颅脑肿瘤与癫痫

颅脑肿瘤与癫痫一、概述癫痫是脑肿瘤患者常见的临床症状，也可以是最早和唯一的临床表现。

凡在20岁以后，特别是30岁后首发癫痫，伴有头痛和肢体功能障碍时，应考虑颅内肿瘤的可能性。

脑瘤并发癫痫的发生率，各位学者统计差异很大，为20%~80%左右，Penfield等报告的大组统计中，平均发生率为33%。

脑肿瘤并发癫痫以20~60岁年龄组最多, 不同性质的脑肿瘤，癫痫的发生率亦不同。

常见各型颅脑肿瘤癫痫发生率，如下表：60岁以后相对减少，有作者认为老年脑瘤患者癫痫发生率下降是因为脑组织抽搐阈增高所致。

另外，肿瘤的直接刺激,局部脑血流减少所致的脑萎缩也可能是引起癫痫的原因。

脑肿瘤的部位与癫痫的发生率及发作类型明显相关。

肿瘤性癫痫最常见于大脑半球肿瘤患者，据Penfield等统计，癫痫的发生率幕上为50%，鞍区为5.7%,幕下仅2.5%。

额叶肿瘤并发癫痫的发生率最高，其次为额顶区、颞叶、顶叶等。

总之，皮层或近皮层区肿瘤癫痫发生率高，深部组织病变发生较少，这可能因为神经细胞在不同部位的病理放电能力相差悬殊。

额叶肿瘤，多引起全面性强直-阵挛发作(GTCS)和Jackson癫痫。

颞叶肿瘤，则以精神运动性发作和钩回发作为多见。

顶叶肿瘤以局限性感觉性癫痫的发生率高。

这说明发作形式与病变区域的解剖生理功能有明显的关系。

但随着肿瘤的浸润，发作形式常不固定，有时可有两种或两种形式的联合。

另外，癫痫持续状态在脑肿瘤患者中较其他原因多见，特别是额叶肿瘤。

因此，首次癫痫发作即进入癫痫持续状态或频繁发作者应首先考虑脑肿瘤。

而许多学者发现失神小发作多属原发性癫痫，极少继发于脑瘤。

此外，癫痫的发作形式和脑瘤的性质也有一定关系，如全身性发作常见于星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤和脑膜瘤。

而单一的精神运动性发作只见于星型细胞瘤。

局限性运动性发作则多见于星形细胞瘤和少枝胶质细胞瘤。

癫痫可发生于脑肿瘤发现之前或之后，如果发生于肿瘤发现之后，则诊断明确。

反之，则常被误诊为原发性癫痫、散发性脑炎、脑动脉硬化、外伤性癫痫等。

一般癫痫发作至脑瘤确诊时间为数天至数年，其中以1个月至3年为最多。

而临床上癫痫发作长达十几年才确诊脑肿瘤的也并非罕见，文献报道中甚至有长达30年的患者。

因此，即使癫痫发作时间较长，仍应警惕脑瘤之可能。

二、脑膜瘤与癫痫目前各国统计资料都显示大脑凸面和矢状窦旁脑膜瘤患者癫痫发生率高。

发作类型为全面性强直-阵挛发作或部分性发作。

Kawugachi等学者的回顾性研究显示脑膜瘤的瘤周水肿是导致癫痫发作的一个重要因素。

影响额叶的以大发作为多，而影响顶叶的则以部分性发作多见。

额叶凸面和矢状窦旁脑膜瘤的癫痫发作类型差别不大。

额叶脑膜瘤大发作多见可能是由于该部位与间脑和脑干的联系比较广泛，因此额部异常神经元放电容易扩散至深部结构而引起全身大发作。

顶叶脑膜瘤多引起局限性感觉性发作，这与顶叶的感觉支配区有关。

Chow等学者通过分析323例年龄10~79岁的脑膜瘤患者，发现术前脑膜瘤并发癫痫的发生率为30%，其中32.7%术后亦有癫痫发作。

而在225例手术前无癫痫发作的患者,仅17.3%术后发生癫痫。

可见术前有癫痫发作的脑膜瘤患者术后癫痫发生率高。

因此，手术前是否有癫痫发作是预先估价术后是否会发生癫痫的一个很重要的因素。

术后新发癫痫在肿瘤次全切除、组织学类型不典型、术后多种并发症、肿瘤复发、术后脑积水和顶叶肿瘤的患者中明显增高。

术后新发癫痫若在术后多年出现，则必须首先除外肿瘤复发。

Chozick等采用大规模多变量分析研究，显示数个变量与术后癫痫发生有显著的统计学意义。

如术前癫痫的发作史、术前语言障碍、肿瘤切除程度、顶叶肿瘤、术后抗癫痫的治疗情况以及术后脑积水。

脑膜瘤术后发生癫痫的术中原因包括脑组织牵拉、动脉损伤、皮层静脉中断以及手术区域的出血和水肿。

在多变量分析中肿瘤的切除程度与术后癫痫发作显著相关。

肿瘤次全切除后剩余肿瘤可不断刺激皮层或侵犯脑组织，而急性脑积水也可引起皮层刺激导致癫痫发作。

三、胶质瘤与癫痫近年来，胶质瘤相关癫痫问题受到特别关注，尽管手术、放疗和化疗的进展在很大程度上改善了胶质瘤患者的预后，但癫痫症状的存在仍严重影响着患者的生活质量。

1 流行病学不同病理类型胶质瘤的癫痫发生率不同，见下表：Brogna 等的回顾性综述显示，胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumour,DNET）患者癫痫发生率 100％，低级别胶质瘤（如少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤、混合性少突星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤）患者癫痫发生率 60%~90％。

高级别胶质瘤的癫痫发病率明显降低，如胶质母细胞瘤患者的癫痫发生率仅为 30%~35％。

Lynam 等的回顾性研究证实了组织学分级与癫痫发生率之间呈负相关，WHOⅡ级少突胶质细胞瘤、WHOⅡ级星形细胞瘤、WHOⅢ级和WHOⅣ级星形细胞瘤的癫痫发生率分别为100％、60％、50％、25％。

这些差别反映了低级别和高级别胶质瘤的癫痫发生机制有所不同。

肿瘤部位也与癫痫的发病率有关。

枕叶肿瘤癫痫发生率最低，顶、额、颞叶癫痫发生率高。

表浅部位胶质瘤发生率高于深部病变，完全位于白质内的病变则很少发生癫痫。

低级别胶质瘤多位于辅助运动区和岛叶，常表现为药物难治性癫痫。

2 发生机制2.1 肿瘤类型低级别胶质瘤生长缓慢，癫痫发生率高，如DNET和WHOⅡ级星形细胞瘤患者的癫痫发生率分别为100%和75%，部分反映了这些患者具有较长的生存期。

低级别胶质瘤通过机械和血管机制与周边正常脑区隔离，并使周边正常脑区去神经支配，不再受到正常调节。

弥散型星形细胞瘤呈浸润性生长，肿瘤细胞间散布着具有正常功能的神经元组织，而后者可能受到表型异常的胶质细胞群调节。

以上原因使低级别胶质瘤更易于发生癫痫。

胶质母细胞瘤患者的癫痫发生率低于50%，组织损伤如坏死或含铁血黄素沉积是癫痫发生的主要原因。

高级别胶质瘤患者的癫痫发生率较低，生存期较短，二者是否存在相关性，目前尚不明确。

2.2 瘤周微环境作用瘤周组织的形态学变化如异常神经元迁徙、突触囊泡变化、缝隙连接通道蛋白的高表达（加强了细胞间的联系）、局部 GABA 和谷氨酸浓度变化（抑制和兴奋机制失衡）与癫痫产生密切相关。

Bateman等通过研究病灶周围 GABA 受体和谷氨酸脱羧酶免疫活性变化，证实难治性癫痫胶质瘤患者的瘤周谷氨酸浓度明显升高。

正常脑组织和肿瘤组织血管生成的差异使瘤内血流灌注减少和代谢增加，在肿瘤和毗邻脑区内产生短暂或长期的缺氧区，改变了间质液的pH值而产生酸中毒，引起细胞肿胀并破坏胶质细胞，增强了神经元的兴奋性而诱发癫痫。

酸性条件更易激活星形细胞瘤细胞膜的Na＋通道引起Na＋内流而产生癫痫。

Stewart 等发现胶质瘤患者血脑屏障的内皮细胞紧密连接存在结构缺陷，可能与产生癫痫有关。

2.3 遗传因素肿瘤抑制基因LGI1可以影响胶质瘤进展、肿瘤细胞侵袭和迁移。

该基因在胶质母细胞及其他高级别胶质瘤细胞系中不表达或呈低表达。

Brodtkorb等提出LGI1与低级别胶质瘤患者的癫痫有关，但仍需进一步研究证实。

2.4 胶质瘤相关癫痫的大脑功能网络理论人脑是一个复杂的网络，具有多种重要的网络属性，特别是“小世界（small world）”属性。

具体而言，脑区内部具有高度密集的短连接，脑区间存在稀疏的长连接，“小世界”属性可以使人脑实时地在多个系统之间传递信息，有效组织内外界信息，从而在不同功能脑区之间高效地交换信息。

根据“小世界”网络理论，网络内部神经元的同步化既是正常功能和信息加工所必需的，也可能反映了与癫痫有关的异常动力学变化。

传统的神经功能定位学说把大脑皮质分为不同的功能区，但是手术前、中、后详尽的神经心理学评价显示，胶质瘤患者常常出现如注意力障碍、工作记忆、心理运动、执行功能等认知功能变化，这些不能通过局部定位理论来解释。

起源于图论（the graph theory）的现代大脑网络理论认为，脑瘤可以影响大脑内部广泛的功能网络，而并非仅仅影响病变部位。

现代病理神经网络理论以新的视角帮助我们理解肿瘤相关癫痫的形成机制，该理论主要应用于生长缓慢的病变如低级别胶质瘤。

低级别胶质瘤易同时累及皮质和皮质下白质纤维结构，临床上除了癫痫外常不伴神经缺失症状，与大脑功能网络的可塑性有关。

大脑功能网络是一动态而非静态的复杂结构，肿瘤和手术可能使网络的自然平衡和同步化发生变化，产生的可塑性有利于功能保留，而网络失衡后由于代偿机制产生的过度同步化可能是癫痫的主要原因。

3 治疗3.1 癫痫的预防治疗临床上对于无癫痫病史的脑瘤患者手术前、后是否应用抗癫痫药物仍存在争议。

Moots 等评价20岁以上胶质瘤患者，发现60%的患者在疾病发展过程中至少有一次癫痫发作，其中46%以癫痫发作为首发症状；15%的患者尽管预防性应用抗癫痫药物，最终还是发生癫痫。

一项荟萃分析显示，对于无癫痫病史的脑瘤患者，抗癫痫药物并不能有效预防癫痫，不推荐预防性使用抗癫痫药物，建议在术后第1周停用这些药物。

3.2 药物治疗Wick等证实低级别胶质瘤患者的癫痫发病率为90%，高级别胶质瘤为 60%。

低级别胶质瘤患者服用卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠后的癫痫复发率分别为70％、51％、44％，因此胶质瘤患者应首选丙戊酸钠作为抗癫痫药物。

丙戊酸钠属广谱抗癫痫药物，毒性作用轻微，常用于治疗全身性和部分性癫痫发作。

丙戊酸钠能够抑制组蛋白脱乙酰基酶，具有内在的抗肿瘤效应，使细胞去分化，癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。

此外，丙戊酸可抑制多种耐药基因（MDR-1）的形成，降低耐药性的发生。

然而丙戊酸的酶抑制效应有可能增加化疗患者的骨髓毒性风险。

卡马西平或拉莫三嗪为治疗癫痫部分性发作的一线药物，尤其卡马西平的疗效更为显著。

但其存在酶诱导的缺点，可能会影响到胶质瘤患者的化疗效果。

此外，对于化疗患者亦需考虑卡马西平的骨髓抑制作用。

拉莫三嗪治疗症状性癫痫有效，但需要数周时间才能达到治疗所需的药物浓度。

胶质瘤患者的肿瘤细胞中高表达多种耐药蛋白，可减少药物转运至脑实质，使血液中无足量的抗癫痫药物浓度，影响卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪的抗癫痫疗效。

目前的趋势是，如果一线药物不足以控制癫痫发作时，可以添加新型抗癫痫药物如左已拉西坦或加巴喷丁，它们与其他抗癫痫药物之间无明显药物代谢动力学协同作用。

左已拉西坦不是MDR-1 或其他多耐药蛋白的底物。

研究表明添加左已拉西坦比加巴喷丁更有效，对胶质瘤相关癫痫疗效显著。

一项回顾性研究对 147 例脑瘤患者进行分析，发现左已拉西坦作为最常用的添加药物使用后，95％的患者癫痫消失或仅偶有癫痫发作。

van Breemen 等也推荐首先选用丙戊酸钠，癫痫控制不佳则添加左已拉西坦。