喹诺酮类抗菌药的研究进展
喹诺酮类药物的研究与应用进展
喹诺酮（Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，图 １）是多种活性药物分子的骨架结构， 由于喹诺酮结 构 与 一 些 生 物 分 子 （如 泛 醌 ）类 似，加 之 容 易 修 饰，自 １９６２年 Ｌｅｓｈｅｒ等在生产抗疟疾药物氯喹产生的杂质中 发现第一个喹诺酮类衍生物以来，至今已有超过 １００００种喹诺 酮类衍生 物 被 报 道，喹 诺 酮 类 衍 生 物 是 药 物 开 发 的 一 大 热 点［１］。喹诺酮最广为人知的应用是作为抗菌药，至今已经有超 过 ４０年的使用历史，在全球抗菌药物市场中仅次于头孢菌素 类和青霉素类药物［２－３］。除了抗菌作用外，喹诺酮类衍生物还 被报道具有抗结核病、抗疟疾、抗病毒、抗癌等活性。
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山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
喹诺酮类药物的研究与应用进展
盛钊君，陈小乐，张 燕，高 敏，刘泽璇，谢芳英，李裕琳， 黄池光，简荣超，徐学涛
（五邑大学 化学与环境工程学院，广东 江门 ５２９０２０）
摘要：喹诺酮是多种活性药物分子的骨架结构，至今已有超过 １００００种喹诺酮类衍生物被报道。喹诺酮类衍生物具有抗菌、抗结核病、抗 疟疾、抗病毒等生理活性，是药物开发的一大热点。本文综述喹诺酮类药物的研究进展，展望其发展前景，为进一步开发喹诺酮类药物 提供参考。 关键词：喹诺酮；抗菌；抗结核病；抗疟疾；进展 中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００４２－０２
图 １ 喹诺酮结构 Ｆｉｇ．１ Ｓｔｒｕｃｔｕｒ酮类抗菌药举例 Ｆｉｇ．２ Ｅｘａｍｐｌｅｓｏｆｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓａｓａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｄｒｕｇｓ
收稿日期：２０１８－０５－０３ 基金 项 目：五 邑 大 学 ２０１７年 度 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 项 目 （项 目 编 号 ２０１７１１３４９１０４）；五 邑 大 学 青 年 科 研 基 金 项 目 （２０１６ｔｄ０１） 作者简介：盛钊君（１９８７—），女，湖南常德人，讲师，博士，主要进行药物化学研究。
喹诺酮类药物研究进展
喹诺酮类药物研究进展喹诺酮类药物及其研究进展摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。
自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。
本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有更全面的了解。
关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性1 药理药效特征1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。
DNA 回旋酶由A、B两个亚型分子构成。
较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。
近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。
其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。
此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。
1．2 药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。
口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。
近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。
延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。
如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。
研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。
用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和C max/MIC。
氟喹诺酮类药物同样如此。
近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h/MIC>125为临床药物应达到的目标。
如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。
喹诺酮类抗菌药物的新进展
2.2 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有中等抗菌活性。
代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不良反应多，现已完全淘汰。
第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强，对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆蛋白结合率高，体内不被代谢，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。
由于不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。
第三代喹诺酮类药物为6-氟-7-哌嗪-4-喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。
于20世纪80年代问世，不仅抗菌活性大为提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床［2］。
主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。
第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C-7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。
8-甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。
与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过β-内酰胺类抗生素［3］。
3 喹诺酮类药物的临床应用第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道感染外，也已基本淘汰。
喹诺酮类抗菌药研究进展
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，随着抗菌药物耐药性的不断上升，开发新型抗菌药物成为当务之急。
为此，国内外学者纷纷开展对喹诺酮类抗菌药物的研究。
目前已发展出多种喹诺酮类抗菌药物，例如阿奇霉素（acinomycin）、墨西哥安（Mexican-and）、瑞斯西巴素（Risoxib）等。
喹诺酮类抗菌药物也在各种抗菌药物中具有重要应用价值。
一、研究背景1、发现: 喹诺酮类抗菌药物于上世纪50年代末由布哈林（Buchner）教授分离出来，发现其具有特殊的抗菌作用。
后来，随着研究的深入，发现喹诺酮类抗菌药物具有很强的抗微生物作用力。
2、抗菌机理：喹诺酮类抗菌药物通过抑制微生物的DNA聚合酶，从而阻断微生物DNA的合成和扩增，从而达到抗菌的目的。
3、应用：喹诺酮类抗菌药物是目前用于抗真菌和抗细菌感染的药物，它可以治疗和预防多种致病菌导致的细菌感染，如结膜炎、胃肠炎、肺炎等。
二、喹诺酮类抗菌药物的研发1、研究方法：(1) 生物合成法：通过酶催化制备和合成的一类生物活性物质，把喹诺酮衍生物合成出来。
(2) 改良法：修饰、改良原有的化合物,将非抗菌和较弱抗菌的化合物改良为高效的抗菌药物。
2、发展趋势：近年来，喹诺酮类抗菌药物的发展趋势已经开始由“直接合成——优化发展”转向“改良合成——质量提升”，努力提高其抗菌活性，最大限度地实现低剂量、高效果、短剂期、长剂期和安全性等抗菌药物的质量提升。
三、喹诺酮类抗菌药物的药效1、药效优异：喹诺酮类抗菌药物已经建立了有效的抗菌机制，并具有良好的药效。
其针对各种致病菌、真菌、有害微生物的抗菌作用也日益显著。
2、安全性高：喹诺酮类抗菌药物具有很强的靶向性，抗菌药物对人体无毒副作用，耐药率低。
3、抗菌范围广：喹诺酮类抗菌药物可针对各种致病菌、真菌和病毒，具有广谱抗菌特性，并可有效控制人们常见的细菌感染。
四、结论喹诺酮类抗菌药物是一类具有较强抗菌功能的新型抗菌药物。
由于它具有优异的药效、安全性高、抗菌范围广，已成为目前抗菌药物的重要组成部分。
喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点
喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点【摘要】喹诺酮类抗菌药在临床使用已有40余年，它对人类控制微生物感染发挥了巨大作用。
本文介绍了喹诺酮类抗菌药的作用机制、分子结构与抗菌活性的关系.【关键词】喹诺酮喹诺酮类(Quinolones简称QNS)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类有别于传统抗生素的新型化学合成抗菌药物。
1962年美国Lesher等研究人员发现了第一个喹诺酮类抗菌药—萘啶酸，标志着喹诺酮类药物的正式诞生。
此后，该类药物的研究开发引起了世界范围的广泛关注，其发展速度大大超过了头孢菌素和青霉素类，居各类抗菌素之首。
截至1997年，就已制备出了5000多种喹诺酮类似物，并对其大多数进行了抗菌活性研究，现已投放临床使用的有20多种，正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的超过15种。
1喹诺酮类药物的基本结构喹诺酮类药物的基本母环为[1]：N－取代－4－氧代－1、4－二氢－3－喹啉羧酸(图1)图1喹诺酮类药物的抗菌活性部分为4位酮基，任何替代均导致失活。
3－位羧基也是抗菌活性和抑制促旋酶所必需，但可由某些羧基模拟体取代，并由此而产生了具有优秀抗菌活性的新喹诺酮。
喹啉环6位引入氟原子，抗菌谱发生了飞跃，抗菌活性增强，药动学特性大大改善[2]，成为第三代喹诺酮类药物。
1位氮必需有取代基，不能接氢，否则活性极弱或消失。
氮上的取代基，以乙基或与之体积相似的乙烯基等最佳。
在环烷基系列中，环丙基最优。
其活性顺序为环丙基〉乙基〉环丁基〉环戊基〉环己基，对金葡菌的抗菌活性环丙基物是乙基物和环丁基物的8倍，环戊基物的16倍，环己基物的516倍[2]。
目前，研究人员正在探索将头孢菌素连接在喹诺酮母环的7位上，以期进一步扩大抗菌谱。
2喹诺酮类药物的分类国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。
第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。
第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。
喹诺酮类药物的现状及应用
喹诺酮类药物的现状及应用【关键词】喹诺酮类药物；进展；现状；临床应用1962年,美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物——萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。
30多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟集团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用。
该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。
下面就喹诺酮类药物的发展史，药物作用特点、临床使用、不良反应等方面进行详细介绍。
1 诺酮类药物的发展第一代药物为萘啶酸、吡咯酸，1962～1969年上市应用。
主要作用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染。
第二代药物为吡哌酸、西诺沙星，1969～1979年上市应用。
此类药物的抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌有了较好的抗菌效果，并对部分革兰阳性菌有效。
第三代药物为诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星。
第三代药物抗菌谱进一步扩大，对革兰阴性菌的作用进一步加氟，并对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀作用。
第三代喹诺酮类药物最成功地广泛应用的化合物之一是环丙沙星。
它在1986年第一次投放市场，从那时起，氟喹诺酮类抗生素对各种感染治疗的价值被承认。
在抗生素领域内，氟喹诺酮类是唯一可与β-内酰胺类抗生素相媲美的合成抗菌药，对大多数敏感菌有快速杀菌作用。
第四代药物主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星，1997年开始上市，与前三代相比，第四代药物抗菌谱更广、既保留了前三代抗革兰阴性菌的高活性，又保留了抗革兰阳性菌的活性，并对军团菌、支原体、衣原体等均显示出较强的作用。
2 喹诺酮类药物的作用特点喹诺酮类药物的作用机制是：它们主要抑制DNA回旋酶，干扰DNA超螺旋结构的解旋，阻止DNA复制而导致细菌死亡，DNA回旋酶是由两个A亚基和两个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正螺旋后链切口缺口，B亚基催化ATP 水解提供能量，使DNA的前链经后移，重新连接，形成负超螺旋。
喹诺酮类抗菌药的研究与发展概述
包括喹诺酮抗类菌抗药9种分和类二：氢叶酸还原酶抑制剂1种。
名①称 抗生素英文名
商品名
上市国家
年份
替马沙星微生T物em的aflo代xac谢in 产物T或em在ac 天然代谢瑞典物的基础19上91半合成、
芦合氟沙成星的天然Ru类flox似acin物。 Tebraxin
氧菌、支原体。
喹诺酮类抗菌药应用现状
1962年美国( Sterling一Winthrop研究Lesher）等发现第一个 喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来, 短短的48年里, 喹诺酮类药物已发展 成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年 发展最为迅速的合成抗菌药。
喹诺酮类药物中最主要的品种是左氧氟沙星, 该产品占全部喹 诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场，1997年实 现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位, 成为喹诺酮类药物中的排 头兵。
2.第二代喹诺酮类抗菌药物
吡哌酸(Pipemidic Acid)，
1975年发现，对G-杆菌的作用较 萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一
O
O
定作用，口服用于敏感菌的尿路、 HN
肠道感染具有较强的抗菌作用, 在体内不易被代谢, 尿中活性药 物浓度与排泄率都比较高, 毒副
N
N
N
OH N
CH3
作用小。 随着第三代喹诺酮类抗菌药
物的出现，它目前也已被淘汰。
引入哌嗪基，使 抗革兰氏阴性菌 活性增加；耐药
性降低
3.第三代喹诺酮类抗菌药物
在第二代基础上，在喹诺酮的C6位引入氟, 使之奇迹般的提高了 抗菌活性, 是因为既提高了与DNA 旋转酶的结合能力, 又提高了对细胞
喹诺酮类抗菌药的分类和进展_吕增春
第一代喹诺酮类抗菌药于 20世纪 60～ 70年代进 入临床 ,主要抗革兰氏阴性杆菌 ,抗铜绿假单胞菌作用 不强 ,主要用于治疗泌尿道感染。 但因其不良反应严 重 ,故目前已被其它药物取代 ,多已弃而不用。
位。 主动泵出系统的激活 (所有葡萄球菌都有 no rA基 因 )或革兰氏阴性杆菌的外膜孔蛋白的表达改变都可 以导致细胞质膜的通透性降低。最新信息表明 ,调节基 因位点也影响 NorA蛋白的表达 , 从而导致药物的流 出 。 [14 ] 3 喹诺酮类药物的不良反应 [15, 16 ]
随着喹诺酮类药物广泛应用 ,其耐药性也在快速 增长。 目前几乎所有医院感染常见致病菌均可见到喹 诺酮耐药菌株。 革兰氏阳性菌对喹诺酮类药物的耐药 率上升较快 ,特别是 M RSA对环丙沙星的耐药率已达 到 90% ～ 99% ,对氧氟沙星也达到 82% [10 ]; 甲氧西林 耐药性凝固酶阴性葡萄球菌对诺氟沙星的耐药率已达 50% ,肠球菌对环丙沙星的耐药率达 82% 。 革兰氏阴 性菌对喹诺酮类药物的耐药率增长更快。 中国人民解 放 军总医 院大 肠 埃希 氏菌 对环 丙沙 星的 耐 药率 由
喹诺酮类药物具有良好的药物动力学特性 ,有口 服 给药 生 物利 用 度 较高 、半 衰 期 较 长、 血药 浓 度 较高 、 组织分布较广等优点 ,从而扩大了临床适应证 ,可用于 各种感染的治疗。因此 ,氟喹诺酮类药物已成为合成药 物中最重要的类别 ,因其抗菌谱广、抗菌作用强和耐受 性好而优于其它类别的合成抗菌药。 1 各代喹诺酮类药物的作用特点
不但对革兰 氏阴性杆 菌有效 ,而且对革 兰氏阳 性球菌也 有活性 ,所 以用于治 疗各种 感染 ; 第三代 以司帕 沙星为 代 表 ,进一步扩 大了抗菌谱和抗菌 活性 ,包 括抗细胞 内繁殖的病 原体 ,如结核分枝 杆菌、衣原体、枝原体等 ,而且对 革 兰氏阳性菌和厌氧 菌的活性比 环丙沙星强 得多 ;第 四代以 Du-6859a 为代表 ,不但 对革兰氏阴 性杆菌 ,包括不动 杆 菌和假单胞菌抗菌 活性强 ,而且 对甲氧西林耐药 性金黄色葡 萄球菌和肠 球菌作用 更强 ,对 拟杆菌和 分枝杆菌也 有 良好抗菌活性。随着这些药物广泛应用 ,其耐药性也在 快速增长。目前几乎 所有致病菌均已出现耐药菌株。喹诺酮 类药 物的耐药机理是: ( 1) DN A促 旋酶 ( g yr A B基 因 )和 拓扑异构酶 Ⅳ ( par C及 par E基因 )变异 ; ( 2)细胞膜通透 性 改变和主动排出系统将药物主动泵出菌体外。
喹诺酮类抗菌药研究进展
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，喹诺酮类抗菌药在临床上得到了广泛的应用，成为了重要的治疗药物之一。
喹诺酮类抗菌药不仅具有广谱抗菌效果，而且具有良好的组织渗透性和生物利用度，能够在短时间内达到高浓度，并且在体内半衰期较长，从而实现长期抗菌治疗。
本文将以喹诺酮类抗菌药的研究进展作为主题，从喹诺酮的发现历史、化学结构、作用机理、药物代谢和不良反应等方面进行概述。
一、喹诺酮的发现历史喹诺酮类抗菌药在20世纪50年代由HO Hofmann首先合成。
最初的化合物只有弱效的杀菌功效，其后通过结构修饰不断改进和扩大新的代表性化合物。
第一代喹诺酮包括氧氟沙星和氧氟沙星，这些化合物具有广谱抗菌活性，但是由于其毒性和不良反应引起了人们的重视。
经过不断的改良，第二代和第三代喹诺酮的分子结构进一步优化，并且对革兰氏阴性菌、肠道菌群和肺炎链球菌等病原体具有更好的杀菌作用。
目前市场上常见的喹诺酮类抗菌药物主要包括头孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，其中氧氟沙星属于第一代喹诺酮药物，其他为第二代或第三代喹诺酮药物。
二、喹诺酮类抗菌药的化学结构喹诺酮类抗菌药分子结构是由喹啉环和吡咯环组成，其中喹啉环在分子结构中起着重要的作用，因此也被称为“喹诺酮环”。
该结构明显影响了该类药物的抗菌活性和药理学作用。
喹诺酮类抗菌药的常见结构如图1所示。
图1 喹诺酮类抗菌药分子结构三、喹诺酮类抗菌药的作用机理喹诺酮类抗菌药的作用机理主要是通过与细菌的DNA拓扑异构酶结合，阻止DNA分离和DNA的拷贝。
新喹诺酮类药物研究进展
主垦 菱 医堂
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医药 园地 ・
文 章 编 号 ： ０ ５ ６ ９ （２ ８ ） ２ Ｏ １一 ４ １０ — １Ｘ ０ Ｏ 一 ｌ ３ ｏ
新 喹诺 酮 类 药 物 研 究 进 展
７０ １ 陕 西 能 源 职 业 技 术 学 院 １６ ３ 李 宏 力
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【 键 词 】 新 喹 诺 酮 类 药 物 ； 四 代 ； 究 进 展 关 第 研
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【 摘 要 】 目 的 观 察 新 喹 诺 酮 类 药 物 的 研 究 进 展 。 方 法 通 过 检 索 、 阅 国 内 外 文 献 ， 析 、 纳 了 新 喹 诺 查 分 归
酮 类 药 物 在 作 用 机 制 、 茵 活 性 、药 代 动 力 学 、不 良 反 应 、 药 性 及 未 来 的 研 究 方 向 。 结 果 新 喹 诺 酮 类 药 物 较 抗 耐 以 往 前 三 代 ， 有 更 强 的 抗 茵 谱 、 强 的 抗 茵 活 性 、 良 的 药 动 学 特 征 及 较 低 的 不 良 反 应 。 结 论 新 喹 诺 酮 类 药 具 更 优 物 以 其 良好 的 特 性 ， 在 以及 将 来 都 将 在 抗 感 染 治 疗 发 挥 更 好 的 作 用 。 现
6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。
以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。
然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。
少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。
由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。
例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。
2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。
喹诺酮类抗菌药物研究新进展
喹诺酮类抗菌药物研究新进展一、本文概述喹诺酮类抗菌药物是一类具有广泛抗菌活性的合成抗生素，自问世以来，在临床治疗中发挥了重要作用。
本文将对喹诺酮类抗菌药物的研究新进展进行全面的概述，包括其药物作用机制、新型喹诺酮类药物的研发、临床应用以及耐药性的挑战等方面的最新研究成果和进展。
通过本文的阐述，旨在为医药领域的科研工作者和临床医生提供关于喹诺酮类抗菌药物最新研究进展的参考和借鉴，为未来的药物研发和治疗策略的优化提供思路。
本文还将探讨喹诺酮类抗菌药物面临的耐药性问题及其解决方案，为全球公共卫生挑战提供有益的启示。
二、喹诺酮类药物的分类与特点喹诺酮类药物是一类人工合成的广谱抗菌药物，自上世纪70年代问世以来，其在抗菌领域的地位逐渐上升，成为临床上治疗多种感染性疾病的重要药物。
喹诺酮类药物可根据其化学结构和抗菌活性的不同，分为多个子类，包括第一代的萘啶酸、第二代的吡哌酸和西诺沙星，以及第三代的诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，还有第四代的加替沙星、莫西沙星等。
各类喹诺酮药物的特点各有不同。
第一代的喹诺酮类药物抗菌谱较窄，主要对革兰氏阴性杆菌有抗菌作用，但由于其抗菌活性较弱且存在较多不良反应，因此在临床上的应用已经较少。
第二代的喹诺酮类药物抗菌谱有所扩大，不良反应也有所减少，但仍存在一定的耐药性。
而第三代的喹诺酮类药物则具有更广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，且不良反应相对较少，因此在临床上得到了广泛应用。
最新的第四代喹诺酮类药物，如加替沙星和莫西沙星，则具有更高的抗菌活性，更强的抗耐药性，以及对一些传统喹诺酮类药物难以治疗的病原体，如肺炎链球菌等，也显示出较好的抗菌效果。
第四代喹诺酮类药物在药代动力学和药物安全性方面也有所改进，使得其在临床使用上更为方便和安全。
喹诺酮类药物的发展历程体现了抗菌药物的进步和创新，每一代的喹诺酮药物都在前一代的基础上进行了优化和改进，使其具有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性、更低的耐药性和更好的药物安全性。
喹诺酮类药物研究进展
喹诺酮类药物研究进展作者：林小兰来源：《医学美学美容·中旬刊》2013年第10期【摘要】本文就喹诺酮类药物的研究状况、药理特点、抗菌后效应和毒性反应、耐药性等进行综述，着重概述了喹诺酮类药物的毒副作用，旨在为临床合理应用该类药物提供帮助。
【关键词】喹诺酮类药物；抗菌后效应；毒性；耐药性【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4949（2013）10-17-03喹诺酮类抗菌药是指人工合成的具有4-喹诺酮母核的一类抗菌药，具有抗菌谱广，药代动力学特征好，作用机制独特，疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，又较易合成等优点，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病，按国际非专用药名（INN）命名原则，对该类新药均采用“-Oxacin”来定名（我国音译为“沙星”），以表示它们在药理作用方面的相似性及组群关系，从发展速度看，喹诺酮类抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素，成为当今抗感染药物的最活跃的研究领域[1-3]本文就喹诺酮类药物的发展史、药理特点、抗菌后效应、毒性反应、耐药性加以综述，旨在对这类药物的临床合理应用提供一些帮助。
1 喹诺酮简史[3][11]自1962年美国 Sterling-Winthrop研究所 Lesher等发现第一个含有4-喹诺酮结构的药物——萘啶酸，揭开了喹诺酮类药物的研究序幕，八十年代中期以后，氟喹诺酮类药物以其优良的抗菌活性而日益广泛地应用于临床。
至今，喹诺酮类药物已发展了四代，抗菌谱也在不断地拓宽，从单一抗革兰氏阴性菌的窄谱发展到对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它在抗感染药物中的主导地位，研究状况见表1。
2药理特点[4，5]喹诺酮类药物与其他抗菌药的作用机制不同，它是抑制细菌细胞（属原核细胞）的拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ，而对细菌DNA的负超螺旋化过程产生抑制作用，而使细菌细胞快速死亡。
而人的细胞属真核细胞，故喹诺酮类药物对细菌显示选择性毒性，药代动力学研究表明，该类药物具有以下几个特点：（1）分子相对较小；（2）分子结构中含氟原子，具有一定的脂溶性，易透过血脑屏障进入脑组织，使中枢兴奋增加；（3）能抑制脑内抑制性递质r-氨基丁酸（GABA）与受体部位结合而增强了中枢神经系统（CNS）兴奋性；（4）半衰期长；（5）随药物浓度增加抗菌作用增强，呈现剂量依赖性，因此，有神经系统疾病的病人慎用此类药物。
喹诺酮类抗生素的新进展
喹诺酮类抗生素的新进展喹诺酮类抗菌药物最初发现于上世纪60年代。
70年代发展缓慢，开发的品种少，副作用大。
自1980年合成喹诺酮类药物以来，发展异常迅猛，1995年在名列世界处方药市场第二位的抗感染药物中，喹诺酮类药物占首位。
目前已发展到第四代产品。
喹诺酮类药物是一种DNA旋转酶抑制剂，它作用于细菌DNA旋转酶，干扰DNA超螺旋结构的解旋，从而阻碍DNA 的复制，而呈现杀菌作用，故在分类上属慢效杀菌剂。
本类药物的共同特点是：抗菌作用强大，抗菌谱较广，主要对抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌也有相当作用。
在体内的分布较广，可进入大多数药物不能进入的骨、关节和前列腺组织等。
更为可喜的是，喹诺酮类不但自身很少产生耐药性，而且与其他多种抗菌药物间没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。
喹诺酮各代的分类及其特点喹诺酮类按发明先后及其抗菌性能的不同，分成四代。
第一代：抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数几种菌有效。
代表药物为：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，现已完全淘汰。
第二代：于1980年推出，抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。
代表品种为吡哌酸（PPA）、新恶酸和甲氧恶喹酸等。
因副作用仍较大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰。
第三代：于上世纪80年代问世，抗菌谱更为扩大，抗菌作用强，较低浓度即显抗菌活性。
可对抗耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌疗效更佳。
本类药物分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。
这类药物用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。
主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。
第四代：近年国外研制出第四代喹诺酮类抗生素，如莫西沙星、克林沙星和吉米沙星等。
主要特点为：结构中有新型的8－甲氧氟喹诺酮，甲氧基引入有助于加强抗厌氧菌活性，而C－7位上的氮双环结构则加强抗革兰氏阳性菌活性，并保持了原来抗革兰氏阴性菌的活性，副作用更小，但价格较贵。
喹诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展
文章编号:1001-8751(2004)01-0027-03喹诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展范 柏(天津市药品检验所,天津 300070)摘要: 喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广,作用机制独特,药物动力学性能好以及口服和非肠道给药均有效等特点,在临床上广泛应用于各种感染的治疗。
但是随着此类药物的使用,其耐药性亦不断增长,并已迅速发展至十分严重的程度。
耐药性的大量出现与广泛传播会给人们的健康造成很大的危害,给临床治疗带来很大困难,甚至造成治疗失败,目前已引起了普遍重视。
因此,深入研究喹诺酮类药物的作用机制,耐药机制,进而探索解决其耐药性的方法,开发新型喹诺酮类药物和具有抑制喹诺酮细菌耐药性的新药,以遏制或减缓此类药物细菌耐药性的发展已迫在眉睫。
本文对近年来关于喹诺酮类抗菌药物的作用机制、耐药机制以及克服耐药性的对策等项的研究作一综述。
关键词: 喹诺酮;作用机制;耐药机制;对策中图分类号: R978 1+9 文献标识码: A喹诺酮是一类由萘啶酸发展起来的全合成抗菌药,具有独特的作用机制、优秀的药物动力学性能和抗菌活性,多年来已成为广受欢迎的临床治疗用药。
自20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来,氟喹诺酮类新药的研究和开发,在世界范围内迅速发展,相继报道了有临床应用价值的新型药物,如氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、培氟沙星和洛美沙星等,在临床上广泛应用于感染性疾病,取得了优异的疗效[1]。
20世纪90年代以来,相继合成了新的氟喹诺酮类抗菌药,如司帕沙星、托氟沙星、加替沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星等,明显扩大了抗菌谱和增强了抗菌活性。
但随之而来的一个潜在问题即此类药物在临床上的广泛应用,尤其是滥用,致使细菌耐药性迅速增加[2],耐药性产生的直接后果是严重影响了临床疗效,增加了治疗成本,同时缩短了新药的应用周期,增大了新药的研究与开发成本。
因此,目前已引起了广泛关注,为了解决这一难题,关于此类药物的作用机制、耐药机制及其对抗其细菌耐药性的对策等大量研究工作也在逐步深入。
中国2003年来氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展
20世纪80年代以来，氟喹诺酮类药物的发展十分迅速，现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。
我国2003年以前该类药物的研发概况已有综述[1]。
本文对其后的研发进展进行总结，包括新上市的莫西沙星(moxifloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)等合成工艺改进，以及新氟喹诺酮类活性化合物的合成及抗菌活性评价。
1 2003年以来的研发概况巴洛沙星是日本中外制药株式会社与韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年11月首次在韩国上市。
本品对G+菌、G–菌以及厌氧菌具有广谱抗菌活性，用于治疗由细菌引起的各系统感染。
江苏豪森药业公司等在我国研制后，2007年获准上市。
本品的水溶性较差，只有口服剂型，抗菌谱与已上市的其它氟喹诺酮类药物相比无显著特点，市场前景并不十分看好。
普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年12月在日本上市。
本品的最大特点是对包括耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的G–菌具有较好的抗菌活性，主要用于治疗呼吸道感染和尿路感染。
南京白敬宇制药、成都倍特药业和江苏正大天晴药业等7家企业于2006年获准生产，预期临床应用前景良好。
甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacin mesilate)是日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发的注射用广谱氟喹诺酮类抗菌药，对各种耐药性葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有良好的活性，2002年5月在日本上市。
2004年由湖南华纳大药业有限公司首先获准生产。
预计本品在我国抗感染化疗领域中的使用将逐步增加，但生产成本较高，售价较贵，市场份额很难与左氧氟沙星相匹敌。
另外两个具有优秀广谱抗菌活性的新氟喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)因有关知识产权不能仿制，国内市场销售的制剂分别由北京拜耳医药保健品有限公司和广东丽珠集团独家代理销售。
临床应用喹诺酮类抗菌药的研究进展
临床应用喹诺酮类抗菌药的研究进展摘要：喹诺酮类是人工合成的抗菌药，其基本结构是4-喹诺酮母核，通过对其结构修饰，现已获得药效更强、抗菌谱更广、副作用更小的药物，临床上常用此类药物来治疗泌尿道和肠道等感染性疾病，由于细菌耐药性的增强、药物不合理使用及一些严重不良反应，其抗感染治疗正面临许多问题。
关键词：喹诺酮类抗菌药；合理应用；不良反应喹诺酮类抗菌药是广谱杀菌药，对G+菌、G-菌、结合分支杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体等均有杀灭作用。
按发明先后及抗菌性能的不同，目前医疗行业将其分为四代：第一代由于疗效不佳，现已少用；第二代较第一代抗菌谱有所扩大，尤其针对G-杆菌及铜绿假单胞菌作用突出；第三代抗菌谱进一步扩大，增加了对G+菌的作用，而且对衣原体、支原体、军团菌以及结核分枝杆菌也有效，耐药性低，毒副作用小，是目前最常用的此类药物；第四代虽然保持了第三代的特点，而且疗效有所增加，但却增加了一些严重的不良反应，比如光敏反应。
1.体内过程及抗菌机制1.1体内过程喹诺酮类药物口服易吸收，食物对其无影响，但与含有Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物同服可降低其生物利用度。
血浆蛋白结合率一般低于40%，组织穿透力强，体内分布广，在前列腺组织、骨组织、肺、肾、尿液、胆汁、巨噬细胞和中性粒细胞的药物浓度均高于血浆。
可经肝脏代谢，部分以原形从肾脏排泄。
1.2抗菌机制喹诺酮类抗菌药是一类通过化学的方式，人工合成的抗菌药物，其作用机制是通过抑制细菌的 DNA 回旋酶（主要靶点）和拓扑异构酶IV（次要靶点），进一步妨碍细菌的 mRNA 以及蛋白质的合成，最终将细菌抑制甚至杀死。
2.临床合理应用2.1呼吸道感染众多相关的研究发现，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌是社区获得的呼吸道感染主要病原菌，有充足的临床证据表明该类药物可以作为初治经验治疗方案之一，用于感染患者的治疗。
在医院获得肺炎（HAP）患者中，环丙沙星和左氧氟沙星是已获美国FDA批准可选用于HAP的药物。
喹诺酮类药物的回顾与展望
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囤 １ 喹 诺 酮 的 必 须 结 构
星、 氧氟 沙星、 培氟抄星 、 依诺 沙星 、 环丙 沙 星、 洛美 沙星 、 奠 西抄星等， 为第 ３代。本 代药物 中含有 氟原子 ．ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ称 为氟喹 又
诺 酮类 Ｊ 。近 几 年 ， 不 断 研 制 并 上 市 多 氟 化 喹 诺 酮 类 ， 又 如 洛 美 抄 星 、 美 抄 星 、 氟 沙 星 等 见 图 ４ 氟 二 。
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为确保 用药安全， 孕妇 、 哺乳期 妇女 、 儿童 禁用． ８岁 以下青 １
少年慎 用为宜。③ 皮肤及 光毒性 ： 国皮 疹 报道较 多， 我 发生 率可达 ２ ％， 药 物剂 量 有 关。④ 肝 肾毒性 ： ０ ９ ～ ８ 与 有 ．％ ４３ ， ％患者可 出现肝 肾功能异 常． 肝肾功能不良患者慎 用。 故 ⑤血液 系统毒性 ： 可有 白细胞及血 小板减少． 溶血性贫 血． 也 有再 生障碍性 贫血报道 。
中国 药物与临床２ 生 旦苎 堂釜 塑 曼 ！ ！ 竺 量望 ： 竺 里 壁 堡
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晕 、 痛 ． 者 可诱 发 惊 厥 。故 精 神病 及 癫 痫 患 者 禁 用 。② 头 重
关节病 变 ： 动物实验 中． 有喹诺酮类 都可 以引起 未成年 动 所 物关节组织中软骨损 伤． 最为敏感 。在 人类 尚未 发现， 狗 但
Ｈ
喹嘛骨皋
氯杂喹嘛骨皋
４ 药物相互作 用 目前 ． 国内外正在进行深人评价的新喹诺酮类药物达 数 十种 ， 其中前景 乐观， 有可能近 年 内获准 上市的 有近 １ ０种。 如克 林沙星、 巴罗沙星 、 帕苏沙星、 超威抄星、 格里 沙星等。 共同特点是对革 兰阳性 、 阴性 菌． 厌氧 菌． 衣原体 ． 支原 体等 具有广谱高技的抗菌活性 。