非结核分枝杆菌病的诊断与治疗(徐凯进)

16
6 6
2011年
21 15
8 5
4
2012年
2
2013年
浙江大学传染病诊治国家重点实验室
MAC M.Kansasii M.abscessus
9
浙江省非结核分枝杆菌流行现状
NTM 占1000余株分支杆菌的5.9%
前6位的NMT依次为：
胞内分枝杆菌 龟分枝杆菌 堪萨斯分枝杆菌 不产色分枝杆菌 偶然分枝杆菌 马尔摩分枝杆菌
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NTM在于环境中广泛存在
NTM广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，某些NTM如MAC、蟾蜍分枝杆菌、 偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌对消毒剂及重金属的耐受性使其生存于饮水系统中
饮 用 水 生 产水 输泵 配 流 程
水厂
输水 管道
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根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册 （Bergy′s manual of systematic bacteriology）将 其分为快速生长型Rapidly growing mycobacteria (RGM）和缓慢生长型
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病原学
Runyon分类法根据该类菌群在试管内生长温度、生长速度、 菌落形态及色素产生与光反应的关系等将其分为四组
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肺部影像学检查提示受累肺叶情况
右侧 右上肺4 右中肺2 右下肺2 右肺大部分受累2
合计 10（28.5%）
左侧 左上肺1
双侧 双肺13
左肺大部分受累1 双下肺1 双肺+左上肺为主1
双肺+左下肺为主1
双肺+左肺大部分为 主1
双肺+右中肺为主1
双肺+右下肺为主3
2（5.7%）
双肺+右肺大部分为 主3
不同部位标本培养及涂阳情况
菌种鉴定结果
痰 淋巴组织活检
肺泡灌洗液 胸腔镜活检
尿液
培阳 35例
2例 1例 1例 1例
涂阳 17例
1例 1例 1例 0例
I组 II组 III组
IV组
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40例患者临床表现与受累部位
受累部位
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1 光产色：堪萨斯分枝杆菌，海分枝杆菌…
2 暗产色：蟾蜍分枝杆菌，瘰疬分枝杆菌…
3 不产色：鸟分枝杆菌复合群，溃疡枝杆菌…
4 快生长型：偶然分枝杆菌，龟分枝杆菌…
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分枝杆菌的分类
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分枝杆菌的分类
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病例一、曹xx，女，63 岁，2011年诊断为肺结核，3HRZE/12HR治疗，痰菌 仍反复阳性，2013年6月我院痰抗酸染色++++，培养菌种鉴定为鸟分枝杆菌， 开始克拉霉素+Rfb+EMB+Mfx四联治疗， 2013.7.4肺部CT
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微量稀释法测NTM的MIC
肉汤微量稀释法
抗生素浓度 （μl/ml ）
64 32 16 8
4 2 1 0.5
阳阴 性性 对对 照照
肉汤微量稀释法（读板）
10种 药物 经倍 比稀 释
每种药 物，每 个浓度 设3个 平行对 照孔
37℃ 孵育
SGM 7 天读板
内科20学15/（10/传26 染病）国家重点学科 传浙染江病大学诊传治染国病诊家治重国点家重实点验实室验室
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NTM疾病发病机制
NTM通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径侵入人体后， 其致病过程与结核病相仿 NTM肺病常见于结构性肺部疾病的基础上，如慢性阻 塞性肺病（COPD）、支气管扩张症、囊性纤维化、肺 尘埃沉着症、肺结核病以及肺泡蛋白沉着症等
23（65.7%）
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NTM病人的炎症指标情况
血清检查情况
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NTM病的治疗
目前对NTM病化疗方案和疗程没有统一的标准，对不同的NTM种属用 药的种类和疗程有所不同
根据药敏试验结果和用药史，选择4 ～ 5种作用机制不同的药物联 合治疗，强化期共6～12个月，巩固期12～18个月；在抗酸杆菌阴 转后继续治疗18～24个月，至少12个月；保证足够的疗程
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NTM必须鉴定到种水平
所有标本均要同时进行液体和固体培养基中培养。需要特殊生长条件和 /或低孵育温度的菌种包括嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌和明显分枝 杆菌（主要来源于皮肤病灶、关节和骨的标本）。NTM分离株应鉴定到 菌种水平。但MAC是一个重要的例外，因为目前对鸟分枝杆菌和胞内分 枝杆菌的鉴别对临床治疗来说没有实际意义。
RGM 5 天读板
4A：阳性对照；5A：阳性；6A：阳性；7A：阴性
2015/10/26
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NTM疾病疾病误诊率极高
统计2012年浙大一院诊断的37例NTM肺炎误诊率高达83.7%
*首诊：初次就诊1个月内确定为NTM的病例。
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药敏试验结果有局限性，因为体外药敏试验有时与抗结核化疗反应 不一致，临床医生必须根据治疗反应来评估药敏试验的结果
不建议对疑似NTM肺病进行诊断性或经验性治疗 多种治疗手段并举，如外科清创手术等
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鸟胞内分枝杆菌复合群病的治疗
大环内酯类药物被认为是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药 物，因此，MAC病基础药物必须包括克拉霉素或阿齐霉素 对于AIDS合并播散性MAC病患者，抗分枝杆菌治疗应直至其 免疫功能恢复后1年甚至终生服药 对于局限于单侧肺部病灶，经过内科治疗效果不佳、对大 环内酯类耐药以及出现咯血等并发症时推荐给予外科手术治 疗，术后痰分枝杆菌培养阴转1年后可以停药。
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抗微生物药物敏感性试验
对于未经治疗的MAC分离株，推荐仅进行克拉霉素敏感性试验。对未经 治疗的堪萨斯分枝杆菌分离菌只做利福平药敏试验。对利福平耐药的堪 萨斯分枝杆菌分离菌应进行多种药物药敏试验，包括利福布汀、乙胺丁 醇、异烟肼、克拉霉素、喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物。海分枝杆 菌分离株不要求常规做药敏试验，除非经过治疗失败者。对于快速生长 分枝杆菌(偶然分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌)常规药敏试验应 包括阿米卡星、伊米配能(只限偶然分枝杆菌)、多西环素、氟喹喏酮类 药物、磺胺类药物或复方磺胺甲恶唑、头孢西汀、克拉霉素、利奈唑胺 和妥布霉素(只限龟分枝杆菌)
非结核分枝杆菌病的诊断与治疗
徐凯进
浙江大学传染病诊治国家重点实验室 浙江大学附属第一医院感染病科
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病原学
非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria， NTM)系指除结核分枝杆菌复合群(包括结核、牛、 非洲和田鼠分枝杆菌)和麻风分枝杆菌以外的一大 类分枝杆菌的总称
NTM的16S rRNA高度保守，如发现16S rRNA序列有 超过1%的差异即定义为新的NTM菌种
已报道的引起肺部疾病的缓慢和快速生长非结核分枝杆菌
M.abscessus脓肿分枝杆菌
M.aurum金色分枝杆菌
M.chelonae龟分枝杆菌
M.chitae赤塔分枝杆菌
M.confluentis汇合分枝杆菌
微生物学标准(部分满足)：①至少2次痰标本NTM培养阳性，如果结果未 达到诊断标准，考虑重新做痰涂片和培养；②或者至少1次支气管冲洗或灌 洗液NTM培养阳性；③或者经支气管镜或其他途径肺活组织检查(活检)，发 现分枝杆菌病组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且 NTM培养阳性；或者活检发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变(肉芽肿性 炎症或抗酸染色阳性)，并且1次或1次以上的痰标本和支气管冲洗液标本中 NTM培养阳性；④当遇到不常见或通常代表环境污染的NTM时，应请专家 会诊；⑤如果怀疑为NTM肺病但又达不到诊断标准时，须随访直至确诊或排 除诊断；⑥做出NTM肺病诊断本身并不意味着必须进行治疗，应该对每个患 者治疗所带来的潜在风险和收益进行评估后才能做出决定。
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40例NTM疾病一般特征
浙江大学附属第一医院，2011年至2012年，分支杆菌阳性培养标本453例,经菌种鉴定 为NTM89例,符合NTM病诊断标准40例,男性26例，女性14例，年龄26~80岁，平均年龄 54.2±15.1岁
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40例患者NTM来源与种类
M.avium鸟分枝杆菌
M.cookii库氏分枝杆菌 M.genavense日内瓦分枝杆菌 M.hiberniae爱尔兰分枝杆菌 M.intermiedium中间分枝杆菌 M.kansasii堪萨斯分枝杆菌
M.marinum海分枝杆菌
M.scrofulaceum瘰疬分枝杆菌 M.szulgal苏加分枝杆菌 M.triviale通俗分枝杆菌. M.xenopi蟾蜍分枝杆菌
P＝0.007 12
NTM疾病诊断
2007年美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDSA）提出了“非结 核分枝杆菌病的诊断、治疗和预防”官方意见，将NTM病的诊断标准推荐如 下：
临床标准(全部满足)：①呼吸系统症状，胸片发现结节或空洞阴影，或高 分辨率CT (HR-CT)发现多灶性支气管扩张伴多发性小结节；②排除其他可能 疾病。
M.diernhoferi迪氏分枝杆菌
M.fallax诡诈分枝杆菌
M.farcinogenes产鼻疽分枝杆菌
M.flavescens微黄分枝杆菌
M.fortuitum偶然分枝杆菌
M.madagascariense马达加斯加分枝杆菌 M.neoaurum新金色分枝杆菌
M.parafortuitum 副偶然分枝杆菌
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NTM感染发病率逐年上升
2015/10/26
Lai CC, et al（台湾，2010） Emerg Infect Dis 2010,16:294-6
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2011年以来浙大一院NTM病发现情况
2011-2013年NTM病发现人数
25 20 15 10
5 0
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流行情况
我国1979年第一次全国结核病流行病学调查，非结核 分枝杆菌的分离率为4.3%；2000年第四次全国结核病 流行病学调查，非结核分枝杆菌的分离率为11.1%
我国NTM在抗酸染色阳性标本中分离率
2015/10/26
浙江大学传染病诊治国家重点实验室
2015/10/26
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MAC病人临床资料
2015/10/26
浙江大学附属第一医院22 例MAC病人一般情况：
好发于中老年人 侵犯肺部为主 多合并有基础疾病尤以慢支、 支扩常见 存在较多的误诊 病情总体预后不理想
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浙大一院MAC体外药敏分析
M.peregrinum外来分枝杆菌
M.phlei草分枝杆菌
M.senegalense塞内加尔分枝杆菌
M.smegmatis耻垢分枝杆菌
M.thermoresistibile抗热分枝杆菌
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分枝杆菌的分类
ticum亚洲分枝杆菌 M.celatum type 1隐藏分枝杆菌１型 M.celatum type 2隐藏分枝杆菌２型 M.gastri胃分枝杆菌 M.gordonae戈登分枝杆菌 M.interjectum插入分枝杆菌 M.intracellulare胞内分枝杆菌 M.malmoense玛尔摩分枝杆菌 M.nonchromogenicum不产色分枝杆菌 M.paratuberculosis副结核分枝杆菌 M.simiae猿猴分枝杆菌 M.terrae土地分枝杆菌 M.ulcerans 溃疡分枝杆菌
不同水样阳性率分析
水库
出厂水
楼 顶 水 箱
二次 供水
管网水
30 25 20 阳性率 15 10
5 0
管网水
二次供水
环境水
水样种类
合计
阳性率
自来水 环境水
合计
饮用水与环境水样本阳性率比较
阳性情况
Hale Waihona Puke 阳性标本数 阴性标本数合计
阳性率
20
119
139
14.38
22
52
74
29.72
44
171
213
20.65
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