23毒物代谢动力学
毒物在人体内的代谢与毒性评价
毒物在人体内的代谢与毒性评价毒物是指存在于自然界或由人工合成的那些有害于生物体的化学物质，对身体健康会造成不同程度的损害。
在人体内，毒物通常会经过代谢作用而降解成不同的组分，这些组分也会对身体产生不同的毒性影响。
因此，研究毒物在人体内的代谢与毒性评价，对保护公众健康和环境安全具有重要的意义。
毒物的代谢过程毒物在人体内的代谢作用通常分为两种方式：化学转化和生物转化。
其中，化学转化是指在非生物体内发生的生化反应，也就是不借助生物体内部酶的参与而直接发生的化学反应。
而生物转化则是指在生物体内由体内酶催化而发生的化学反应。
化学转化通常发生在人体内的肝脏或其他器官内，主要是通过化学反应降解毒物的分子结构。
比如说，一种毒物的芳香环可能经过加氧反应生成对应的酮体，或是加氢反应生成对应的醇体。
这些代谢产物并不一定都是无毒的，有些还可能会更具毒性。
生物转化则是指生物体内的酶对毒物进行加工处理，使毒物的分子结构发生改变，然后进一步分解成体内能够接受的代谢产物。
比如说，一种毒物可能会被酶水解成不同的代谢产物，并通过肝脏或其他器官排出体外。
这些代谢产物通常比毒物本身所附带的毒性要小得多。
毒物的毒性评价毒物的毒性是指毒物在人体内或者生态系统内产生的危害程度。
常用的毒性评价指标包括急性毒性、亚急性毒性和慢性毒性。
急性毒性是指毒物在短时间内对生物体产生的毒性作用，亚急性毒性是指毒物在长时间内对生物体产生的毒性作用，慢性毒性则是指毒物在长时间内对生物体产生的慢性损害作用。
毒物毒性评价的方法有很多种，包括动物实验、细胞试验、分子生物学方法和计算机预测方法等。
动物实验是目前普遍使用的毒性评价方法之一，其的原理是通过给动物口服或者注射毒物，观察动物的生理和病理变化，比较不同毒物对动物的危害程度。
尽管动物实验被广泛使用，但是其在道德和研究对象的复杂性方面存在着诸多问题。
细胞试验是通过模拟人体器官或者组织，在培养皿中对细胞进行毒性评价的方法。
(完整word版)药物毒理学考试重点以及习题
(完整word版)药物毒理学考试重点以及习题药物毒理学复习题一、名词解释药物毒理学：一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科。
主要包括新药临床前安全性评价、临床试验以及临床合理用药。
LD50半数致死量，即能够引起50%试验动物死亡的药物浓度或者剂量。
ED50（median effective dose）半数有效量，即能使50%动物治疗有效的的药物浓度。
治疗指数（therapeutic index）TI=LD50/ED50.半数致死量与半数有效量的比值。
通常TI大的药物比TI值小的药物更安全。
安全范围（margin of safety）ED95~LD5或者ED99~LD1之间的距离。
该值越大越好毒物：（toxicant）：通常是指人工制造的有毒物质，广义上可涉及合成或者生物类药物。
毒素（toxin）：一般是指天然存在的毒性物质，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。
靶部位（target site)：机体吸收药物后，被药物造成损害的部位。
量反应（graded response）毒性效应强弱和呈连续性增减的量变的反应。
质反应（all-or-none response）毒性效应只能用全或无、阴性或阳性表示的反应。
变态反应（allergic reaction）是一类免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经敏感化过程而发生的反应，也称为过敏反应。
常见于过敏体质的病人。
特异质反应（idiosyncrasy)药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。
通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。
但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。
毒性反应（toxic reaction）在剂量过大或者药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官）发生的危害反应。
迟发性毒性作用（delayed toxicity）毒性作用在给药很久以后才出现。
如母亲为了防止流产服用了己烯雌酚，胎儿在子宫内接触到了药物，女婴可能在20~30年后患阴道癌。
毒物动力学
入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为
一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）基本概念
1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率
不同分：
（1）一级速率过程（first order rate process）
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以 血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓
度时间曲线（concentration－time curve），简称时量
曲线 。
时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过 程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速 率的代数值。
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
一、经典毒物动力学
教材61页
基本理论：速率论和房室模型。
基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织 中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映 组织中的浓度变化。 研究的核心问题： 时间与毒物水平的关系——时 量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
第三节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转 化过程中的动态变化规律。
教材61页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
2-药物毒物的代谢动力学
第二章 药物/毒物的代谢动力学
第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
药物 [接触]
皮肤 肺
[吸收]
[接触]
消化道
[代谢]
肝
血液循环
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
肾 肺 分泌腺
胆汁
[排泄]
尿
呼气 乳汁、汗
药物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
2
生物膜和生物转运
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
12
二、分布 distribution
药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。 药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中血流大 小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是药物对组 织的亲和力。
39
（一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics
基本概念：
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分 取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)
例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂 天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的 转运载体被吸收。
毒物代谢动力学
多室模型考虑了毒物在体内分布和消除的复杂过程，将体内划分为多个室。
详细描述
多室模型中，毒物进入体内后，在不同的室之间进行扩散和消除。每个室的毒物浓度和消除速度都可能不同。该 模型适用于毒物在体内分布和消除过程非常复杂的情况，能够更准确地描述毒物在体内的代谢动力学过程。
06
毒物代谢动力学在药物设计和安全性
药物安全性评价中的应用
毒副作用研究
01
通过毒物代谢动力学研究，可以深入了解药物的毒副作用及其
发生机制，为药物安全性评价提供依据。
长期毒性研究
02
了解药物在体内的代谢和排泄过程，有助于评估药物的长期毒
性，为药物的长期使用提供安全保障。
致癌性研究
03
研究药物在体内的代谢过程与致癌性的关系，有助于发现潜在
THANKS
感谢观看Biblioteka 02毒物的吸收、分布和排泄
毒物的吸收
吸入
通过呼吸道吸入，如气体、蒸汽或气溶胶。
食入
通过消化道摄入，如食物、饮料或药物。
皮肤接触
通过皮肤吸收，如化学物质、农药或有毒液体。
注射
通过注射器直接进入血液。
毒物的分布
血液运输
毒物被吸收后，通过血液输送到全身各个器官和组织。
组织摄取
毒物被输送到各个器官和组织后，被细胞摄取并储存。
评价中的应用
药物设计和开发中的应用
药物代谢速率预测
毒物代谢动力学可以预测药物在 体内的代谢速率，有助于指导药 物的剂量选择和给药方案设计。
药物相互作用评估
了解药物之间的代谢相互作用， 有助于预测新药与其他药物联合 使用时的安全性。
药物结构优化
通过对药物代谢过程的研究，可 以对药物分子结构进行优化，以 提高药物的疗效和降低不良反应。
环境毒理学 第三章
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
毒代动力学的概念
毒代动力学，是毒理学的一个重要分支，主要研究外源性化学物质在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。
这些过程直接影响化学物质在体内的浓度和持续时间，从而决定其对生物体的毒性作用。
吸收是化学物质进入生物体的首要步骤，其速率和程度受多种因素影响，如化学物质的性质、暴露途径和生物体的生理状态等。
分布则涉及化学物质在生物体内的转运和分配，不同组织器官对其亲和力有所差异。
代谢是生物体对化学物质进行转化的过程，旨在降低其毒性或促进其排泄。
然而，某些代谢产物可能比原化学物质更具毒性，这是毒代动力学研究中的一个重要问题。
排泄是生物体将化学物质或其代谢产物排出体外的过程，对维持内环境稳态至关重要。
通过毒代动力学研究，人们可以深入了解化学物质在生物体内的行为规律，为毒性评估、风险预测和防控措施制定提供科学依据。
这对于保护人类健康和生态环境具有重要意义。
毒物动力学
公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度
多数毒物在体内过程符合一级速率过程。
特点**：
❖ 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的 量成正比。
❖ 血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。
❖ 毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途 径或方式而发生变化。
物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引 起的局部的或整体的毒性效应。
概述
教材34页
2. 目的：
①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研 究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对 人的危险性评价。
一、经典毒物动力学
速度的参数。（单位：min、hr、d ）
T1 2
0.693 ke
t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。
2. 曲线下面积（area under curve，AUC）
指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至 完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体 消除能力大小的参数。
（单位为 mg ·L ·h-1 ）
按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。 血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。
CL＝Vd·Ke 或 CL＝D／AUC
6. 生物利用度（bioavailability，F）
又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经 口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的 比值，以经口吸收百分率表示。
参数
缩写
公式
消除半减期
曲线下面积 area under curve
2-3 环境化学物质的吸收、分布、排泄
– 内容物多——吸收减少和变慢 胃肠道中的食物
– 当与毒物形成不易被吸收的复合物，或者改变胃肠 道的酸碱度影响吸收过程
（一）消化道吸收(Digestive tract)
影响消化道吸收的因素 正常的消化作用使胃肠道血流量增加，可促进吸收 胃酸、肠消化液和肠细菌从——使外来物质降解或发
胃
小肠
0.02
0.1-0.2
100
大肠 0.5-1
直肠 0.04-0.07
（一）消化道吸收(Digestive tract)
消化道吸收特点 – 大多数毒物以简单扩散方式吸收 – 口腔粘膜 • 吸收极少——停留时间短； –胃 • 重要部位； • 酸度高 – 酸性物质呈不离解状态，脂溶性大，易被吸收
• 在转运过程中生物膜结构发生变化 • 转运过程具有特异性 • 主动选择性并消耗一定的能量 – 可分为胞吞作用和胞吐作用 • 将细胞表面的颗粒物转运入细胞内的过程 • 将颗粒物由细胞内运出的过程
一、生物膜的结构与功能
化学物质通过生物膜的方式
膜动转运——胞吞作用 – 对颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移 动和收缩，把他们包围起来最后摄入细胞内，这就 是吞噬作用或胞饮作用。
代谢动力学 –用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排 泄等代谢过程随时间变化的规律； –研究毒物代谢的量变的经时过程
污染物在体内的吸收、分布与排泄
一、生物膜的结构与功能
生物膜的基本结构和功能 生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要
通过各种生物膜屏障才能进出细胞、组织和机体。 生物膜
– 生物膜两侧化学毒物浓度梯度 • 浓度相差越大，通过生物膜的速度越快。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
毒理学基础试题整理(全)附答案
精品文档. 第一章绪论1、毒理学主要分为（D）三个研究领域。
A描述毒理学、管理毒理学、生态毒理学B描述毒理学、机制毒理学、生态毒理学C生态毒理学、机制毒理学、管理毒理学D描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学2、用实验动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息是（A）的工作范畴。
A描述毒理学B机制毒理学C管理毒理学D生态毒理学3、被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学揭破学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父的是（C）。
A GrevinB RamazziniC ParacelsusD Fontana4、下面说法正确的是（A）。
A 危险度评价的根本目的是危险度管理。
B替代法又称“3R”法，即优化、评价和取代。
C通过整体动物实验，可以获得准确的阈剂量。
D只进行啮齿类动物的终生致癌试验不能初步预测出某些化学物的潜在危害性或致癌性。
5、危险度评价的四个步骤是（A）A危害性认证、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。
B观察损害作用阈剂量（LOAEL）、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。
C危害性认证、剂量-反应关系评价、获得阈剂量、危险度特征分析。
D危害性认证、结构-活性关系研究、接触评定、危险度特征分析。
6、下列哪一项不属于毒理学研究方法（C）A体内、体外实验B流行病学研究C临床试验D人体观察7、体内试验的基本目的（A）A检测外源化合物一般毒性B检测外源化合物阈剂量C探讨剂量-反应关系D为其它实验计量设计提供数据8、体外试验是外源化学物对机体（B）的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
A慢性毒作用B急性毒作用C易感性研究D不易感性研究第二章毒理学基本概念1、毒物是指（D）。
A对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质B凡引起机体功能或器质性损害的物质C具有致癌作用的物质D在一定条件下，较小剂量即能引起机体发生损害作用的物质2、关于毒性，下列说法错误的是（C）。
食品毒理学总复习题
食品毒理学复习资料第一章绪论• 1. 有毒有害物质可分为几大类?• 2. 食品中毒物的主要来源和途径。
P5• 3. 预防食品污染的主要措施。
P7•第二章食品毒理学基本概念• 1. 毒力• 2. 剂量• 3. 毒作用• 4. 效应与反应• 5. 损害与非损害作用• 6. 剂量反应关系•7. S曲线三转换•8.LD50•9.LD0•10. NOEL•11. ADI•12. MRL•13. RfD•14. BMD•15. 休药期•16. 急性毒作用带（Zac）和慢性毒作用带（Zch）的概念及意义•17. 反映毒性的最敏感指标是什么?为什么?•18. 造成食品中兽药残留的常见因素•19. 安全性•20. 安全性评价•21. 危险度评估•22. 可接受危险度•23. 风险管理•第三章毒物的体内过程• 1.简单扩散和易化扩散的概念。
• 2.毒物及营养物质在体内运转方式的一般特点。
• 3.毒物在消化道内吸收的影响因素。
• 4.毒物在体内的分布特点。
• 5.毒物经肾排泄的影响因素。
• 6.肝微粒体氧化的主要类型和特点。
•7.毒物在体内水解反应和结合反应的生理意义。
•8.毒物在体内发生结合反应的类型和条件。
•9.概述影响毒物在体内生物转化的因素。
•第四章毒物代谢动力学• 1. 何谓一室模型?何谓二室模型？• 2. 何谓中央室？何谓周边室？• 3. 何谓表观分布容积？表观分布容积的生理意义？• 4. 无吸收一室模型血药浓度经时过程的基本公式？•5. T1/2、AUC、V、K、CLB、Tp、Cp的计算公式。
• 6. 无吸收因素一级速率常数k和初始浓度C0的计算方法•7. 一级吸收一室模型血药浓度与时间的关系式？•8. 残数法求算毒物动力学参数的基本方法和步骤。
•9. 简述作图法确定房室模型。
•10. 简述C-t曲线契合度检验的方法。
•第五章化学物质的毒理机制• 1. 钙稳态失调与细胞损伤的关系。
• 2. 简述自由基的产生和自由基的特点。
2023年毒理学之化学毒物的一般毒性作用相关知识解读
✓ 鼠类的灌胃法：用左手固定鼠，右手持灌胃器， 将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口 腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食 道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针 方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。 一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠 为 4 ～ 6cm 。 常 用 灌 胃 量 小 鼠 为 0.2 ～ 1ml ， 大 鼠 1～4ml，豚鼠1～5ml
②品系纯化 ③级别：清洁级以上的动物【实验动物分为：无菌动物、悉生
动物、无特定病原体动物（SPF动物）、清洁动物和普通动物】 ④性别 ⑤年龄和体重 ⑥生理与健康状况
除
试验动物的种属和品系
• 试验动物的种属和品系
– 最好用两种种属的动物 – 啮齿类（rodent species）
小鼠（昆明种、NIH、ICR) 大鼠(Sprague-Dawley（SD）、Wistar ) 豚鼠或家兔 – 非啮齿类（nonrodent species）：狗或猴 – 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考 虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则 优先考虑大鼠
2023年毒理学之化学毒物 的一般毒性作用 2 亚急性毒性作用 3 亚慢性毒性作用 4 慢性毒性作用
外源化学物一般毒性评价 和研究的主要目的
确定受试物毒作用的表现和性质
确定受试物毒作用的剂量－反应（效应）关系
确定毒作用的靶器官
确定损害的可逆性
其它：敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制、 毒物动力学、中毒的解救措施…
▪ 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群
生物学标志
接触标志
效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志
2023年关于毒动力学相关知识解读
如果化学物进入血液后，在体内不同部位的转运和 转化速率不同，达到平衡前需要有一个分布过程时，可 视为多房室模型。
由一个中央室和若干个周边室组成。
中央室：血液供应丰富，肾、心、肝、肺。
周边室：供血量少，血流缓慢或毒物不易进入。
限值化学毒物跨膜转运的因素 灌注限值室 扩散限值室
20
谢谢大家
21
1
一、经典毒物动力学
假定化学毒物的血液或血浆浓度与其组织中的浓度 保持动态平衡，血浆中浓度的变化反应组织中浓度的变 化。
对时间-体存量关系的研究就转变为对时间-血浆浓度 关系的研究，使用相对简单的动力学模型就可以描述机 体内毒物的变化情况。 （一）基本概念 1.速率类型 type of rate 按化学物在体内转运或转化的速率不同可分为：
在一次染毒时：单位时间内消除的量恒定，相当于机 体的最大消除能力，而与体内存量无关。其半对数时量曲线为一条曲线。
部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符 合零级速率。
3
2.房室模型
动力学上相互之间难以区分的，转运转化性质近似的 组织、器官和体液。凡转运和转化速率相似者，均可视 为同一房室，机体为一个彼此相连的房室系统。
一级速率过程 first order rate process 零级速率过程 zero order rate process
2
一级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其 含量的一次方呈正比。
在一次染毒时：毒物的生物半减期恒定；单位时间内 消除毒物的量与机体存量呈正比；其半对数时量曲线为 一条直线。大多数毒物在体内过程符合一级速率。 零级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其 瞬时含量的零次方呈正比。
毒代动力学名词解释
毒代动力学名词解释
嘿，你知道毒代动力学吗？这可真是个超级重要的概念呢！它就像
是一个神秘的密码，解锁着毒物在我们身体里的奇妙旅程。
比如说吧，就像我们去一个陌生的地方旅行，毒物进入身体就像是
我们踏上了这片陌生之地。
毒代动力学就是研究这个毒物在身体这个“大地图”里是怎么移动、怎么变化、怎么被处理的。
它包含了好多方面呢！吸收，毒物是怎么进入身体的，是像一阵风
嗖地一下就进来了，还是慢悠悠地晃进来？分布，毒物在身体各个部
位是怎么分配的呀，是不是有的地方多，有的地方少，就像分糖果一样？代谢，毒物在身体里会经历什么样的变化，是被改头换面了还是
被分解了掉了？还有排泄，毒物最终是怎么离开身体这个“大舞台”的，是大摇大摆地走出去，还是偷偷摸摸地溜走？
你想想看，要是我们不了解这些，那面对毒物该多迷茫啊！这可不
是开玩笑的，要是搞不清楚，那可能会给我们带来大麻烦呢！就好比
你不知道怎么在一个陌生城市里找到正确的路，那不就容易迷路甚至
遇到危险嘛！
毒代动力学对于药物研发也超级重要哦！研究人员得搞清楚药物在
身体里的动向，才能确保它能发挥作用，又不会带来太多副作用。
这
就好像是在指挥一场复杂的交响乐，每个音符都要恰到好处，才能奏
出美妙的乐章。
我觉得吧，毒代动力学真的是非常有意义的一个领域，它就像是一
个默默守护我们健康的卫士，虽然我们可能平时不太注意到它，但它
却一直在那里发挥着关键的作用！所以啊，我们真的应该好好了解它，重视它！。
毒代动力学参数
毒代动力学参数
毒代动力学参数是一组用于描述毒物在生物体内代谢和消除的参数。
这些参数包括：
1. 代谢速率常数（k）：表示毒物在体内被代谢转化的速度。
代谢速率常数较大，说明毒物代谢转化的速度较快。
2. 消除速率常数（k_out）：表示毒物从体内被排泄的速度。
消除速率常数较大，说明毒物从体内排泄的速度较快。
3. 生物半衰期（t1/2）：表示毒物在体内减少一半所需的时间。
生物半衰期较短，说明毒物在体内减少的速度较快。
4. 血浆清除率（CL）：表示单位时间内从血浆中清除毒物的
速率。
血浆清除率较高，说明毒物被清除的速度较快。
以上参数可以通过药动学研究得到，可以用于评估毒物的代谢和排泄情况，以及确定给药剂量和给药频率。
内源代谢系数kd取值范围
内源代谢系数kd取值范围
kd 的取值通常在0.01~10 h-1 之间。
内源代谢系数kd 是描述人体内源性物质在体内代谢速率的指标，通常用于毒物的代谢动力学模型中。
其取值范围因物质种类、实验条件、性别、年龄等因素而异。
一般来说，kd 的取值通常在0.01~10 h-1 之间。
其中，较小的kd 值表示物质在体内代谢速度较慢，较大的kd 值则表示物质在体内代谢速度较快。
需要注意的是，不同研究中对于kd 的定义和计算方法可能有所不同，因此kd 值的具体取值范围也可能存在差异。
此外，由于人体代谢机制的复杂性，对于某些物质，可能需要考虑多种代谢途径，因此kd 值也可能不是唯一的指标，需要结合其他指标进行综合评估。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
4、一级速率过程
线性动力学模型符合一级速率过程。其公 式为： dc/dt = －keC 式中：dC/dt —化学物浓度随时间变化率； ke —速率常数； C—体内化合物浓度。
二、一室模型(单室模型)
将机体视为单一的室, 指外来化学物进入 机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。 1、模型假设 毒物直接进入血液； 毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。 2、可用于描述： 毒品静脉注射； 一些口服药品。
0.10 -2.30
4
0.18 -1.71 10
0.07 -2.66
血浆中某化学物浓度与时间曲线图
0.35
0.30
lnC = ln 0.37-0.1655t
0.25
R2 = 0.9497
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0
2
4
6
8
10
12
生物半衰期 t1/2=0.693/ke =0.693/0.1655
C0=A+B
ddC2tK12C1K21C2
4、参数计算
VdAD B(1k12 /k (21 )
K2
1
AB
AB
K 12 k2 1K 10
a /K K10AABB
AB
21
AUC
T1/2,α=0.693/ α
T1/2, =0.693/
应用举例
某大鼠体重３００g, 静注化学物６.0mg,血浆中该化合 物的浓度变化：
解：可用二室模型描述后4点呈直线。 lgC =0.4893-0.08407t B=lg-10.4893=3.0852 (mg/L) =0.08407/0.4343=0.1936 (h-1)
计算前３点的剩余浓度C- (见表）。将 lgC- 对 时间作直线回归，得：
lgC- =0.9680-4.5240t A=lg-10.9680=9.29(mg/L)
3、模型： 消除速度与与血液中毒物浓度成正比
dc KeC dt
•积分得： C=C0 * e-ket •对数化得：
lgC (mg/L)
lgc0
•ห้องสมุดไป่ตู้InC= InC0－ket
或
kt
lgClgC0
2.303
斜率： K/2.303
t (min)
进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等：
Vd
D0 C0
CL=Ke*Vd T1/2=0.693/K
（４）消除率(CL, clearance rate)：单位时间内毒物 消除量与血浆中毒物浓度之比
Cl=消除速率／血浆浓度＝dD/dt/C=KeD/C =KeVd
=D/AUC
(5):AUC（血浓度-时间曲线下的面积）
对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下 的面积； 单位为：µg·min/mL; 意义为：对毒物的吸收量； 面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。
T/min
2
3
5
10
15
20
C(mg/Kg) 10.5 10.9 5.7 4.1
2.2
1.1
lnc
2.35 2.39 1.74 1.41 0.79 0.095
12
10
lnc =ln0.1318-0.115t
8
R2 = 0.8558
6
4
2
0 -2 0
5
10
15
20
25
求：分布容积，消除率和半衰期
LnClnC0kt
为分布相（－阶段）；此后，血浆毒物浓度缓慢下降， 反映毒物从体内得排除过程，称为消除相（－阶段）． ２、应用 多数毒物在体内得运转符合两室模型。 ３、模型
Ka
K12
中央室，C1
K10
K21
周边室，C２
dd1C t(K12K10)C1K2C 12
C 1A et Bet
，—分布相和消除相的速率常数 A，B—中央室和周边室的初始浓度。
时间t(h)
0 0.25 0.5
1 2 4 6
C (mg/L)
12.23 3.65 2.85 2.56 2.10 1.40 0.66
3.09 2.94 2.80
C-
9.14 0.71 0.05
拟合值
12.38 3.63 2.85 2.54 2.09 1.42 0.66
请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数．
CASE-1 大鼠静脉注射某化学物50mg/kg， 在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度
血浆中某化学物浓度实测值和计算值µg/ml
时间/h 实测值c Lnc
时间/h 实测值c Lnc
1
0.31 -1.17 5
0.16 -1.83
2
0.26 -1.35 6
0.14 -1.97
3
0.23 -1.47 8
=4.19h
血浓度-时间曲线面积 AUC=c0/ke =0.37/0.1655
=2.2356 µg·h·ml-1
表观分布容积 Vd=D0/C0 =50/0.37 =135.14 L/kg
清除率 CL=D0/AUC =Vd·Ke =50/2.2356 =135.14*0.1655 =22.37
CASE-2：磺溴酞(BSP)静脉推注 0.01mg/g后，各时点测定结果见下表：
解：首先以lnc对t拟合，求得直线回归方程：
InC= In0.1318－0.115t, r=-0.999,
又得c0=0.1318 mg/ml
Vd
D0 C0
0.010.076 0.1318
CL=KVd=0.087 T1/2=0.693/K=6.02 min
三、两室模型
１、假设： 毒物直接进入血液； 将机体分为中央室和周边室。 毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降，称
=4.5240/0.4343=10.4167 (h-1)
谢谢！