非无菌原料药工艺验证方案模版
非无菌工艺验证
非无菌工艺验证WHO第992号技术报告附录3Annex 3 Guidelines on good manufacturing practices: validation,1. Background and scope 背景和范围2. Glossary 术语3. Introduction 概述4. Process design 工艺设计5. Process qualification 工艺确认6. Continued process verification 持续工艺确认7. Change management 变更管理References 参考文献1. Background and scope 背景和范围WHO第937号技术报告中公布了GMP增补指南：验证，此外还公布了一些指南来支持现行的GMP实施方法。
这些指南意在为WHO和ICH的质量源于设计原则（QbD）和质量风险管理（QRM）提供更多的工艺验证概念支持。
这些指南允许使用不同的方法来实现工艺验证。
其所描述的原则主要适用于非无菌制剂。
类似方法也可以用于原料药和无菌产品。
（参见WHO第957号技术报告附录2，以及WHO第961号技术报告附录6）。
推荐采用基于风险的生命周期方法来进行验证。
由于现在主要聚焦于生命周期方法，因此在所有工艺验证方法中均需要对产品和工艺研发研究的深入的知识、之前的生产经验以及应用QRM原则。
生命周期方法将产品和工艺研发、商业化生产工艺的验证、在日常商业化生产中将生产工艺维持在受控状态结合了起来。
推荐使用过程分析技术（PAT），包括远线、近线和/或在线控制和监测技术，以保证工艺在生产过程中处于受控状态。
2. Glossary 术语（略）以下给出的定义适用于这些指南中所用的术语。
在其它不同语境中可能有不同含义。
3. Introduction 概述所有产品均应生成工艺验证数据，以证明生产工艺的充分性。
所实施的验证应符合GMP要求，验证数据应保留在生产场所，检查中应可以获取。
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
原料药工艺验证方案
登记号：STP-PV-07-013 .......工艺验证方案及报告.......公司验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证工作小组5.验证方案审批5.1验证方案起草5.2验证方案会签5.3验证方案批准5.4验证方案实施6. 验证内容6.1 人员6.2 厂房设施、主要生产设备6.3 生产工艺6.4 .......的精制6.5 .......的干燥6.9 .......的包装6.7 标签的物料平衡6.8 产品总物料平衡6.9 成品质量检查7. 验证结论8．验证进度安排9．验证数据汇总及结论10. 验证结果与评价1．概述：本公司于2002年3月完成了原料药生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作、空调净化系统、纯化水系统及主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。
并于2004年8月进行了复验。
验证结果：根据相应的标准操作规程进行生产，得到的产品较稳定，各项指标符合质量要求。
本品的性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。
在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
我们编制了.......工艺规程修订方案及标准操作规程，并对操作人员进行了培训和健康检查。
2．验证目的：在生产用厂房设施、主要生产设备验证合格的基础上，按工艺规程、批生产记录及有关的标准操作规程连续进行三批试生产，证实工艺过程所得到的产品符合预定的质量标准的要求。
3．验证范围：本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下.......的精制、干燥、包装工序，当上述条件改变时，需重新验证。
4．验证工作小组：成立由刘荣国、赵云龙、李艳芳、景巧敏、崇金忠组成的验证工作小组，由刘荣国担任组长。
5．验证方案审批6. 验证内容6.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP操作的要求。
6.1.1 培训①评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训。
工艺验证方案【最新版】
工艺验证方案本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。
本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。
本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。
验证小组成员方案制订方案审核方案批准1. 基本情况1.1. 概述本公司生产的XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证的方式来验证XXXXX的整个生产工艺过程(说明是按变更管理规程而进行的验证)。
1.2. 生产工艺1.2.1. 生产工艺流程图应有洁净区的标识。
1.2.2. 生产工艺的详细描述目前执行的工艺规程编号为:于年月日批准生效。
具体工艺描述如下:1.2.3. 关键工艺步骤和参数按照不同中间体、半成品和成品分别列表。
表1-1 关键工艺参数列表2. 验证目的通过对整个生产工艺的验证，以证实生产工艺是有效的，稳定的，能够始终如一的生产出符合要求的产品。
3.验证前提3.1.工艺环境包括公用系统情况在进行工艺验证之前，具体的公用系统已经经过了验证，具体的验证情况如下A.空调净化系统的验证(文件编号为:)B.纯化水系统的验证(文件编号为:)C.压缩空气系统的验证(文件编号为:)D.……3.2. 工艺设备情况生产中用到的所有设备的材质均不与物料发生反应，各设备进行了相应的安装确认、运行确认及性能确认。
各设备均制定了清洁规程，对关键设备进行了清洁验证，且验证结果符合要求。
工艺设备的列表如下:表3-1 设备一览表3.3. 所用原辅料和包装材料情况在进行工艺验证前，对所使用的原辅料的供应商的情况进行核查，要求所用的原辅料的供应商均是批准的供应商。
应用于工艺验证的原辅料均应符合相应原辅料的质量标准。
表3-2 主要原辅料供应商一览表3.4. 所用文件的准备情况在进行工艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程SOP，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与生产有关的各种文件均已经制定并签字生效。
原料药工艺验证
原料药工艺验证一、相关法规及术语相关法规：药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录ICH Q7A：原料药GMP指南相关术语：非无菌原料药：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（2010版GMP 附录2原料药）关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。
可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。
（药品GMP指南原料药）。
此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监控及控制，确保生产产品的质量。
溶剂：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。
（ICH Q7A）杂质：存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。
（ICH Q7A）工艺助剂：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。
（2010版GMP 附录2原料药）母液：结晶或分离后剩下的残留液。
（2010版GMP 附录2原料药）二、验证前的准备1、确认关键质量属性（CQA）CQA举例：性状、鉴别、含量、物化性质（PH、熔点、折光率等）、纯度、粒度、晶型，微生物纯度等2、确认关键工艺参数及其控制范围（CPP）可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、浓度、pH 值、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速等。
在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
3、关键工艺步骤通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。
关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。
工艺验证方案模板
Verification department (department):验证科室（部门）：Verify completion date:验证完成日期：Validity:有效期：Index 目录1.Purpose目的 (5)2.Scope范围 (5)3.Responsibility职责 (5)3.1 AAA responsibilities AAA的职责 (5)3.2 XXX responsibilities XXX的职责 (6)4.Regulation and Guidance 法规和指南 (8)5.Abbreviations缩略语 (9)6.Protocol Description方案说明 (11)7.Product And Process Description产品和工艺描述 (14)7.1 Product specification (14)7.2 Drug approval No. (14)7.3 Standard Followed: (14)7.4 Raw Materials and Adjuvants原辅料情况 (14)7.5 Process description: (16)7.6 Process Recipe工艺处方： (21)7.7 List of Production Plants生产车间一览 (26)7.8 List of Production Equipment 生产设备一览 (29)7.9 Process Flow Diagram 工艺流程图 (33)7.10 CPP Identification CPP确认 (34)7.11 Validation Plan验证计划 (49)8.Validation prerequisite验证先决条件 (51)8.1 Personal Identification人员确认 (51)8.2 Process Documentation Verification 生产文件确认 (51)8.3 Training Verification 培训确认 (52)8.4 System and Equipment Instruments Calibration Verification 系统和设备仪表校验确认.. 528.5 System and Equipment Instruments Calibration Verification 生产相关验证状态确认 (53)8.6 Test Instruments Calibration Verification 测试仪器和仪表校验确认 (53)8.7 Testing Method Validation Verification检验方法验证的确认 (54)8.8 Raw Material and Excipient Verification原辅料确认 (54)9.Sampling Plan and Evaluation Criteria取样计划及评估标准 (56)10.Sample Coding Method样品编码原则 (70)11.Process Validation Test Execution 工艺验证执行 (72)11.1 Liquid Preparation 液体配制 (72)11.2 Cell Resurrection and Passage细胞复苏及传代 (74)11.3 Harvest liquid test 收获液检测 (81)11.4 Clarification Filtration Efficacy Test 澄清过滤效果检测 (83)11.5 UF Concentration 1 Efficacy Test超滤浓缩1效果检测 (83)11.6 Ammonium sulfate precipitation efficacy test 硫酸铵沉淀效果检测 (84)11.7 Potassium bromide extraction efficacy test 溴化钾提取效果检测 (85)11.8 First density gradient centrifugation efficacy test 一次密度梯度离心效果检测 (86)11.9 Second density gradient centrifugation efficacy test 二次密度梯度离心效果检测 (87)11.10 UF Concentration 2 Efficacy Test 超滤浓缩2效果检测 (88)11.11 Chromatography purification product test 层析纯化产物检测 (90)12.Bulk Determination原液检验 (92)13.Process Validation Summarization工艺验证总结 (93)14.PV Report工艺验证报告 (94)14.1 Process Validation Report 工艺验证报告 (94)14.2 Process Validation Analysis and Evaluation 工艺验证分析与评价 (94)15.Requirements on Execution Records 执行记录要求 (95)16.Deviation Handling 偏差处理 (95)17.Change Handling 变更处理 (95)18.Test Form测试表 (96)表格1 缩略语 (9)表格2原辅料质量标准表 (11)表格3物料消耗表1 (21)表格4物料消耗表2 (21)表格5所用液体配料表 (22)表格6生产车间一览表 (26)表格7主要生产设备一览表 (29)表格8工艺风险分析表 (33)表格9工艺时间表 (49)表格10取样计划表 (56)表格11样品编码原则 (70)表格12配液取样检测信息表 (72)表格13复苏和传代取样表 (74)表格14复苏和传代样品编码 (80)表格15收获液标准 (81)表格16澄清过滤标准 (83)表格17超滤浓缩1标准 (83)表格18硫酸铵沉淀标准 (85)表格19溴化钾提取标准 (86)表格20一次密度梯度离心标准 (87)表格21二次密度梯度离心标准 (88)表格22超滤浓缩2标准 (89)表格23纯化产物标准 (90)表格24原液标准 (92)表格25测试表列表 (96)1. Purpose目的This purpose of this process validation is to provide documented evidence to show that the combination of the personnel, materials, equipment, methods, environmental conditions and the other related utilities XXX Co., LTD (XXX) can ensure the consistent production of products conforming to the enterprise internal standards and the national standards, and the processes are reliable and conforming to the GMP requirements. The process validation and the test results are to be documented based on this validation protocol.本工艺验证用于提供文件化的证据，证明XXX疫苗一室生产XXX原液的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合可以始终如一的生产出符合企业内控标准及国家法定标准的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求，工艺验证的过程和检查的结果将按照该验证方案进行记录。
工艺验证方案模版(原料药)
工艺验证方案本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。
本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。
本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。
验证小组成员方案制订方案审核方案批准目录1. 基本情况 (4)1.1. 概述 (4)1.2. 生产工艺 (4)1.2.1. 生产工艺流程图 (4)1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4)1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4)2. 验证目的 (5)3. 验证前提 (5)3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5)3.2. 工艺设备情况 (5)3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5)3.4. 所用文件的准备情况 (6)3.5. 人员情况 (6)4. 验证方案 (6)4.1. 验证计划 (6)4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6)4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6)4.2.2第一步反应收率情况验证 (7)4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7)4.3. 粗品精制工序的验证 (8)4.3.1溶解脱色验证 (8)4.3.2 结晶工序验证 (8)4.3.3 分离工序验证 (9)4.3.4 干燥工序验证 (10)4.3.5小批成品收率情况验证 (10)4.3.6小批成品的质量情况验证 (11)4.4批混合工艺的验证 (11)4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11)4.4.2批混合效果的验证 (11)4.5最终成品的质量情况验证 (12)5. 偏差处理 (12)6.验证结果评定与结论： (13)1. 基本情况1.1. 概述本公司生产的XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证的方式来验证XXXXX的整个生产工艺过程（说明是按变更管理规程而进行的验证）。
工艺验证方案(范例) (6)
工艺验证方案(范例)
工艺验证方案的目的是验证生产过程的稳定性和可靠性，确保产品符合设计要求和质量标准。
以下是一个范例工艺验证方案，供参考：
1. 目标：验证生产工艺的可重复性、稳定性和一致性，确保产品质量达到设计要求。
2. 产品：以某一新产品为例，进行工艺验证。
3. 测试标准：根据产品的设计要求和质量标准，制定相应的测试标准和检测方法，包括产品的外观质量、尺寸、性能等指标。
4. 测试设备：准备所需的测试设备和工具，确保其准确性和稳定性。
5. 样品选择：从生产线上随机选择一定数量的样品进行测试，确保样品具有代表性。
6. 工艺参数：确定需要验证的关键工艺参数，例如温度、压力、速度等。
7. 实施方案：设置合适的实验组织和工艺流程，按照设定的工艺参数进行生产，保持和监控关键工艺参数的稳定性和一致性。
8. 数据收集和分析：记录每个样品的测试结果和关键工艺参数，进行数据的统计和分析，查看产品的稳定性和一致性。
9. 结果评估：根据测试结果评估工艺的可靠性和稳定性，找出可能存在的问题并采取相应的改进措施。
10. 结论和建议：根据工艺验证的结果，得出结论并提出建议，包括生产工艺的优化、工艺参数的调整等。
11. 文件和报告：编制工艺验证报告，包括验证目的、方法、结果、结论等内容，以便于记录和复查。
12. 追踪和确认：随着生产的继续进行，对工艺的稳定性和一致性进行追踪和确认，确保产品持续符合设计要求和质
量标准。
请注意，上述范例仅作为参考，实际的工艺验证方案需要
根据具体产品和工艺进行细化和调整。
验证专业知识26-非无菌药品生产工艺验证专业知识
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2、乳膏、栓剂生产验证
• 配制 需验证的参数： 温度 搅拌速度 时间
质量评价： 混合均匀度
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2、乳膏、栓剂生产验证
• 灌封 需验证的参数： 温度 速度
质量评价： 装量 含量 融变时限
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2、乳膏、栓剂生产验证
• 包装 需验证的参数： 速度 印字
质量评价： 印字检查 包装完好性检查
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3、口服液生产验证
• 制粒：湿法、干法、一步 需验证的过程参数： 湿法制粒机：搅拌速度、混合速度、混合时间、加料量 喷雾制粒：喷雾角度、雾化形状、压力、干燥温度
质量评价： 混合均匀度 制粒结果质量判定
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1、片剂、胶囊生产验证
• 干燥 需验证的过程参数： 干燥温度 干燥时间
质量评价： 颗粒水分
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1、片剂、胶囊生产验证
• 整粒/总混 需要验证的过程参数： 整粒机速度、筛网大小 混合速度、崩解剂加入量、混合时间
质量评价 颗粒大小 堆密度 松密度
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1、片剂、胶囊生产验证
• 压片/胶囊充填 需验证的过程参数： 片剂：压力、速度 胶囊剂：速度、充填量
质量评价: 溶出度 崩解度 脆碎度 含量/含量均匀度 装量差异 收率
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1、片剂、胶囊生产验证
• 包衣 需验证的工艺参数： 转速 喷出速度 温度 加入量和速度
质量评价： 包衣均匀度 崩解时限
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1、片剂、胶囊生产验证
• 装瓶/泡罩包装/双铝包装 需验证的工艺参数： 缺片不装 数量统计 装瓶数量准确度确认
质量评价： 密封性
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2、乳膏、栓剂生产验证
关键工序： 配制 灌封 包装
非无菌药品生产工艺验证
目录
1、片剂、胶囊生产验证 2、乳膏、栓剂生产验证 3、口服液生产验证 4、非无菌原料药生产验证
原料药工艺验证再方案模板
原料药车间*****原料药工艺再验证验证编号：******验证类型：*****************有限公司验证方案审批表目录1.验证机构成员及工作职责 (3)2.引言 (3)3.验证目的 (4)4.验证范围 (4)5.验证计划 (4)6.验证前的检查 (4)7.工艺描述 (6)8.工艺参数与质量标准 (10)9.验证程序 (11)10.风险评估 (18)11.偏差分析及处理 (18)12.SOP的修订 (19)13.验证结论 (19)14.拟定再验证周期 (19)15.评价与建议 (20)1.验证机构成员及工作职责1.1验证领导小组成员及职责1.2验证小组成员及职责2.引言2.1概述：*****原料药工艺过程的验证，主要包括*****工序、*****工序、*****工序的生产工艺验证。
本次工艺验证是在****年工艺验证基础上进行的再验证。
2.2验证方法为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取再验证的方式来验证*****原料药的整个生产工艺过程。
取连续3批生产批次的质量数据，利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。
2.3验证前的准备本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证已完成的基础上进行的。
3.验证目的通过验证证明*****原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数均已确认，此工艺能保持持续稳定地生产出符合规定确定质量标准的产品。
4.验证范围适用于本公司原料药车间*****原料药生产工艺的验证。
5.验证计划5.1验证方案起草及批准：****年**月起草验证方案。
5.2验证报告：预计****年**月收集数据，完成验证报告。
6.验证前的检查6.1 人员资格审查与方案培训的验证原料药车间、生产部及QA、QC相关人员的职工健康档案、职工培训验证，并对本验证方案进行培训。
6.1.1 审查项目、审查方法、存放地点6.1.2 将审核结果记录下表：6.2所需文件的确认以下文件是用于支持本验证方案实施的文件。
工艺验证方案【范本模板】
文件编号:**＊＊**＊版本号：00 ****＊工艺再验证方案＊＊＊**有限公司验证方案目录1.概述 (3)1。
1产品基本信息 (3)1。
2验证背景 (3)1.3验证目的 (3)1。
4适用范围 (3)2.职能部门及职责 (4)3.风险评估 (4)3.1目的 (4)3。
2范围 (4)3。
3评估方法 (4)3。
4评估标准 (5)3.5风险评估结果及风险控制 (5)4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论 (9)4。
1验证文件确认 (9)4.2设备、设施及公用系统确认 (10)4.3关键人员确认 (11)4。
4工艺参数控制确认 (12)4.5成品质量确认 (14)4.6稳定性考察试验 (15)4。
7偏差和变更控制 (15)6.时间进度安排 (15)7.附件附件1：称量情况确认表附件2：制粒生产过程记录表附件3：压片生产过程记录表附件4:包装质量检查记录表其他附件:合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证1.概述1。
1产品基本信息1.1。
1产品名称：＊**1。
1。
2产品剂型:片剂1。
1.3产品规格:＊＊＊1.1.4药品批准文号:国药准字**＊1。
1.5制剂批量：**＊1.1.6内包装：＊***1.1.7产品有效期：＊＊＊1.1。
8制剂生产工艺流程图:1.2验证背景*＊*＊为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于*＊＊年进行了再验证,验证结果判定为合格.＊*＊年月因生产需要，**＊＊*＊＊。
1.3验证目的按照GMP及“附录2 确认与验证”的要求，应对*＊*＊*制剂生产工艺进行再验证,以证明*＊＊＊＊＊*按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合GMP要求、质量标准及注册标准要求的＊＊＊**.1.4适用范围本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、公用系统、批准的工艺规程、批生产记录、标准操作规程进行生产，并连续生产3个批次，根据验证方案的要求进行取样，并按质量标准、经验证的分析方法进行检测。
非无菌原料药和固体制剂工艺验证-杨海峰
工艺验证的三个阶段Three Stage
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1、工艺设计
开发/放大 再验证 前验证
3、持续工艺 确认
回顾验证变更 同步验证2 Nhomakorabea工艺确认
验证状态
11
工艺设计Process Design：建立和捕获工艺知识
产品剂型 质量属性 适应症 用法用量 生产途径等
制剂的处方及生产工艺
溶解性 水分 粒度 含量及杂质 结晶等
8
工艺验证的三个阶段
第一阶段： 工艺设计：基于开发和放大试验活动中得到的知识确认工业化生产工艺 第二阶段： 工艺确认：对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业 化生产
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企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产 工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
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原料药工艺验证—关键步骤Critical Step
证明各化学单元反应、工艺条件以及操作是否能够适合该产品的常规 生产，以及在使用规定的原辅料和设备的条件下，能始终生产出符合 预期质量要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性的过程。 并不是所有的工艺步骤都需要验证，主要重点放在关键工艺参数的步 骤上 指影响外观、化学纯度、杂质的定性或定量分布 物理性质（如粒度、松紧密度、流动性） 晶型（当存在多晶型时） 水分及溶剂残留 均匀性 微生物（如产品易受微生物污染）等的步骤 有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等 引起化学反应的步骤 改变温度或pH的步骤 多种原料混合引起表面积、 粒度或均匀性发生变化的步骤 引入或除去一些关键杂质的步骤等
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工艺验证的基础Foundation
工艺验证的基础 研发报告（包括CPP及CQA 的关键工艺参数评价报告）
工艺验证方案模版原料药
工艺考证方案本企业产品 XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实质生产中的有效性和靠谱性，故对其进行工艺考证，本工艺考证采纳同步考证的方式。
本生产工艺的考证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设施工程部、生产车间及QC查验室相关人员参加实行。
本工艺考证方案参照了ICH Q7A 的生产工艺考证的指导原那么。
考证小构成员部门人员职责质量管理部生产技术部设施工程部生产车间QC查验室方案制定部门署名日期质量管理部生产车间生产技术部QC查验室方案审查部门署名日期质量管理部生产技术部方案同意部门署名日期质量负责人目录1. 根本状况 (4)1.1.概括 (4)1.2.生产工艺 (4)1.2.1.生产工艺流程图 (4)1.2.2.生产工艺的详尽描绘 (4)1.2.3.要点工艺步骤和参数 (4)2.考证目的 (5)3.考证前提 (5)3.1.工艺环境包含公用系统状况 (5)3.2.工艺设施状况 (5)3.3.所用原辅料和包装资料状况 (5)3.4.所用文件的准备状况 (6)3.5.人员状况 (6)4.考证方案 (6)4.1.考证方案 (6)4.2.第一步反应〔生产 XXXXX粗品〕的考证〔应包含全部要点观察的生产要点参数、结晶、离心、乏味〕 (6)第一步反应〔生产 XXXXX粗品〕要点工艺参数考证 (6)第一步反应收率状况考证 . (7)第一步反应中间体的质量状况考证 (7)4.3. 粗品精制工序的考证 (8)溶解脱色考证 . (8)结晶工序考证 (8)分离工序考证 (9)乏味工序考证 (10)小批成品收率状况考证 . (10)小批成品的质量状况考证 . (11)4.4 批混淆工艺的考证 (11)批混淆工序要点工艺参数考证 (11)批混淆成效的考证 . (11)4.5 最后成品的质量状况考证. (12)5.误差办理 (12)6. 考证结果评定与结论： (13)1.根本状况1.1.概括本企业生产的XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实质生产中的有效性和可靠性，采纳同步考证的方式来考证XXXXX的整个生产工艺过程〔说明是按更改管理规程而进行的考证〕。
原料药工艺验证方案
登记号：STP-PV-07-013 .......工艺验证方案及报告.......公司验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证工作小组5.验证方案审批5.1验证方案起草5.2验证方案会签5.3验证方案批准5.4验证方案实施6. 验证内容6.1 人员6.2 厂房设施、主要生产设备6.3 生产工艺6.4 .......的精制6.5 .......的干燥6.9 .......的包装6.7 标签的物料平衡6.8 产品总物料平衡6.9 成品质量检查7. 验证结论8．验证进度安排9．验证数据汇总及结论10. 验证结果与评价1．概述：本公司于2002年3月完成了原料药生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作、空调净化系统、纯化水系统及主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。
并于2004年8月进行了复验。
验证结果：根据相应的标准操作规程进行生产，得到的产品较稳定，各项指标符合质量要求。
本品的性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。
在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
我们编制了.......工艺规程修订方案及标准操作规程，并对操作人员进行了培训和健康检查。
2．验证目的：在生产用厂房设施、主要生产设备验证合格的基础上，按工艺规程、批生产记录及有关的标准操作规程连续进行三批试生产，证实工艺过程所得到的产品符合预定的质量标准的要求。
3．验证范围：本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下.......的精制、干燥、包装工序，当上述条件改变时，需重新验证。
4．验证工作小组：成立由刘荣国、赵云龙、李艳芳、景巧敏、崇金忠组成的验证工作小组，由刘荣国担任组长。
5．验证方案审批6. 验证内容6.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP操作的要求。
6.1.1 培训①评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训。
XX原料药生产工艺验证方案
Xxxx产品工艺验证方案xxxx产品工艺验证方案部门：十三车间验证方案审批表目录一、引言1．概述2．验证目的3．相关文件4．所用计量仪表及相关设备5. 人员培训6. 验证实施进度7. 验证小组人员名单及职责二、工艺流程描述三、工艺流程图四、验证内容和方法4.1生产前准备过程的确认4.2合成过程的确认4.3精制、干燥、包装过程的确认4.4总收率、包装材料物料平衡的确认五、粗品检测六、成品稳定性考察一、引言1．概述xxxx生产工艺的验证是在厂房设施验证、空调净化系统验证、工艺用水验证及主要生产设备验证合格的基础上进行的，验证方法采用同步验证的方法。
本方案主要描述了xxxx 原料药生产工艺的验证过程，内容主要包括一步合成、精制、干燥、粉碎和包装等过程。
2.验证目的检查并确认xxxx生产工艺的稳定性，该工艺能够确保其生产出的产品质量达到规定要求。
3.相关文件4.所用计量仪表相关设备5.人员培训5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
5.2培训5.3评价方法：岗位人员操作符合以下规定5.4标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
5.5结果评价评价人：评价日期人员培训报告见下页，人员培训记录见下附件人员培训报告6.验证实施进度产品工艺验证随着产品的试生产一起进行。
2010年10月7.验证小组人员名单及职责二、工艺流程描述2.1 合成：打开真空，将144kg无水乙醇抽入5#反应罐中，将24kg(S)- N-(2′,6′-二甲基苯基)-1-丙基通过加料漏斗加入反应罐中。
打开热水阀门，开启搅拌，搅拌加热至55~65℃，开启计量罐真空，将9kg甲烷磺酸抽入计量罐，打开放气阀，控制流速缓慢滴加9kg，10～15分钟滴完。
滴加完毕之后，保持55～65℃回流反应6小时。
反应完成后，将抽滤器内滤袋铺好，连接5#反应罐、抽滤器、6#反应罐，打开6#反应罐真空，将滤液抽滤至6#反应罐。
注册申报生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺模板
注册申报生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺模板1. 概述1.1 产品名称及剂型1.2 产品概述1.3 产品基准处方(以 1000制剂量为单位表示,列出原辅料种类、处方量2. 原辅料和包装材料2.1 原辅料列表生产过程中需要加入的所有原料、辅料,包括生产过程中可能去除但在成品中不出现的辅料 <如,活性炭 >。
如采用法定标准, 应标明质量标准的来源;如采用企业注册标准或其他,应以 PDF 格式附件说明(应有企业公章。
2.2 包装材料列表3. 批量生产工艺3.1批量生产处方批量:批量范围以及验证批量注:本次申报工艺验证的批量是。
根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。
对于生产处方与产品基准处方不一致的情况,应作出说明和解释。
3.2 工艺流程(注:工艺流程图中可以运用各种图标表示工艺各个步骤及其状态,应表明洁净级别和中间控制点及控制项目。
示例(冻干粉针剂 :称量检查药液装量检查药液带菌量检查10000级10000级10000级过滤器完好性检查100级 /层流保护 100级 /层流保护 100级 /层流保护 100级 /层流保护 100级一般控制区一般控制区3.3 工艺步骤描述本工艺流程适用于冻干粉针剂,共包括 9个主要步骤,各个步骤的主要操作叙述如下。
对于采用除菌过滤并有最终灭菌但 Fo 值 <8的小容量注射剂(简称 SVP ,见相关说明。
3.3.1 称重与复核按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.2配制按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.3 除菌过滤按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.4内包材的处理按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.5 灌装、半加塞 (对于 SVP ,还包括安瓿荣丰,但不包括半加塞按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.6 冷冻干燥(对于 SVP ,此过程为灭菌按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.7压盖(对于 SVP ,此过程为密封完整性检查按实际操作流程叙述关键步骤。
非无菌制剂工艺验证PPT教案
小变更
最好 若变更真的小，可能过了
若变更真的小，OK 不影响关键特性
不用，不专业 没有比较的基础
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三个同义词
GMP
目标是以预防为主 将生产过程中可能的差错、 混淆、污染的风险降到最低限度
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非无菌制剂工艺验证
会计学
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1
为什么要验证
大多数工艺过程不能100％被核实 大多数产品不能100％被检验 确保系统、物料、方法及产品能按照预 期的要求实施和运行，具有可靠性、重现 性、一致性 确保产品质量，降低不合格率，有利于 在工艺过程中出现故障时及时处理
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验证是因为
新设备和工艺验证
新设备，修改的工艺，产品预先验证及同 步验证可遵循以下： 确定验证和法规的要求 描述工艺总需求，工艺和产品的标准，设
备和程序 确定工艺过程（一步一步） 确认设备的设计和标准 开发操作程序和标准
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新设备和工艺验证（续）
主计划 IQ/OQ/PQ方案 厂家可接受测试 买方可接受测试 IQ/OQ/PQ执行 IQ/OQ/PQ总结报告
!!!!
验证，GMP及质量体系
形成了持续保持产品质量的基础
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第二部分
工艺过程验证
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内容
定义及法规要求 预验证 控制限度开发 实施计划 影响验证因素 工艺过程验证流程 再验证
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声明
注：工艺过程验证
此片中该术语是描述所要求的一 件事情的进展 。
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工艺验证方案（范例）
工艺验证方案（范例）制药有限公司1．目的根据注射用头孢西丁钠的工艺规程及岗位标准操作规程，制定工艺验证方案以评价注射用头孢西丁钠工艺的各要素及生产全过程可能出现影响到该产品质量的各种生产工艺变化因素，通过工艺验证结果，以确定本工艺是否可行，确保在正常的生产条件下，生产出质量能符合注射用头孢西丁钠质量标准的产品。
2．适用范围适用于注射用头孢西丁钠生产工艺验证的全过程。
3．责任范围公司验证委员会、注射用头孢西丁钠生产工艺验证小组。
4．内容4.1引言4.1.1背景注射用头孢西丁钠生产用设备、设施及公用系统已进行了全面的验证，验证报告由相应的验证小组整理完成。
随后又进行了三次培养基灌装试验，“培养基灌装试验报告”也由相应的验证小组整理完成。
注射用头孢西丁钠是第一次在本公司生产的无菌粉针剂，此验证方案的设计有助于证明注射用头孢西丁钠产品生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。
4.1.2方案目标本产品工艺验证方案的目的在于为评价该产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合产品质量标准及局颁标准的注射用头孢西丁钠无菌粉针剂的宗旨。
4.1.3方案概要本产品工艺验证方案计划在注射用头孢西丁钠无菌粉针剂在本公司最初生产的前3批产品的生产过程中实施。
本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。
第二部分包括阐述无菌生产准备、无菌粉针分装及包装生产工艺工艺流程并说明关键的生产步骤。
第三部分为注射用头孢西丁钠无菌粉针剂的生产文件包括生产处方和生产工艺规程。
第四部分为质量检验标准，其中包括产品质量标准即注射用头孢西丁钠无菌粉针剂成品质量检验内控标准、原料质量、包装材料质量标准及它们的检验操作规程。
第五部分阐述工艺过程的评价方法，具体分为3个生产过程。
（1）无菌生产准备和灭菌过程；（2）无菌分装过程；（3）包装过程。
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工艺验证方案本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。
本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。
本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。
验证小组成员方案制订方案审核方案批准目录1. 基本情况 (4)1.1. 概述 (4)1.2. 生产工艺 (4)1.2.1. 生产工艺流程图 (4)1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4)1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4)2. 验证目的 (5)3. 验证前提 (5)3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5)3.2. 工艺设备情况 (5)3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5)3.4. 所用文件的准备情况 (6)3.5. 人员情况 (6)4. 验证方案 (6)4.1. 验证计划 (6)4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6)4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6)4.2.2第一步反应收率情况验证 (7)4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7)4.3. 粗品精制工序的验证 (8)4.3.1溶解脱色验证 (8)4.3.2 结晶工序验证 (8)4.3.3 分离工序验证 (9)4.3.4 干燥工序验证 (10)4.3.5小批成品收率情况验证 (10)4.3.6小批成品的质量情况验证 (11)4.4批混合工艺的验证 (11)4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11)4.4.2批混合效果的验证 (11)4.5最终成品的质量情况验证 (12)5. 偏差处理 (12)6.验证结果评定与结论： (13)1. 基本情况1.1. 概述本公司生产的氯化钾是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证的方式来验证氯化钾的整个生产工艺过程（说明是按变更管理规程而进行的验证）。
1.2. 生产工艺1.2.1. 生产工艺流程图应有洁净区的标识。
1.2.2. 生产工艺的详细描述目前执行的工艺规程编号为：于年月日批准生效。
具体工艺描述如下：1.2.3. 关键工艺步骤和参数按照不同中间体、半成品和成品分别列表。
2. 验证目的通过对整个生产工艺的验证，以证实生产工艺是有效的，稳定的，能够始终如一的生产出符合要求的产品。
3. 验证前提3.1. 工艺环境包括公用系统情况在进行工艺验证之前，具体的公用系统已经经过了验证，具体的验证情况如下A．空调净化系统的验证（文件编号为：）B．纯化水系统的验证（文件编号为：）C．压缩空气系统的验证（文件编号为：）D．……3.2. 工艺设备情况生产中用到的所有设备的材质均不与物料发生反应，各设备进行了相应的安装确认、运行确认及性能确认。
各设备均制定了清洁规程，对关键设备进行了清洁验证，且验证结果符合要求。
工艺设备的列表如下：表3－1 设备一览表3.3. 所用原辅料和包装材料情况在进行工艺验证前，对所使用的原辅料的供应商的情况进行核查，要求所用的原辅料的供应商均是批准的供应商。
应用于工艺验证的原辅料均应符合相应原辅料的质量标准。
表3－2 主要原辅料供应商一览表3.4. 所用文件的准备情况在进行工艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程SOP，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与生产有关的各种文件均已经制定并签字生效。
3.5. 人员情况在进行工艺验证前，与生产和质量有关的各种人员均经过培训合格后上岗，同时人员的健康符合GMP要求。
4. 验证方案4.1. 验证计划按照批准的工艺规程连续生产三批产品，对生产工艺进行全面考察。
具体的验证批号填入下表：4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥）4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证验证方法：根据XXXXX产品的合成过程，对第一步反应中涉及到的关键工艺参数进行验证。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。
验证结果记录：验证人：验证时间：4.2.2第一步反应收率情况验证验证方法：将三批产品第一步反应生产的XXXXX粗品的收率与理论收率相比较。
判断标准：三批产品的第一步反应生产的XXXXX粗品的收率符合理论收率范围。
验证结果记录：验证结果：验证人：验证时间：4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证验证方法：将三批产品第一步反应的中间体（XXXXX粗品）的质量检验情况与相应的中间体质量标准相比较。
判断标准：三批产品的第一步反应的中间体（XXXXX粗品）的质量符合既定的质量标准。
验证结果记录：表4－4 中间体质量验证结果表（填写相应的批号）验证结果：验证人：验证时间：4.3. 粗品精制工序的验证4.3.1溶解脱色验证验证方法：根据XXXXX产品的粗品精制工艺，对溶解脱色过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，并且对过滤后溶液取样检验。
取样和检验方法：过滤结束后每10分钟用量桶取样一次，取样量为100ml，连续取样3次，目测溶液是否澄清。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合溶解脱色步骤规定的要求，过滤后的溶液应澄清透明。
验证结果记录：表4－5 溶解脱色关键工艺参数验证结果表验证结果：验证人：验证时间：验证结果：验证人：验证时间：4.3.2 结晶工序验证验证方法：根据XXXXX产品的结晶工艺，对过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，结晶结束后取样检测晶体形态和料液外观，并且在最终成品的质量和收率中考察结晶效果。
取样和检验方法：结晶结束后用烧杯取样，放大镜检测晶体晶型符合要求，目测溶液澄清透明（根据实际产品调整）。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合结晶步骤规定的要求。
结晶后晶体符合要求，料液澄清透明，最后成品质量符合质量标准，成品收率符合工艺要求。
验证结果记录：表4－7 结晶关键工艺参数验证结果表验证结果：验证人：验证时间：验证结果：验证人：验证时间：4.3.3 分离工序验证验证方法：根据XXXXX产品的分离工艺要求，对分离过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，分离结束后分离机上中下取混合样，检测样品中的溶剂残留或水分，也可检测最后一次溶剂冲洗后母液中所含产品的含量。
取样和检验方法：分离结束后在分离机上中下取样并混合，取样量50g，按照水分或残留溶剂测定方法检验。
用烧杯取最后一次溶剂冲洗后母液50ml，按照成品检验方法检查含量。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合分离步骤规定的要求；分离后样品溶剂残留或水分小于5％（根据工艺调整），最后一次溶剂冲洗后母液中所含产品的含量小于10％（根据工艺调整）。
验证结果记录：验证结果：验证人：验证时间：表4－10 分离样品检验结果表验证人：验证时间：4.3.4 干燥工序验证验证方法：根据XXXXX产品的干燥工艺要求，对干燥过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，并且干燥结束后取样测定水份。
取样和检验方法：干燥结束后在干燥器的上、中、下三点取样，取样量10g，分别标1＃、2＃、3＃测定水份。
，按照水分测定方法检验。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合干燥步骤规定的要求，水分测试标准≤0.5％。
验证结果记录：验证人：验证时间：表4－12 干燥后水分验证结果表验证人：验证时间：4.3.5小批成品收率情况验证验证方法：将三批产品XXXXX每小批成品的收率与理论收率相比较。
判断标准：三批产品XXXXX每小批成品的收率符合理论收率范围。
验证结果记录：验证结果：验证人：验证时间：4.3.6小批成品的质量情况验证验证方法：将三批产品XXXXX小批成品的质量检验情况与相应的成品质量标准相比较。
判断标准：三批产品XXXXX成品的质量符合既定的质量标准。
验证结果记录：验证结果：验证人：验证时间：4.4批混合工艺的验证4.4.1批混合工序关键工艺参数验证验证方法：根据XXXXX产品混合工艺，对批混合过程中涉及到的关键工艺参数进行验证。
判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。
验证结果记录：验证结果：验证人：验证时间：4.4.2批混合效果的验证验证方法及取样计划：按照既定的工艺参数混合结束后在在混合器的上、中、下各三个不同的部位取样，共9个样品，对各点检查含量，连续进行三批产品的验证。
可接受标准：根据不同位置的检验结果，每一批产品不同的部位取样的含量相对标准偏差RSD≤ 2.0 ％（RSD＝S/Xn,S为标准偏差，Xn为平均值）。
验证结果记录：表4－16 混合效果验证结果表4.5最终成品的质量情况验证验证方法：将变更前三批产品XXXXX成品的质量检验情况（尤其是杂质概况）与变更后三批产品的成品质量标准相比较。
判断标准：工艺变更后，产品的杂质种类和数量不比变更前多，且产品均符合既定的质量标准。
验证结果记录：表4－17 最终成品质量验证结果表（填写相应的批号）验证人：验证时间：5. 偏差处理同步验证过程中的如果验证的数据产生偏差，则应及时进行偏差调查，并给出合理的偏差处理结果，并上报验证领导小组，记录备案，后根据调查结果进行相应的处理，出现偏差的批次不应做为同步验证的合格批。
6.验证结果评定与结论：验证小组根据数据分析，做出相应的评定与结论，报请验证领导小组批准。
附：混合前和最终成品检验报告单。