羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化反应

2.4 配位型的环内手性传递 配位型的手性烯醇体系，金属离子在固定原有的手性和烯醇部分之 间的立体化学关系至关重要。 2.4.1β-羟基酸 在烯醇化过程中这些底物可以形成E烯醇或者Z烯醇，对这两种烯醇 体系的任何一种而言，配位作用在确定烯醇对映面的选择中都可能 是决定性的。如图2．12所示，由于Re面进攻Z-或E-烯酵，结果都形 成了主要的组分。
从一些易得的环氧基硅烷基醚开始，合成α，α—二取代α—氨基酸衍 生物：
具有张力的氨基醇衍生的酮酯或酰胺与格氏试剂反应，制备对映体 纯叔-α -羟基酸 ：
2.6 双内酰亚胺体系 甘氨酸和其它氨基酸经过二酮哌嗪，进行O—甲基化得到六元杂环产 物，水解以后以高对映体过量获得了α－甲基氨基酸。
2.7 用于羰基化合物的α-烷基化的手性辅剂一览表
三乙基铝化合物可从氢化铝和乙烯很经济地以工业规模制备，因此 这类化合物成功的烷基化反应肯定会开辟一个活跃的新研究领域。
一些新配体：
2.10 ZnR2对酮的催化不对称加成： 叔醇不对称中心的对映选择性形成 许多生物活性的天然产物含有季碳原子，通过碳亲核试剂对酮的加 成来不对称合成叔醇近来越来越受到关注(也参见2．5节)。 DAIB（142）催化二苯基锌对酮的对映选择性加成：
樟脑磺酰胺-钛醇盐衍生物催化二甲基锌和二乙基锌对潜手性酮的对 映选择性加成：
2.11 不对称氰醇化反应 光学活性的磺肟145和Ti(OPri)4生成手性钛试剂催化三甲基甲硅烷基 氰化物对醛的不对称加成。
假定的反应机理：
139（X=CN）催化三甲基甲硅烷基氰化物与醛的反应。手性的二氰 基络合物在原位生成，不对称氰硅烷化给出的e．e．值达到75％。
在同环桥键羟基氨基二茂铁(—)—130存在下，11种芳族和脂族醛与 Et2Zn进行烷基化反应。生成的醇具有67％一97％的e．e．值。这种 二茂铁催化剂成功地用于使芳族醛和直链或支链脂族醛的烷基化， 产生的仲醇e．e．值高达97％。即使用β—支链的脂族醛，得到的光 学产率也比用131所报道的要高。
H-用作亲核试剂：
TiCl4诱导的手性缩醛裂解用于制备β 肾上腺素能阻断剂99 ：
2.9 手性催化剂诱导的醛的烷基化---不对称亲核加成 在手性配体存在下，烷基金属对碳基化合物的亲核加成是受到最广 泛研究的反应之一。具有C2对称性的各种类型的手性氨基醇和二胺 己发展为优良的手性配体，用于有机锌催化的醛的对映选择性烷基 化。虽然二烷基锌对于一般的碳基底物是惰性的，但其反应性可用 一些添加剂来提高。 质子性辅剂催化的不对称烷基化的可能历程：
Evans酰亚胺制备烷基酸或相应化合物：
Evans试剂有效合成：
2.4.4 手性烯胺的烷基化 手性环己酮亚胺26 能进行高非对映选择性的烷基化。
PhCH 2 H N 1. LDA OMe 2.RX O R H
26
RX Me 2SO4 C3H7I CH 2=CHCH 2Br
e.e. 82(R) 95(R) 90(R)
大部分工作是设计新的手性配体，主要是β-氨基醇，最成功的是 DBNE(114)和DAIB（115）。
烷基锌在醛和酮同时存在时选择性地与醛加成（多数有机金屑试剂 如烷基锂和格氏试剂是强亲核试剂。在醛和酮同时存在时一般难以 化学选择性地只与醛加成）。
93％e.e.
双环脯氨酸类似物衍生的光学活性β-氨基128，催化二乙基锌对醛的 对映选择性加成，光学产率高达100％。比(S)-脯氨酸衍生物(S)-129 效果好。
BINOL
为达到有效催化，Ti(OPri)4相对于BINOL大量过量，乙基锌对于醛过 量对于反应高产率也是必要的。Nakai提出，催化剂不是139本身而 是140。
5，6，7，8和5`，6`，7`，8`被氢化的BINOL即（S)或（R)141催化二 乙基锌对芳香醛的加成能给出更好的结果。大多定量转化，ee值超 过95％。
R O N O 1.LDA 2.R`X N O R O R`
OH
R
+
NH2
O HOOC
(S)-缬氨醇
1.LDA 2.R``X
γ-酮酸
R O N O R` R` `
双环内酰胺
O R`` H2SO4,BuOH (R=Ph) Ph R` CO 2Bu
硝基烯胺能与多种亲核试剂反应，生成加成—消除产物。
立体中心的自我再生（SRS）体系：为了在手性分子的单个手性中心 上置换一个取代基而不发生外消旋，首先非对映选择性地生成一个 暂时的手性中心，通过脱除一个取代基使原先的四面体中心变为三 角形，然后非对映选择性地引入一个新的配体。
存在羟基Z-烯醇是主要的，不存在羟基E-烯醇是主要的。
实例：
2.4.2 脯氨醇型 Evans型试剂：一种基于金属离子配位作用的，由脯氨醇型手性辅剂 衍生的两种形式的烯醇锂的非对映选择性烷基化，为合成α－取代羧 酸提供了一条有效的路线。对于烯醇体系16，烷基化反应优优先从 Si—面发生，而对于17，优先从Re—面发生。这个反应的特点是从 同一底物(16或17)开始，在烷基化产物酸水解以后，可以得到一对对 映体。
第二章 羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化反应 2.1引言 酮或醛中的羰基在官能团的引入中有多种用途。把羰基用作亲电试 剂，反应可在羰基碳上发生；或通过摄取相邻碳上的酸性质子而形 成烯醇，与亲电试剂进行加成反应。羰基是构建C-C键的首要官能团。 它可表现亲电试剂的功能式(1)，或通过它所衍生的烯醇表现亲核试 剂的功能式(2)和式(3)。
2.2 手性传递 手性烯醇：环内烯醇、环外烯醇和配位型环内烯醇
OM Z Y Z Y * R R * OM X * R Z X Y OM
X
环内烯醇
环外烯醇
2.2.1 环内手性传递 原有不对称中心通过环共价键连接到烯醇的两个点，烯醇的几何构 型保持不变并与不对称中心的诱导无直接关联。
2.2.2 环外手性传递 虽然形成的不对称中心通过共价链连接到烯醇上，但手性传递和烯 醇间的立体化学关系并非固定。因为就构象而言，原有的手性部分 并不是通过连接到发生取代作用的三角中心的共价键固定在两个或 多个接触点上的。由于构象可变性的结果，常难以预料这类反应的 立体选择性。
2.4.5 手性腙的烷基化
Enders腙试剂法：SAMP/RAMP,可分别由（S）-脯氨酸和（R）-谷氨 酸大量制备。
例，合成切叶蚁警戒信息素31 ：
2.4.6 恶唑啉体系的烷基化 容易从2-氨基乙醇衍生物和羧酸制备，原料易得，使用于宽的反应温 度范围，对各种试剂稳定，用作合成羧酸的潜在前体。
2.8 手性缩醛的亲核取代 缩醛（酮）是最广泛使用的醛和酮的保护形式。中性条件下，缩醛 对于亲核试剂是惰性的的，然而，在Lewis酸的存在下，缩醛官能团 成为强亲电性的试剂，能与富电子的双键或亲核试剂发生反应。手 性从缩醛中的二醇传递到了新形成的不对称碳中心上。
以下辅剂和亲核试剂常用于这个目的：
脯氨醇手性辅剂不易回收，与水混溶，引入两个甲基形成叔醇18， 后处理容易回收。通过改变在酰基和烷基中的R`和R``先后反应顺序， 同样可获得羧酸的二个对映体。
C2对称性的吡咯烷21：
2.4.3 酰亚胺体系 酰亚胺化合物22、23（ Evans试剂），不对称烷基化或醇醛缩合反应 的有效手性辅剂。
制备对映选择性纯的氨基酸：50用N-[二（甲硫基）次甲基]甘氨酸甲 酯酰化。
磺内酰胺50是优良的手性辅剂。例，氯化亚铜(I)催化的氯化烷基镁 对α,β—二取代E—烯磺内酰胺57的1,4—加成的不对称诱导。
2.5 季碳手性中心的形成 许多生物活性的天然产物含有季碳原子。Meyers发展了一种不对称 季碳原子的立体选择性引入的新方法。该方法基于γ-酮酸和（S）-颉 氨醇衍生的手性双环内酰胺的交替锂化和烷基化。
手性四齿磺酰胺配体132以优异的化学产率和对映选择性催化二乙基 锌对醛的对映选择性加成。
手性二醇配体催化，手性配体TADDOL133作为替代氨基醇的新型配 体。
氨化锌衍生物135-137催化，芳香醛效果好，脂肪醛效果不佳 。
BINOL－Ti(OPri)4催化体系 ： 139容易由BINOL与Ti(OPri)4混合制得
2.3.3 五元环（环内型） 五元环内烯醇的非对映选择性烷基化反应中，1，3—和1，2—不对 称诱导都可能发生。在这种情况下，anti—诱导的烷基化过渡态主要 受空间位阻的控制方式所支配。
图2．10所示的反应是anti －1,3—不对称诱导的一个实例。
2.3.4 降冰片体系 许多烷基化反应的例子涉及降冰片环系，在此环系中烯醇可以是环 内的或是环外的。由于是刚性的环系，无论是环内的或环外的烯醇 都显现出高度的不对称诱导(图2．11)。
手性化合物如羧酸、酯、内酯和醇都可通过恶唑啉化学制备，手性 中心和其它官能团的位置可由制备的方式加以控制。恶唑啉方法学 在有机合成中提供了一种有用的工具。
例，合成欧洲松锯蜂性.7 酰基磺内酰胺体系 Oppolzer发展的酰基磺内酰胺50。合成α，α-二取代羧酸衍生物：
2.2.3 配位型的环内手性传递 环内手性传递和环外手性传递相结合而产生的一个概念性思想。本 章重点。
2.3 环内手性传递 2.3.1 六元环（环外型） 10E遭受烷基的空间张力R-X(OM)，亲电试剂更有利于竖键进攻10A， 而不是平键进攻较不稳定的10E．
图2．6给出一些实例。
2.3.2 六元环（环内型） 亲电试剂进攻发生在烯醇的二个非对映面上，即，A进攻和E进攻， 产生酮产物13A和13E。通过假定的椅型过渡态得到的酮13A，可以 认为比酮13E优先形成，后者是由船型过渡态生成的。通过椅型过渡 态形成13A的“坚键烷基化”的能垒相对铰小。
包括酮、醛和羧酸衍生物的各种羰基化合物构成了一类具酸性质子 的羰基化合物，其酸性为pKa自25至35(在DMSO中)的范围。羰基化 合物的代表性pKa值列于表2.1。按照羰基化合物的pKa值可以采用不 同的方法产生烯醇。