tissue(36. 8% ) ( P <0. 01). The protein expression of CDKN2A in SCLC was significantly lower than that of non-tumor lung tissue (P < 0. 05 ). There was not statistical significance between the CDKN2A expression in differentpathological stages and lymph node metastasis of SCLC tissue ( P > 0. 05 ). Conclusions: The CDKN2A gene mutation and its encoded protein inactivation are related to the development and progression of SCLC.【期刊名称】《蚌埠医学院学报》【年(卷),期】2012(037)010【总页数】4页(P1198-1201)【关键词】肺肿瘤;小细胞肺癌;细胞周期依赖性激酶抑制基因【作者】王勇文;张晋【作者单位】陕西省第二人民医院,胸外科,陕西,西安,710005;西安交通大学医学院第二附属医院,胸外科,陕西,西安,710004【正文语种】中文【中图分类】R734.2小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是最常见的肺部肿瘤之一，对于SCLC的发生、发展和转移的研究是学术研究的热点和难点［1］。