1型神经纤维瘤病的基因学研究进展
Ⅰ型神经纤维瘤病基因内3个镶嵌基因的研究进展
因 长期 以来 ， 们 一直认 为 ， 同一段 Ｄ 人 在 ＮＡ序 列 内 ， 可 能存 在着重叠 的读码 结 构 ， 不 因为 如果存 在着 重叠 的情况 那么一个 基 因的 突变 ， 往往 也伴 随着另 外 一个基 因发 生 突变 ， 并 未 观察 到 影 响两个 基 因 但 的 突变 ， 随着 ＤＮＡ测 序技 术 的发 展 ， 发现不 同基 因 的核 苷酸 序列有 时是可 以共 用 的 ， 就是说 ， 也 它们 的 棱苷 酸 序列 是彼 此重 叠 的 ， 样 的两 个 基 因称 为重 这 叠基 因 目前 已在细菌 、 菌体及 病毒 等低等生 物基 噬 因组 中发 现多种类 型 的重叠 基 因 ， 括 剑 桥 的分 子 包 生 物学 家 Ｓ ａ 和 Ｗａｋ ｒ等在 噬 茵体 发 现 了 一种 ｈｗ ｌｅ 极 为特 殊 的三重 重叠 基 因 ， 在 真核 生物 中第 一个 而 例 子 是在 果 蝇 ＧＡＲ Ｔ基 因 的一个 问隔 子 中寓 居着
其与 ＮＦ 发病机崩 的关系等方面来综述其研究进展 。 Ｉ
关 键词 ｌ 神 经纤 维瘸 病 ｝ 镶 嵌 基 因 型
Ｉ 神 经 纤 维 瘤病 （ ｅ ｒｆ ｒｍａｏｉ ｔ ｐ ， 型 ｎ ｕｏｉ ｏ ｔｓ ｙ ｅＩ ｂ ｓ Ｎ Ｉ 为 源 于神 经蝽 细 胞分 化 异 常 而导 致 的多 系 统 Ｆ） 损 害的常染色 体显性 遗传 病 。 外显 率为 １ ０ ， Ｏ 患病 率为 １ ３ ０ ￣ ３ ０ ， ／ ０ ０ ５ ０ 临床症 状 有全 身皮肤 及 皮下 神 经纤 维瘤 、 牛奶 咖啡 斑和 雀斑 、 虹膜错 构瘤 以及视 神 经 胶 质 瘤 、 发 育 异 常 和 智 能 障 碍 ， １ ～ １ ． 骨 约 ５ ９ ８ 合并 中枢神 经系统肿 瘤及其 它恶性 肿瘤 。 ７ ＮＦ 基 因位 于 １ ｑ １ ２ 长 约 ３ ０ｋ ， 录形 成 Ｉ ７ ｌ． ， ５ ｂ 转
神经纤维瘤病遗传与基因研究进展
化 及 表 现 不 一 ， 常 见 的 １型 外 ， ｃａｄ 及 Ｅｃ ｅ 除 Ｒｉｃｒｉ ｉｈ ｒ 还 将 其 分 成 ２～７型 。 随 着 基 因组 学 研 究 进 入 “ 基 后
胶 电 泳 （ Ｇ Ｅ） 双 脱 氧 Ｄ Ｄ Ｇ ， ＮＡ 测 序 ， 白 截 断 试 验 蛋 和 Ｒ Ｃ 等 突 变 检 测 技 术 对 Ｎ １患 者 及 家 系 进 行 ＴＰ Ｒ Ｆ 基 因突 变 的检 测 ， 得 了 很 大进 展 ， 没 有 一 种 Ｎ １ 取 但 Ｆ 突 变 检 测 的 方 法 能 够 鉴 定 所 有 类 型 的 突 变 。并 且 ， 到 目前 为 止 尚未 见 对 不 同 人 群 及 种 族 有 不 同 突 变 率
比较 的报 道 。
因组 （ ｏｔ ｅｏ ） 时代 ， 因连 锁 和 “ 点 克 隆 ” ｐｓ —ｇｎｍｅ ” 基 定 技 术 已成 功 地 用 于 鉴 定 皮 肤 病 基 因 ， 们 已 获 得 了 人 神 经 纤 维 瘤 病 基 因 序列 及 其 基 因表 达 方 面 大 量 的信
息 。 本 文 综 述 了近 年来 对 该 病 的 １型 和 ２型 的 分 子 遗 传学研究进展 。
研究取得 了很大进展 ， 通过基因连锁和“ 定点克隆” 技术获得 了该病基因序列， 突变及其表达信息。
神经纤维瘤病1型基因的骨表达及自我平衡的研究进展
Ｗｎ ｔ 信号 的典 型途 径参 与调节 成骨 细胞 生 理机
能， 包括细胞增殖 、 分化、 骨 基 质 的形 成／ 矿 化 和 凋 亡 。２ ０ １ １ 年， Ｄ ｏ ｎ ｇ Ｙ ｅ ｏ ｎ Ｌ等 用 酶分 离 法 从 １ １例
细胞 和 骨皮质 ， 发 现有 神经纤 维瘤 蛋 白表达 ， 同时骨
胫骨 和髂 骨骨髓 间充质 干细 胞 ， 发 现两 组 Ｃ Ｐ Ｔ患者
、
Ｎ Ｆ １ 基 因 的骨表 达
早在 １ ９ ９ ４年 ， Ｈ ｕ ｙ ｎ ｈ Ｄ Ｐ等 通 过 对 小 鼠胚胎 的ｎ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｎ 印迹 ， ｒ 发现 小 鼠 Ｎ Ｆ １基 因在 胚 胎期 第 １ １
天开始 表 达 ， 小 鼠胚 胎 中神 经纤 维瘤 蛋 白显 现 出复 杂 的组织 分布 ， 其分 布包括 发 育 中的 中枢神 经系统 、
组模 型 的血 管 内 皮 细 胞 中也 发 现 Ｎ Ｆ １ ｍＲ Ｎ Ａ 蛋 白 阳性标 记 。该研 究 认 为 ， 正 常 的骨 折 和假 关 节 的愈
合都需 要 Ｎ Ｆ １ 基 因的表达 。 有 学 者 对 ３例 Ｎ Ｆ １合 并 先 天 性 胫 骨 假 关 节
骨 细胞 、 成 骨 细胞 、 骨细胞 、 破骨细胞。Ｒ ａ ｓ 信 号 途
基 因在成 骨 细胞 中表 达 ， 检 测 成 年 小 鼠骨膜 的成 骨
Ｎ Ｆ １蛋 白少 量 表达 ， 而在 两组 患 者 的髂 骨 问 充质 干
细胞 则表 现 出 明显 的 Ｎ Ｆ １蛋 白表 达 。该 项 研 究 认 为Ｎ Ｆ １ 蛋 白在不 同 的解 剖 位置 可 导致 不 同的结 果 ， 且还 指 出 Ｎ Ｆ １蛋 白减弱 Ｒ Ａ Ｓ — Ｇ Ａ Ｐ的功 能 ， 影 响磷 酸化 ｐ ４ ４ ／ ４ ２ ＭＡ Ｐ Ｋ水平 。
神经纤维瘤肿瘤抑制基因的研究
神经纤维瘤肿瘤抑制基因的研究作者：马雪云来源：《中国医药导报》2008年第03期[关键词] Ⅰ型神经纤维瘤病；Nf1基因；RNA 编辑[中图分类号]R730.26 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）01（c）-017-02Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种常染色体显性遗传病，发病率为1/3 500。
Nf1基因突变导致Ⅰ型神经纤维瘤病，因此Nf1基因为肿瘤抑制基因，表达产物neurofibromin为肿瘤抑制蛋白。
导致NF1疾病发生的一个重要机制是C→U RNA 编辑。
C→U RNA 编辑发生在NF1 mRNA 的第3 916 nt，通过编辑使C 变为 U，使neurofibromin肿瘤抑制功能丧失。
Nf1基因作为肿瘤抑制基因在控制细胞生长和分化过程中起着重要作用。
1 Nf1抑癌基因及其功能I型神经纤维瘤病最初的临床特征是发生良性外周神经鞘肿瘤。
通常，NF1疾病主要影响外周神经系统神经嵴起源的组织，因此NF1疾病又称为神经嵴病。
NF1病也引起智力障碍、骨变形、虹膜良性损伤(Lisch节)、皮肤色素沉积等症状[1]。
NF1是常染色体显性遗传病，Nf1基因突变导致神经纤维瘤，因此Nf1基因为肿瘤抑制基因，Nf1基因作为肿瘤抑制基因在控制细胞生长和分化过程中起着重要作用[2]。
Nf1基因于1990年由 Collins and White 试验室克隆。
Nf1基因位于染色体17q11.2，基因组DNA为350 kb，转录形成11Kb mRNA，读码框架为8 457 bp，编码由2 818个氨基酸组成的neurofibromin蛋白，分子量约为327 kDa。
此蛋白表达广泛，在成人的外周和中枢神经系统表达最高。
该蛋白的一个由366个氨基酸残基组成的催化区与哺乳动物p120RasGAP 蛋白相似，与酵母Ras-GAP蛋白IRA1和 IRA2高度同源。
罕见病神经纤维瘤病病因的最新研究进展
罕见病神经纤维瘤病病因的最新研究进展罕见病是指罹患人数相对较少的疾病，神经纤维瘤病（Neurofibromatosis）就是其中之一。
神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传性疾病，主要特征是皮肤、神经系统和骨骼系统的肿块和变化。
在过去的研究中，科学家们一直在探索神经纤维瘤病的发病机制和病因，而最新的研究进展为我们揭示了更多关于这种罕见病的奥秘。
神经纤维瘤病的基本概念神经纤维瘤病主要分为两种类型：神经纤维瘤病类型1（NF1）和神经纤维瘤病类型2（NF2）。
NF1是最常见的一种，约占所有神经纤维瘤病患者的90%，而NF2则相对较为罕见。
这两种类型的神经纤维瘤病都与特定基因的突变有关，导致了不同的临床表现和并发症。
神经纤维瘤病的遗传模式神经纤维瘤病是一种遗传性疾病，其遗传模式为常染色体显性遗传。
在正常情况下，人体拥有一对NF1基因或NF2基因，分别位于第17号和第22号染色体上。
然而，当这些基因发生突变时，就会导致神经纤维瘤的发生。
NF1基因编码了一种叫做神经纤维素（neurofibromin）的蛋白质，而NF2基因编码了一种叫做斯文宁蛋白（merlin）的蛋白质。
这些蛋白质在调控细胞生长和分化中起着重要作用，突变会导致这些功能失调，从而引发神经纤维瘤等肿块的形成。
神经纤维素在NF1中的作用神经纤维素是NF1基因编码的蛋白质，在NF1患者中往往存在功能缺陷或缺失。
最新的研究表明，神经纤维素在调控Ras信号通路中起着至关重要的作用。
Ras信号通路是一个调控细胞增殖、分化和存活的重要信号传导通路，而神经纤维素则通过促进Ras蛋白的GTPase活性来抑制Ras信号通路的过度激活。
因此，当神经纤维素功能异常时，Ras信号通路就会失去平衡，导致细胞异常增殖和肿块形成。
斯文宁蛋白在NF2中的作用斯文宁蛋白是NF2基因编码的蛋白质，在NF2患者中也存在功能异常或缺失。
最新的研究发现，斯文宁蛋白主要通过调控Hippo信号通路来抑制肿瘤生长和转移。
Ⅰ型神经纤维瘤病的诊断及治疗进展附1家系分析
一 般手 术只 能 切 除 几 个
,
且 由于 瘤 体 富 含 后 神 经
,
干四 肢散在 数片
咖 啡色斑
,
纤维
一般 手术不 易 切 除干 净
极亦 复发
,
,
手 术后 也
斑疹逐 渐长大
,
无疼 痛及 痰 痒 等 症
,
学龄
可 能 会 刺激 身 体其 他部 位 出 现瘤 体
郑绪 鹏 等 就报 道
,
前期患 儿出现脊 柱侧 弯并逐 渐 加 重 在 当地 行 矫 形 手 术 治 疗 小 的丘疹
。
蛋 白转 变 来 的 蛋 白
万
,
一
多 数 患 者发 展 缓
的 发 生 可能 由 于 基 因 突变
,
,
该 病 的根 源 在 于 基 因 突变 患者 直系 亲 属 有
并 从 此 可 能遗 传 下
。
使 具 有 生 长 调 节 的基 因 功 能 丧 失 控 制 而 增生 为 肿 瘤 川 有表达
, 。
从而 使该细 胞 失去
,
系 统肿瘤
其 他突 变
,
包 括 大的基
型为局 限性 的 带有 色 斑 的 神 经 纤 维 瘤 斑
,
型则只有色
,
因 片 段缺 失 或 插 入 位和倒位 病
, 。
其他罕 见 的 突变类型有 染色体易
此型 多不 具遗 传 性
型为迟发 性
多在 临床 以
多岁 型
是 一 种 完 全 外显的常染色 体 显性遗传
穷性患 者
正 常女性 女 性 忍者
尹
先证 者
图
,
家系 谱
视 神 经 胶 质瘤
1型神经纤维瘤病发病机制的研究进展
Ａ ｓ ａ ｔ Ｎ ｕｏｉ ｏ ａｏｉ １ Ｎ １ ｓ ｏ ｍｏ ｅｅｉ ｃｎ ｉｏ ｈｃ ｆ ｃ ｄｉｄｖ ｕｌ ａｅｐｏｅｔ ｂｔ ｃ ： ｅｒｆ ｒｍ ｔｓ （ Ｆ ）ｉ ａｃｍ ｎｇｎｔ ｏｄｔ ｎｉ ｗ ｉ ａ ｅｔ ｉｄ ａｓ ｒ ｒｎ ｒ ｂ ｓ ｃ ｉ ｎ ｈ ｆ ｅ ｎ ｉ ｏ
ｔ ｕｍｏ ｓｏ ＮＦ１－ｅ ｃｅ ｍｏ ｅ ｅｌ ｉ ａ ｓ ｃａｅ ｗｉ ｒ ｒ ・ ｆ ｉｎｔ ｄｉ ｕｓ ｃ ｌ ｓ ｓ ｏ ｉｔｄ ｓ ｔ ｈ ｅｅ ａｅ ＲＡＳ ｃ ｉｉ ａ ｄ ｎｃ ｅ ｓ ｄ ｅｌ ｒ ｌｆｒ ・ ｌｖ ｔｄ ａ ｔｖｔ ｎ ｉ ｒ ａ ｅ ｃ ｌ ｙ ｐ ｏ ｉｅａ－
Ｒ Ｓ的活性增加和细胞增殖 的增多有关 。除神经纤维 蛋 白介导 的 Ｒ Ｓ活 性和 神经纤 维瘤及 相关 肿瘤 Ａ Ａ
发生之间具有直接 的病 理生理联系外 ， 它基 因协 同的遗传 学变化 能加 速肿 瘤的 发生 ， 其 同时修 饰基 因
也 能 影 响 对 肿 瘤 的 易感 性 。
关键词 ：１型神经纤维瘤病 ； 神经纤维蛋 白 ； 神经纤维瘤 ； 恶性周 围神 经鞘瘤 ； 视通路胶质瘤 中图分类 号 ：Ｒ ３ ． 文献标 识码 ：Ａ 文章编号 ：１０ —３ ９ ２０ ）９０ １Ｊ４ ７９ ４ ０ ４２６ （０ ７ ０ －５４ Ｄ
维普资讯
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５１ ・ ４
国际内科学杂志 ２０ ０ ７年 ９月第 ３ ４卷第 ９期
１ 神 经纤 维 瘤 病发 病机 制 的 研 究 进 展 型
程芙蓉 周 列 民 综述
摘要 ：１型神经纤维瘤 （ Ｆ ） Ｎ １ 是常 见的神 经系 统遗传 病 ， Ｆ Ｎ １基 因突变导致 神经 纤维 蛋 白失活或 表达 下调从而产生 以神经纤维瘤 为主要特征 的一 系列 神经皮肤损害及合并各 种 良性和恶性肿瘤 。Ｎ １ Ｆ 为肿 瘤抑制基 因， Ｒ Ｓ的负向调节器 。Ｎ １相关的肿瘤或 Ｎ １ 陷小 鼠细胞中神经纤维蛋 白的不 表达与 是 Ａ Ｆ Ｆ缺
神经纤维瘤肿瘤抑制基因的研究
Ｉ型 神 经 纤 维 瘤 病 （ ｅｒｆ ｒｍ ｔｓ ｙｅ １Ｎ １ 是 一 ｎ ｕｏ ｂｏ ａｏｉ ｔ ， Ｆ ） ｉ ｓ ｐ 种 常染 色体 显性 遗传 病 ， 病 率 为 １ ０ 。Ｎ ｌ 因突变 导 发 ／５０ ｆ基 ３ 致 Ｉ型 神经 纤 维 瘤 病 。 因此 Ｎ ｌ 因为 肿 瘤 抑制 基 因 ． 达 ｆ基 表 产 物 ｎ ｕｏ ｂｏ ｎ为肿瘤 抑 制蛋 白。 ｅｒｆ ｒｍｉ ｉ 导致 ＮＦ 疾 病发 生 的一 １ 个 重 要 机 制 是 Ｃ Ｕ Ｒ Ａ 编 辑 。 Ｃ— Ｕ Ｒ — Ｎ ＮＡ 编 辑 发 生 在 Ｎ １ｍＲ Ａ 的第 ３９ ６ｎ ， 过 编辑 使 Ｃ 变 为 Ｕ， ｎ ｕｏ ． Ｆ Ｎ １ ｔ通 使 ｅ ｒｆ ｉ ｂｏ ｎ肿 瘤抑 制功 能丧失 。Ｎ ｌ基 因作 为 肿瘤 抑制 基 因在 控 ｒｍｉ ｆ 制 细胞生 长 和分化 过程 中起 着 重要作 用 。
维普资讯
２０ ０８年 １月 第 ５卷 第 ３期
・
研 究进 展 ・
神 经 纤 维瘤 肿 瘤 抑 制基 因的研 究
马 雪 云
（ 山东 省 枣庄 学 院生命 科 学 系 ， 山东枣 庄
２ ７６ ） ７ １ ０
【 关键 词】Ｉ型神 经 纤维瘤 病 ； ｌ 基 因； Ｎｉ ＲＮＡ 编辑 【 中图分 类号】Ｒ７ ０２ ３ ．６ 【 文献 标识 码】Ａ 【 文章 编号】 １ ７ — ２ ０ ２ ０ ） １ ｃ 一 １ － ２ ６ ３ ７ １ （０ ８０ （）０ ７ ０
ｈｔｒｚｇｓ ｙ Ｌ Ｈ ［８ ｅｅｏｙｏｉ ， Ｏ ）５ ｔ －。 最 常见 是 皮肤 神经 纤 维瘤 ，在 真皮 或 表皮 散在 生 长 ． 直 径在 ０１ ． 至几 厘米 。 丛状 神经纤 维瘤 较少见 。 些肿瘤 一般 较 这
Ⅰ型神经纤维瘤病血管病变发病机制研究进展
酶结合 位 点，可 以 调 控 ｃＡＭＰ－ＰＫＡ通 路。 另 外，由 外显 子 １３～１４区 段 编 码 的 微 管 相 关 蛋 白 （ｍｉｃｒｏｔｕ ｂｕｌｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ－ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＡＰ），可 与 微 管 结 合 并 调 控微管功能。
Ｎｆ１基因结构复杂，突 变 多 发。据 人 类 基 因 突 变 库（ＨｕｍａｎＧｅｎｅＭｕｔａｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅ，ＨＧＭＤ）显 示，截 至 ２０１５年，Ｎｆ１基因已有超过 １４００个突变，包括剪接 突变、无 义 和 错 义 突 变，以 及 缺 失、插 入、易 位 和 移 码 突变。其中 无 义 突 变 占 多 数。 Ｎｆ１基 因 突 变 患 者 中 ５０％的患者 为 自 发 突 变，包 括 散 发 病 例 及 家 族 性 患 者。然而 Ｎｆ１基因突变缺乏突变热点，这使得临 床 表 型与基因突变位点的关系研究困难重重。
关键词 Ⅰ型神经纤维瘤病 血管病变 机制 中图分类号 Ｒ７４ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１９．１２．０３６
神经纤维瘤病是一组常染色体显性遗传病， 括 Ⅰ型神经纤 维 瘤 病 （ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓｔｙｐｅ１，ＮＦ１），２ 型 神 经 纤 维 瘤 病 （ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓｔｙｐｅ２，ＮＦ２），神 经 鞘瘤（ｓｃｈｗａｎｎｏｍａｔｏｓｉｓ）。 其 中，ＮＦ２发 病 较 少，发 病 基因 Ｎｆ２位于 ２２号 染 色 体。 神 经 鞘 瘤 较 为 罕 见，发 病基因可能 为 ＩＮＩ１／ＳＭＡＲＣＢ或 ＬＺＴＲ１，两 者 均 位 于 ２２号染色 体 。 ［１］ ＮＦ１最 为 常 见，发 病 基 因 Ｎｆ１位 于 １７号 染 色 体 。
二 、Ⅰ 型 神 经 纤 维 瘤 病 及 其 相 关 血 管 病 变 Ｎｆ１基因突变会导 致 Ⅰ 型 神 经 纤 维 瘤 病 （ＮＦ１）， 发生率约为 １／３０００～１／２５００，无 性 别、民 族 与 种 族 差 异 。 ［３］ 其临床表 现 多 样，以 皮 肤 多 发 牛 奶 －咖 啡 色 斑（ｃａｆｅ′－ａｕ－ｌａｉｔｍａｃｕｌｅｓ）、皮 肤 神 经 纤 维 瘤、虹 膜 错构瘤（ｉｒｉｓｌｉｓｃｈｎｏｄｕｌｅｓ）等 为 典 型 特 征。 一 些 Ｎｆ１ 患 者 还 会 发 生 骨 骼 异 常 、脑 肿 瘤 、周 围 神 经 肿 瘤 、学 习 障碍和注意力缺陷等。部分患者的表现局限于身体 的一部分，称为 “节 段 型 ”或 “镶 嵌 型”Ⅰ 型 神 经 纤 维 瘤病（ｍｏｓａｉｃｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ１），这 可 能 是 由 Ｎｆ１基 因发生的突变为胎儿期的体细胞突变所致。 Ｎｆ１突变还会导致血管病变，尽 管属于 ＮＦ１罕见 并发症，但由于后果严重，在近年来也逐渐受到 关注。 在不同的 统 计 结 果 显 示，ＮＦ１相 关 血 管 病 变 在 ＮＦ１ 患者 中 的 发 生 率 在 ０．４％ ～８．０％ 。 ［４，５］ 其 发 病 多 于 儿童 期 或 成 年 早 期 开 始，主 要 累 及 脑、肾 脏、肠 系 膜、
nf1突变类型及相关研究进展
△通讯作者
了一例 ＮＦ１ 无义突变的病例ꎮ 患儿女( 先证者) ꎬ１１
肤神经纤维瘤ꎮ 患儿家族中有类似疾病史ꎬ临床诊
断为Ⅰ型神经纤维瘤病( ＮＦ１) ꎮ 基因测序明确突变
位点为 ＮＦ１ 基 因 ｃ. ２３５１ ｇ > Ａꎬ 该 突 变 是 第 一 次 在
２６３
实用医院临床杂志 ２０２０ 年 ３ 月第 １７ 卷第 ２ 期
ＮＦ１ 基因中报道ꎮ 先证者母亲幼儿时也有Ⅰ型神经
复的断点 ( ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔｓ) ꎬ 称为同源重组位
突变ꎮ 国际人类基因突变数据库( ＨＧＭＤ) 还未检索
中的 ＮＡＨＲ 引 起 的ꎬ 因 此 与 体 细 胞 位 点 缺 失 有
形成一段无意义的蛋白ꎮ 重庆医科大学 １７ 年报道
２０１４ＦＺ０１０３ꎬ２０１５ ＪＱＯ２７ꎬ２０１５ＺＲ０１６０) ꎻ 国家临床药学重点专科
岁ꎮ 躯干及四肢见散在牛奶咖啡斑、腋窝雀斑及皮
３０３０５０３０６０６ꎬ３０３０５０３０８５９) ꎻ四川省科技厅基金资助项目( 编号:
建设基金资助项目( 编号:３０３０５０３０６９８) ꎻ 四川省肿瘤医院研究
个体化药物治疗四川省重点实验室?四川成都610041摘要i型神经纤维瘤病是由肿瘤抑制基因nf1突变引起的常染色体显性遗传性疾病?nf1基因为无热点无规则突变?目前临床治疗方法并不能取得理想的结果?本文将综述其突变类型及其基因与表型关系?为今后相关疾病的基础和临床研究奠定基础?为基因治疗方法治疗该类疾病提供支撑和依据?关键词i型神经纤维瘤病?突变类型?基因表型中图分类号r73文献标志码a文章编号16726170202002026204i型神经纤维瘤病neurofibromatosistype1是常染色体显性遗传病?每3000个新生儿中就有1个患儿?其致病基因位于常染色体17q11????2?它是由肿瘤抑制基因nf1突变引起的?nf1基因在17q11????2处有一个大基因座350kbp?它包含61个外显子?其中含有4个交替拼接的外显子?转录后大小为12kbp信使rnamrna?其中包含8454个核苷酸的开放阅读框1?该基因编码ras信号通路的负调节因子?突变主要影响神经嵴衍生组织类型如雪旺细胞和黑素细胞2?外显率为100?其中的大部分患者?为散发式病例?临床表现复杂?且涉及多个系统3?患有nf1的儿童和成人出现包括良性和恶性肿瘤在内的疾病?包括认知缺陷癫痫发作生长异常周围神经病变和以咖啡色斑点和辅助雀斑的形式出现的异常色素沉着?神经系统也会出现并发症?如不受控制的偏头痛等4?1982年?神经纤维瘤病被分为7类5?nf1也称冯雷克豪森氏病?占神经纤维瘤病的85以上也是本文主要的研究对象?nf2为听神经鞘瘤病?与nf2基因失活有关?有颅内肿瘤?一般表现为头晕?耳鸣?视力下降?症状存在时间可数月至数年不等?nf3为混合型神经纤维瘤病?具有nf1与nf2两种表征?nf4为变异型神经纤维瘤病?nf5为节段型神经纤维瘤病segmentalneurofibromatosis?snf?nf6是仅有牛奶咖啡斑型神经纤维瘤病?nf7为迟发型神经纤维瘤病?发病在30岁以后6?阐明nf1基因突变的类型?对于涉及相关疾病的基础和临床研究具有重要的意义?本文主要聚焦nf1的突变及相关表型?nf1基因突变无规则无序?总结nf1突变包括以下多种类型
1型神经纤维瘤病的致病基因研究进展
1型神经纤维瘤病的致病基因研究进展摘要1型神经纤维瘤病是是一种常见的常染色体显性遗传病，遗传病是因为17号染色体上的NF1基因突变导致的，所以在遗传学研究方面是热点。
本文针对一型神经纤维瘤病的研究现状进行探索分析其致病基因的研究情况，并且对其研究发展进行综述。
关键词:1型神经纤维瘤病；致病基因；研究进展引言 1型神经瘤病作为常见的常染色体显性遗传病，其产生的神经纤维瘤素因为失活而导致发病，它的发病率为0.028%，此种疾病的临床表现症状为皮肤咖啡斑、多发性皮肤软纤维瘤，严重则是会累及多个器官，内分泌系统以及中枢等都可能会受到影响，还可能会伴有智力发育障碍，例如先天性发育不良或是恶性肿瘤等。
近些年来，国内外针对1型纤维瘤病的治疗展开了分子遗传学的深入研究，以期提升此种疾病的治疗效果，更好地掌握其发病原因及致病基因的特点。
1对NF1基因结构与功能的概述 NF1基因首次被定位为人类常染色体基因，是在1987年，1990年首次克隆出了此基因。
倨研究发现此种基因的全长有350kb、含 60个外显子，有效的转录部分长度为11～ 13kb，其中有1个3.5kb 的3′非翻译区。
所以，NF1基因是由2818个氨基酸所组成的蛋白质，对人体而言，这是一种肿瘤抑制物，会在多个组织与器官有表达作用，例如在中枢神经系统中，感觉神经元以及外周神经系统的死亡细胞中，就有这种抑制物。
神经纤维瘤素的主要功能区有第 21～ 27a外显子编码，和GTP 酶激活蛋白家族是同源的，能有效激活人体内的Ras-GTPase，改变结合状态的GIP水解情况，导致Ras 失活。
从功能调节的角度来看，GRD 是Ras 信号转导的一种负调节因子。
近些年来，也有研究表明，神经纤维瘤素不仅会影响细胞内Ras 活动，还对细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平有一定的调节作用，已经证实cAMP 对人体生长发育有所影响，会调节脑细胞的生长与分化，神经纤维瘤素可以通过激活 Rap1途径而调节星形细胞内 cAMP 的生成，以促进新型细胞的生长。
神经纤维瘤（NF1）基因的研究进展
神经纤维瘤（NF1）基因的研究进展
Coll.,FS;侯仁昌
【期刊名称】《国外医学：遗传学分册》
【年(卷),期】1991(014)001
【摘要】Von Recklinghauen神经纤维瘤(NF1)是人类的一种最常见的常染色体显性突变性疾病。
尽管对于这一疾病的生物学基础方面了解不多,但经过三年的努力,采用连锁分析和物理基因制图技术,NF1的遗传分析取得了很大进展。
本文主要阐述这些进展及展望。
NF1的临床特征 NF1的诊断标准见表。
【总页数】5页(P30-34)
【作者】Coll.,FS;侯仁昌
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R730.264
【相关文献】
1.神经纤维瘤1型（NF1）基因：一种假定的肿瘤抑制基因的鉴定及其部分特征[J], 薛雅丽
2.三例散发I型神经纤维瘤病患者NF1基因突变检测 [J], 郎小乔;孙勇虎;付希安;孙乐乐;刘红;张福仁
3.神经纤维瘤病1型伴癫痫患者NF1基因突变的患者报道 [J], 莫连芹;邱钟燕;黄栋;王予川
4.神经纤维瘤病1型伴癫痫患者NF1基因突变的患者报道 [J], 莫连芹;邱钟燕;黄
栋;王予川
5.三例散发I型神经纤维瘤病NF1基因突变检测 [J], 马盼盼;张钏;王兴;刘芙蓉;郝胜菊;张庆华;陈雪;周秉博;孙庆梅
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NF1（1型神经纤维瘤病）
NF1（1型神经纤维瘤病）临床工作中，常见到面部不对称来就诊的患儿。
孩子没有任何不舒服，家长描述就是一边脸慢慢的比另外一边增大，或者是脸上有突起疙瘩。
在当地医院就诊，有些诊断为腮腺炎，有些诊断为淋巴结肿大，治疗都没有效果。
这些孩子如果伴有身体多发性棕色斑块，又排除了淋巴管畸形，就需要考虑I型神经纤维瘤病的可能。
1型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病。
NF1基因是人类基因组中自发变异率最高的基因之一。
部分患者否认有家族史，呈散发。
丛状神经纤维瘤是NF1的一种分型，一般在出生不久就有，之后逐渐生长，多数在3岁左右瘤体就比较明显并且易于被发现。
通常而言，丛状神经纤维瘤多数会在表面合并有不规则的大面积咖啡斑，皮肤表面变得不平坦不光滑，触摸可以发现条索状、硬块状或者质软的肿物。
这种瘤体一般是浸润性（不是往皮肤外面生长，而是往深部的筋膜、肌肉、器官甚至骨骼生长），而且多数逐年增大，并且因为神经受损，会伴有严重的疼痛、感觉异常（比如火烧感、蚁爬感或者电击感）。
同时，有一部分丛状神经纤维瘤病会有恶变的可能性，恶变为恶性外周神经鞘瘤。
临床表现、MRI检查加上基因芯片检测发现NF1突变位点，可以确诊。
在过往治疗中，手术切除一直是唯一有效治疗方法，但是由于丛状神经纤维瘤具有浸润性，手术的风险往往大于潜在的益处。
此外，由于其位置而无法完全切除，部分切除的瘤体经常再次长出。
因此，针对NF1的药物治疗是研究的重点，然而目前对于该疾病的药物还处于临床试验阶段。
司美替尼是近年在NF1的治疗里面最有希望的一个药物，而且是迄今为止效果最好的一个药物。
2016年发表于新英格兰医学杂志的一篇文章，来自于美国国家癌症研究所的一个I期临床研究，主要针对NF1的患者。
总共24位患者，平均疗程大概在30个月左右，大概71%的（24位患者中有17位）患者出现了瘤体超过20%的减小。
美国食品药品监督管理局( FDA)于2020年4月10日批准阿斯利康药业公司药物Koselugo(selumetinib,司美替尼单抗,CAS登记号606143-52-6)用于年龄为2岁及以上的儿童治疗神经纤维瘤病1型。
1型神经纤维瘤病发病机制及治疗进展
1型神经纤维瘤病发病机制及治疗进展
梁嘉莉;蔡妍;李常兴
【期刊名称】《皮肤科学通报》
【年(卷),期】2024(41)1
【摘要】1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是一种常见的遗传性神经皮肤综合征,发病率为1/3500,主要表现为皮肤、神经、骨骼等多个系统的肿瘤形成。
NF1基因突变导致神经纤维蛋白功能丧失,受神经纤维蛋白负调控的Ras信号失去抑制,导致MAPK信号通路组成型激活,该信号通路的异常激活与肿瘤微环境等机制促使NF1肿瘤发生。
目前,主流的治疗方式包括针对Raf/MEK/ERK 通路和/或mTOR通路的靶向抑制剂。
近年来,对NF1的遗传学、临床特征、肿瘤起源、异常信号通路以及相关靶向抑制剂的疗效等方面的研究日益增多。
深入了解NF1的病理生物学和分子机制将为开发更有效的靶向治疗方法提供坚实的基础。
【总页数】9页(P70-78)
【作者】梁嘉莉;蔡妍;李常兴
【作者单位】南方医科大学南方医院皮肤科
【正文语种】中文
【中图分类】R751
【相关文献】
1.Ⅰ型神经纤维瘤病遗传学发病机制的研究进展
2.1型神经纤维瘤病发病机制的研究进展
3.神经纤维瘤病2型基因及其表达产物在听神经瘤发病机制中的研究进展
4.Ⅰ型神经纤维瘤病血管病变发病机制研究进展
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1型神经纤维瘤基因抑癌机制的研究进展
1型神经纤维瘤基因抑癌机制的研究进展乔谷媛(综述);陈必良(审校)【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(22)24【摘要】Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a tumour predisposition syndrome as an autosomal domi-nant aberrations of NF1.Recently, the new generation sequencing technology have revealed somatic NF1 aberrations in various sporadic tumours.NF1 gene and its protein product, as tumour suppressor, play criti-cal role in wide range of tumours.NF1 alterations appear to be associated with the occurrence of tumor and adverse outcomes in several tumour types .Neurofibromin-deficient or mutations can lead to increased cell proliferation and migration .To further research of the mechanism of NF1 in sporadic cancers may lead to the improvement of understanding of the implications of NF1 aberrations and the development of NF1-based treat-ments, which is critical for the development of novel therapeutic strategies.%1型神经纤维瘤病（ NF1）是一种常染色体显性肿瘤易患性综合征，基因定位于人染色体17q11．2区域。
Ⅰ型神经纤维瘤病的基因突变分析的开题报告
Ⅰ型神经纤维瘤病的基因突变分析的开题报告
题目：Ⅰ型神经纤维瘤病的基因突变分析
一、研究背景和意义：
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传疾病，主要表现为多发性神经纤维瘤、骨骼和皮肤表面神经瘤、咖啡斑等症状，还可能出现视网膜星形细胞瘤、动脉瘤、骨质疏松等其他并发症。
目前，虽然临床上大部分NF1患者可根据临床表现进行诊断，但如何准确地诊断和治疗此病仍然是一个难题，因此，找寻NF1的致病基因，成为当
前研究的热点。
本研究旨在探究Ⅰ型神经纤维瘤病的基因突变与发病机制的关系，为临床诊断和治疗
提供有力的科学依据。
二、研究内容和方法：
1、研究对象：选择符合Ⅰ型神经纤维瘤病诊断标准的患者共20例，其中男性10例，女性10例。
2、分离DNA并测序：采集患者外周血，并从中提取DNA，进行基因组测序，寻找患
者基因组中的突变位点。
3、对比分析：对比分析患者基因组测序结果和正常人群数据，寻找患者基因组中的突变位点，筛选出可能与NF1致病相关的基因。
4、功能分析：利用生物信息学分析工具，对筛选出的突变位点进行进一步分析，研究其与发病机制的关系，并探究其在NF1致病过程中所扮演的角色。
三、预期结果：
1、找到与Ⅰ型神经纤维瘤病发病相关的基因，并研究其生物学功能和作用机制。
2、为临床诊断和治疗提供科学依据，提高治疗成功率。
四、研究意义：
该研究可以为NF1的早期诊断、治疗和疾病预防提供有力的科学依据，为相关领域的
研究提供新的思路和方法，并为神经科学研究提供一定的参考。
Ⅰ型神经纤维瘤病的诊断及治疗进展(附1家系分析)
Ⅰ型神经纤维瘤病的诊断及治疗进展(附1家系分析)
张晓云;孟丽;刘国海;王健美
【期刊名称】《继续医学教育》
【年(卷),期】2008(000)003
【摘要】目的:探讨神Ⅰ型经纤维瘤病(NF1)的病因及诊断治疗进展。
方法:应用家系分析法对—NF1家系进行回顾性调查分析,并列相关文献进行综述。
结果;本家系符合遗传学规律,疾病连续世代相传,无性别差异。
结论:Ⅰ型神经纤维瘤病是一种少见的常染色体显性遗传病,由基因突变引起,基因诊断是其早期诊断的关键,手术切除恶变肿瘤、中药治疗对NF1的防治有临床应用价值。
【总页数】1页(P)
【作者】张晓云;孟丽;刘国海;王健美
【作者单位】唐山市工人医院皮肤科;承德医学院附属医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R739.4
【相关文献】
1.一例Ⅰ型神经纤维瘤病患者的NF1突变检测及家系分析 [J], 过丹丹;卢鑫鑫;黄肖利;陈喜军;张彪;郑佳莹;伍严安
2.遗传性Ⅰ型神经纤维瘤病的临床及磁共振表现(附一家系5例报道) [J], 许道洲
3.神经纤维瘤病-Ⅱ型的诊断与治疗(附6例并文献复习) [J], 鲁雅琴;郑茂华;雷军强;郭顺林
4.Ⅰ型神经纤维瘤病的X线和MRI诊断(附15例报告) [J], 牛艳坤;王刚;陈卫国;廖
昕;吴元魁;程勇
5.多发性神经纤维瘤病家系分析(附2家系报告) [J], 郑绪鹏;范基成;秦洪明;牛玉明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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作 者 单 位 ：０ ２ １天 津 医 科 大 学 第 二 医 院 眼 科 （ 屹 峰 、 虹 ） ３０１ 柯 张 ３０７ ０ ０ ０天津 医科 大 学 眼科 临 床 学 院 天 津 市 眼科 医 院 （ 郝瑞 ） 通 讯 作 者 ： 屹 峰 （ ｍａ ：ｅ ｉ ｎ ２ ０ ＠ １ ３ Ｃ Ｉ ） 柯 Ｅ ｉ ｋ ｙ ｅ ｇ ０ ３ ６ ． Ｏ１ ｌ ｆ ｌ
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关键 词 １型神 经 纤 维 瘤 病 ；Ｎ １基 因 ；遗 传 学 ；基 因 学 ；基 因 突变 Ｆ
５ ％ 的 病 例 为 自 发 突 变 所 致 ， 人 类 突 变 率 最 高 的 ０ 是
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・
综
述
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１型 神 经 纤 维 瘤 病 的 基 因 学 研 究 进 展
柯 屹 峰 郝 瑞 综述 张 虹 审校
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