w9章生化遗传2先天代谢病

第二节 先天性代谢病
概述：
1.先天性代谢病（遗传性酶病）
（hereditary enzymopathy)
基因突变使酶异常导致代谢失调引起的疾病
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2.遗传性酶病分类 据代谢类型分： 糖代谢异常 氨基酸代谢异常 脂类代谢异常 嘌呤代谢异常 …… 据代谢途径阻断的发病机理分7类（略）
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一、先天性代谢缺陷的规律 1.代谢缺陷 的原因（略） 结 构 基 因 突 变 酶完全不能合成——酶缺乏 酶结构异常→功能性缺乏 酶稳定性↓ → 酶降解速率↑ 酶 酶 因 结合的 性↓
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2.发病机理
ATP 5-磷酸核糖 PRPP-syn ADP 磷酸核糖焦磷酸 PRPP 1-氨基-5-磷酸核糖 5-PR-1-amine HGPRT 肌苷 IMP ADA 腺苷 脱氧尿苷 次黄嘌呤 脱氧次黄苷 尿 酸 鸟嘌呤 次黄（嘌呤核苷） 次黄嘌呤鸟嘌呤 HGPRT 磷酸核糖转移酶
骨髓、脑组织缺 乏相关的酶不能 从头合成嘌呤核 苷酸，只能利用 补救途径合成嘌 呤核苷酸
因
异 → 酶合成
↓
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2.代谢途径
基因 mRNA S 1S 2 S2S3 S3S4
酶
代谢途径
S1
底物
ES1S2
S2
ES2S3
S3
ES3S4
S4
终产物
中间产物
S5
付产物
S6
4
二、糖代谢病 （一）半乳糖血症（ galactosemia )
中间产物↑（分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型） Ⅰ型（经典型） 1.症状：生后几天，呕吐、拒吮、腹泻。 1周后：黄疸，肝肿大，腹水。 1~2月内：白内障。 几个月后：智力发育障碍，生长迟缓，血、尿 中半乳糖高。
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• 2. 代谢途径：
肠乳糖酶 半乳糖 激酶
基因突变 ×
半乳糖1-磷酸 半乳糖1 尿苷转移酶
乳糖
半乳糖 葡萄糖
1-磷酸半乳糖
6-P-G
•半乳糖、1-磷酸半乳糖在血中聚集，部分经尿排除。
• 3.遗传学：AR •4.预防和治疗： ① 新生儿筛查 ②停食乳类,代以豆浆，终生。 (吃不含乳 糖和半乳糖的代乳品 出生3个月开始 )。
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25262）机理 要点 Nhomakorabea黑素细胞，黑素小体，（含酪氨酸酶）
基因突变
苯丙氨酸 羟化酶
×
酪氨酸酶 酪氨酸 多巴 黑色素
苯丙氨酸
• 临床症状：皮肤、毛发白色
3）遗传特点： 多为AR，11q14-21，有遗传异质性。 4）治疗;5%对氨苯甲酸，防晒。 Ⅱ型，酪氨酸酶无活性，AD。 眼白化病，多XR,少AR。
发病率为 1 / 16000。智能发育不全是 本病的主要特征。患儿出生时外貌正常,约至 3 ~ 4 个月时，渐渐出现智能发育不全，患 儿步伐小，姿势呈猿步，肌张力增高，易激 动，甚至惊厥，90 % 以上毛发发黄，肤白， 甚至虹膜呈黄色。此外，患儿的汗和尿有一 种腐臭味。尿中苯丙酮酸↑
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AMP
GMP
HGPRT缺乏导致 缺乏导致Lesch-Nyhan 综合症 缺乏导致
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总结：基因突变 HGPRT 总结：基因突变—HGPRT- — 反馈抑制减弱或 --尿酸 --发病 尿酸↑ 无 — 嘌呤↑--尿酸↑--发病 3.遗传特点 3.遗传特点
自毁容貌综合症呈现 XR XR，基因定位于 Xq26 ~ q27.2 9E 产前基因诊断 4.治疗（略）急性痛风用布洛芬、消炎痛。 降尿酸浓度：1）静脉注射尿酸酶 2）限制嘌呤等摄入
弟
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邻酪氨酸
苯丙氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶
3,4-二羟苯丙氨酸 多巴 ( DOBP )
黑色素
酪氨酸酶
（黑色素细胞） 黑色素细胞）
苯丙酮酸
酪氨酸
对羟苯丙酮酸 2，5-二羟（基）苯丙酮酸 尿黑酸
尿黑酸氧化酶
单碘双碘酪氨酸
苯乳酸
苯乙酸
呆小病II 呆小病 III
（ 有腐臭味 ）
顺丁烯二酸 单酰乙酰乙酸 H2O + CO2
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•
•
•
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4.遗传： Ⅱ型为XR,余AR
举例…
其他类型（自学）
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三、氨基酸代谢病
定义：基因突变，酶缺陷，aa(amino acid)代谢异常。
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(一）苯丙酮尿症( phenylketonuria , PKU ) 一 苯丙酮尿症 1.主要临床特征（经典型） 主要临床特征（经典型） 主要临床特征
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4.预防和治疗： 1)新生儿筛查……血中苯丙氨酸↑ 2)PCR产前诊断 基因诊断 3）停乳，低苯丙氨酸饮食，终生。
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恶性PKU 与经典PKU似 参p135图 区别：缺二氢蝶呤还原酶，致XH4缺。 （不缺苯丙氨酸羟化酶）
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（二）白化病（albinsm)
分类：1.眼型。 2.眼皮肤型 Ⅰ型 无酪氨酸酶 Ⅱ型 有酪氨酸酶 1）Ⅰ型症状：皮肤乳白，毛发银白，虹 膜及瞳孔淡红，羞明，眼球震颤，日晒 皮肤易灼伤。
㈡糖原累积症
disease，GSD） 11型 （glycogen storage disease，GSD）分11型。 I型常见 型常见。 GSD I型常见。 症状：酸中毒，致患儿生长迟缓，骨质疏松，可致死， 症状：酸中毒，致患儿生长迟缓，骨质疏松，可致死，高 脂血症，高尿酸血症，黄色瘤。 脂血症，高尿酸血症，黄色瘤。 发病机理：G6P酶缺--G6P不能转变成葡萄糖-酶缺--G6P不能转变成葡萄糖--致糖原降解 发病机理：G6P酶缺--G6P不能转变成葡萄糖--致糖原降解 受阻--糖酵解增强--丙酮酸、乳酸积累--致酸中毒。 --糖酵解增强--丙酮酸 --致酸中毒 受阻--糖酵解增强--丙酮酸、乳酸积累--致酸中毒。 遗传特点：多为AR AR遗传 遗传特点：多为AR遗传 G6P酶基因移码突变， 17号CS,5E。 G6P酶基因移码突变，位17号CS,5E。 酶基因移码突变
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（三）尿黑酸尿症 （alcaptonuria) (略） 1.症状：儿童，尿黑酸尿。 成人，尿黑酸尿，褐黄病（皮、耳、面、 巩膜色素沉着）褐黄性关节炎。 2.机理：参图，缺尿黑酸氧化酶。 3.遗传：AR,3q21-q23。
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四、核酸代谢缺陷 例：嘌呤代谢病
自毁容貌综合症— 综合症。 自毁容貌综合症 Lesch-Nyhan 综合症。 或自残综合征（self-mutilation syndrome) 或自残综合征（ 1.主要症状 主要症状 智力发育不全、舞蹈样动作、强迫性自 智力发育不全、舞蹈样动作、 残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、 残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、 尿道结石、痛风。 尿道结石、痛风。 患者可以活至20 多岁， 患者可以活至 多岁，多死于感染和肾 功能衰竭。 功能衰竭。
（三）粘多糖累积症 （mucopolysaccharidosis,MPS)
因缺糖苷酶、硫酸酯酶等酶致粘多糖分解产物在各组 织中积累… 分7型，参表7-4 p139 MPSⅠ- H Ⅰ 1.症状：面容粗陋，皮肤粗厚，智力低，体矮，多发 性骨骼发育不良，肝脾肿大，组织细胞、尿中粘多糖 高。 2.机理：基因突变，缺溶酶体水解酶（α-L-艾杜糖苷 酸酶），致粘多糖在体内聚集（如硫酸乙酰肝素、硫 酸皮肤素）， 3.产前诊断：测羊水细胞特异性酶活性
苯丙氨酸代谢及其有关 遗传性酶病的发病机理
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2.发病机理：
副产物↑
基因突变 ×
苯丙氨酸 羟化酶 酪氨酸 酪氨酸酶 多巴 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯乳酸、苯乙酸
（血、汗、尿）
黑色素
3.遗传特点 3.遗传特点 本病呈常染色体隐性遗传（AR），由苯 丙氨酸羟化酶（ phenylalanine hydroxylase , PAH）遗传性缺乏引起。PAH 基因定位于 12q24.1，基因全长约90 kb，13 个外显子，共发现216种点突变，是造成酶活 性缺乏的主要原因。