超声引导注射乙酸治疗肝癌的研究进展

文献综述超声引导注射乙酸治疗肝癌的研究进展刁雪红　综述　徐晓红　审校(广东医学院附属医院超声科,湛江　524001) 中图分类号:R735.7 文献标识:A 文章编号:1009-6604(2008)01-0090-02 目前,肝癌切除术是治疗肝癌最有效的手段,但由于原发性肝癌极易发生早期播散和转移,且相当部分为多中心发生,或伴有肝硬化等因素影响,初次就诊者仅20%适宜手术,术后5年复发率达60%～80%,故有效的非手术疗法是提高肝癌预后的关键之一[1,2]。

近10余年来,超声引导局部介入治疗是一种疗效较稳定、损伤小、便于重复的局部原位杀灭肿瘤的方法,在肝癌的治疗中日益显得重要,并已成为临床非手术治疗领域中不可缺少的新技术。

超声引导经皮瘤内注射乙酸(pe rcutaneous ace tic ac id injecti on,PA I)治疗肝癌,因乙酸较其他瘤内注射剂(如无水乙醇、热盐水、高温蒸馏水或鱼肝油酸钠乙醇溶液、生物制剂、化疗药等)更具有独特的原位灭活效果,可望为肝癌的介入治疗开辟新的应用前景,越来越受到医学界的关注[3,4]。

本文就超声引导注射乙酸治疗肝癌的研究进展做一综述。

1　乙酸注射治疗肝癌的基础研究与临床应用PA I治疗肝癌已被大量的动物实验所证实,且在临床上已较广泛开展,积累了较为丰富的经验,并取得满意的疗效。

1994年Ohnishi等[5]首先报道超声引导注射乙酸治疗肝癌的动物实验结果,显示注射乙酸溶液后以注射部位为中心可产生凝固性坏死的椭球体,15%～50%不同浓度的乙酸溶液局部注射后引起肝细胞凝固性坏死,坏死区直径随浓度增加而增大,但浓度>50%时,坏死区面积与浓度无关。

Ohnishi 等[6]进一步研究认为高浓度溶液(40%～50%)与低浓度溶液(15%～30%)比较,在达到相同治疗效果的情况下,可以减少注射次数,因此,浓度宜选用40%～50%为宜。

戴维德等[7]动物实验研究显示:乙酸剂量相同时,浓度由50%增加到70%时,凝固区范围逐渐增大,二者差异有显著性意义,由70%增加到100%时,凝固区大小差别则无显著性意义,故70%乙酸是适宜的治疗浓度。

吕国荣等[8]通过离体猪肝实验表明注射75%乙酸组肝组织硬结大小与纯乙酸组无显著性差异,与20%、50%浓度组有显著性差异,认为75%乙酸可达到满意疗效。

孙志远等[9]动物实验表明,由于乙酸浓度越高,弥散能力越强,覆盖肿瘤所需乙酸剂量越小,因而一次注入的总溶质的量比低浓度乙酸不会有太大增加,故100%的乙酸应是治疗肝癌的最佳浓度,造成肿瘤一定程度坏死所需注射次数最少。

目前,肝癌治疗中乙酸使用的浓度、剂量、次数,与肿瘤大小的量化关系,尚无统一标准,故前述开展相关研究结果存在较大不同。

但乙酸浓度及剂量加大后坏死范围增大,势必也加重了肿瘤周围正常肝组织的损害,所以多数学者总结认为采用50%的乙酸一次性大剂量治疗更合理,这样不仅可以最大限度地杀灭肿瘤细胞,保护周围正常组织,利于肝脏的修复,而且避免多次重复治疗所导致的并发症,而应用乙酸的总量可按公式V=3π(R+ 15)3×3计算。

O等[5,6]应用I治疗直径<3的肝细胞癌,治疗后所有肿瘤都逐渐缩小,6个月缩小率为(73±30)%,115个瘤灶中58个(>50%)超声和CT复查未检出病灶。

Ohnishi等[10]还探讨将P A I治疗病灶直径>3c m 的肝癌,28例中,89%的微血管型肿瘤和95%多血管型肿瘤治疗后可完全坏死。

俞同福等[11]亦在临床上应用PA I治疗肝脏转移性肿瘤35例,病灶共40个,直径2～4c m,结果表明肿瘤缩小者为23个,占57.5%,肿瘤大小无变化者12个,占30%,肿瘤增大者5个,占12.5%,总有效率为8715%;患者均随访3个月至3年及以上,发现1年生存22例,生存率达62.9%,2年生存14例,生存率为40.0%,3年及以上生存者8例,生存率为22.9%,故其认为P A I是肝脏转移性肿瘤一种有效的疗法。

此外,杨海山等[12]将P A I结合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌患者,结果表明PA I与T ACE联合组、单纯T ACE组有效率分别为61.5%、30.8%, 1、2年生存率分别为80.8%、61.5%和69.2%、30.8%,差异均有统计学意义。

Huo等[13]亦将T ACE-PA I联合治疗组(53例,80个结节)与PA I单独治疗组(55例,62个结节)疗效进行比较,结果显示二者有效率分别为90%、82%,3～5 c m肿瘤的完全坏死率分别为64%、37%,且T ACE-P A I联合治疗组的复发率明显低于PA I组。

因此,众多学者认为T ACE-PA I联合应用能弥补相互不足,对T ACE治疗后肿瘤的残存或复发癌灶采用PA I治疗可进一步巩固和提高疗效,明显提高患者的生存时间、缓解症状、改善生命质量。

由于肝癌经皮瘤内无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol i n j ec ti on,PEI)已广泛应用于临床,并取得较满意的疗效。

PE I机制是主要通过细胞的脱水及蛋白质的变性作用,部分通过血栓栓塞作用破坏肿瘤组织。

Ohnishi等[5]应用乙酸注射治疗25例单发<3cm的肝癌后,肿瘤均缩小,2例手术切除的标本显示肿瘤完全坏死,1、2年生存率分别为100%、92%。

随之的前瞻性随机对照研究60例,用乙酸和乙醇治疗30例,乙酸组疗效要高于乙醇组,2年生存率分别为92%和63%,复发率为8%和37%,以上差异均有显著性意义,表明PA I较PEI更易达到肿瘤原位灭活的目的,所以经皮注射药物消融治疗肝癌中,乙酸作为一种新的化学灭活剂将有望替代传统的无水乙醇[14]。

2　乙酸注射治疗肝癌疗效的超声评估P A I治疗肝癌的远期疗效以生存率为评价疗效的重要指标,而近期疗效则主要反映肿瘤大小和内部结构的改变,根据超声、CT、MR I、血管造影与血清肿瘤标志物监测及病理检查等随访结果进行多指标评价[15,16]。

介入术中超声引导操作灵活快捷,可实时监控药物弥散范围调整乙酸剂量,及时评估治疗效果,注射乙酸后理想状况为肿瘤组织边界较清,回声明显增强,且较均匀,后方可伴有声影,血流信号明显减少或消失。

介入术后超声可以观察肿块大小的改变及肿块内的反应,长期随访良好的疗效可见病灶缩小及其回声类型改变(低回声变为强回声、强回声变为部分回声不均匀或强回声不变),由于大部分纤维化病灶与坏死组织的超声09中国微创外科杂志2008年1月第8卷第1期　Chin J M in Inv Surg,J anuary2008,Vo l.8.No.18401/hn ish i PA cm表现相似,超声在确定肿瘤是否完全坏死方面尚无法提供更多的信息。

彩色多普勒如见瘤区有动脉血流,活检病理结果多提示有存活的肿瘤细胞,故肿瘤内只要发现彩超信号就应继续治疗。

CT平扫时凝固性坏死与肝肿瘤组织以及残存瘤组织均表现为略低密度灶,必须依靠注射碘对比剂方能进行鉴别。

动态CT增强扫描可确切的判定疗效,但必须做好高质量的动态增强扫描或螺旋CT多期扫描,操作欠灵活;此外,CT的放射性危害、较高的费用等限制了其应用。

肝动脉造影可根据病灶染色判断肿瘤坏死和复发,是较敏感的一种检查手段,但对非丰富血供的病灶疗效判断意义不大,且由于是侵袭性检查,不宜作为常规复查方法。

MR I是否适于追踪评价PEI疗效,目前临床观察得出结论尚存在较大争议,而有关PA I治疗肝癌后的MR I影像表现的研究已在积极探索中[17]。

P A I后可通过肿瘤标记物如甲胎蛋白、癌胚抗原等的动态变化监测观察疗效,但仅对治疗前就有升高的患者有意义。

组织病理学结果未发现癌细胞,或癌细胞溶解、变性、凝固坏死提示控制良好,但细针活检取材亦有一定的局限性。

3　乙酸注射治疗肝癌的的适应证及禁忌证PA I治疗肝癌主要用于:①原发性肝癌及肝转移瘤,一般认为病灶数不超过3个,最大病灶直径不超过3cm的小肝癌疗效最佳,也适合于直径3～7cm的中等大小肝癌的治疗,无肝肾功能损害及中等或大量腹水者;②手术前辅助治疗,有利于手术切除,且可减少肿瘤复发、转移的可能性;③肿瘤切除后的复发治疗;④联合其他非手术方法治疗巨块型肝癌,如肝动脉插管栓塞、肝动脉或门脉药物灌注、放射治疗等。

PA I治疗肝癌无绝对禁忌,但对于严重肝肾功能损害及中等或大量腹水者、出凝血功能异常者、有严重心脑血管疾病、糖尿病者,应慎重或相应处理后再治疗。

4　乙酸注射治疗肝癌副作用与并发症的防治PA I治疗肝癌临床观察常见的反应是[18,19]:①腹部疼痛,主要由于乙酸渗漏入肝包膜下引起,故术中易发生疼痛患者可于注射乙酸前后肝包膜下注射1%利多卡因2m l,严重者可予盐酸哌替啶50～100m g肌肉注射;②发热,常见于肿瘤巨大、注入乙酸量较多者,由于机体对坏死的肿瘤组织重吸收引起,多数体温在38.5℃之下,一般在3d内可恢复,大多不需要特殊处理,但对可能伴发感染者应予抗生素处理。

③肝功能损害,多为轻至中度的一过性损害,血清转氨酶、胆红素、血肌酸等可有升高,必要时可予保肝药物静脉滴注治疗。

并发症一般认为较少发生,包括肝内出血、血胆汁、肝脓肿、化学性腹膜炎、血管迷走神经反应以及对乙酸耐受性极小或恐惧引发晕厥等。

此外,针道种植转移目前虽然在PA I中尚未见报道,但在PEI中日益引起重视,研究认为操作中尽可能采用细针穿刺、减少穿刺次数,穿刺针消毒后再次使用等处理可有效减少恶性肿瘤细胞沿针道播散的机率。

总之,介入术中、术后密切观察生命体征变化,及时对症处理是防治P A I治疗肝癌副作用与并发症发生的关键。

5　问题与展望PA I治疗肝癌具有安全有效、简单易行、费用低廉、副作用与并发症少而轻等优点,实验研究与临床观察均证明其肿瘤的原位灭活效果明显强于无水乙醇。

PA I可单独应用于小肝癌或联合应用于大肝癌的治疗,为不愿接受手术或无法手术肝癌患者提供广阔的治疗空间[20]。

但目前PA I治疗肝癌仍处于探索和发展阶段,如:乙酸的肿瘤灭活确切机制,乙酸注射后时间-疗效评价关系,肿瘤灭活所调动的免疫机制是否能逆转负瘤机体的T细胞亚群漂移,是否可有效地抑制肝内外侵袭转移等问题均有待更深入的研究。

此外,如何将乙酸局部注射治疗与其他介入治疗方法合理配伍等也是今后临床值得探讨的问题。

虽然肿瘤灭活治疗方法不断改进发展,治疗效果也逐步提高,但与彻底根治恶性肿瘤的理想仍有距离,因此,继续深入开展肿瘤灭活治疗的基础研究并积极应用于临床,既有理论意义,又有实际意义,有望开创肿瘤治疗的一个新局面。

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